用于治療癌癥的化合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了有機砷劑，其可以用于治療許多人腫瘤細胞系，包括實體瘤和血液源性腫瘤，以及對抗來自白血病患者的惡性血細胞。
【專利說明】用于治療癌癥的化合物和方法
[0001] 本發(fā)明是申請日為2007年1月16日的中國專利申請200780007370. 6的分案申 請，原申請的發(fā)明名稱為"用于治療癌癥的化合物和方法"。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明一般性涉及抗癌治療領域。更具體地，本發(fā)明提供了有機砷化合物和它們 用于治療癌癥如白血病和實體瘤的方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 盡管白血病治療已經(jīng)取得了進展，但大多數(shù)患有白血病的成年患者仍然會死于疾 病的發(fā)展。已經(jīng)證明，無機化合物三氧化二砷可以治療復發(fā)性或頑固性急性早幼粒細胞白 血?。ˋPL)，還評價了它對其他類型的白血病的治療。但是，來自中國和近來在美國試驗的 初步數(shù)據(jù)表明，三氧化二砷在其他血液性癌癥中也具有作用。因此，目前正在研究三氧化二 砷作為抗白血病藥在許多類型的白血病中的活性。盡管就所研究的一些白血病類型的應答 率結果看起來比較良好，但三氧化二砷的全身毒性是個問題（Soignet等人，1999 ;Wiernik 等人，1999 ;Geissler 等人，1999 ;Rousselot 等人，1999)。
[0005] 所制備的人用有機砷劑（arsenical) (0A)僅有美拉胂醇，已經(jīng)評價了其抗白血病 活性（W09924029，EP1002537)。不幸的是，當以治療錐蟲病的濃度使用時，該化合物對患有 白血病的患者具有非常大的毒性。因此，需要鑒別出這樣的砷的衍生物，其可以用于一般性 治療血液性惡性病和癌癥，具有與三氧化二砷相似或更大的活性，并且毒性較低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個方面提供了具有抗癌性質的有機砷化合物。在一些實施方案中，本 發(fā)明提供了具有式（I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0007]
[0008] 其中

【權利要求】
1. 具有式（Π )結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中 X是S或Se，優(yōu)選S ; W是0、S或（R) (R)，其中出現(xiàn)的每個R獨立地是Η或Ci_2烷基； η是2-20的整數(shù)； R1和R2獨立地是Cg烷基，優(yōu)選R1和R2獨立地選自甲基、乙基、丙基和異丙基； R3 是-H、烷基或 CQ_6 烷基-C00R6 ; R3'是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、烷基、Cg烯基或 CV1(I塊基； R4 是-OH、-H、_CH3、氨基、-0C (0) Ch。芳燒基、-0C (0) Ch。燒基或-0C (0)芳基； R5是-0H、氰基、（^1(|烷氧基、氨基、0-芳烷基、-0(：(0)(ν?(ι芳烷基、-0(：(0)(：_烷基 或-0C(0)芳基；和 R6是Η或Cu烷基，優(yōu)選H。
2. 權利要求1的化合物，其中W是0。
3. 權利要求1的化合物，其中R3和R3'兩者均是H。
4. 權利要求1的化合物，其中R4是H。
5. 權利要求1的化合物，其中R5選自0H和(^6烷氧基。
6. 權利要求5的化合物，其中R5是0H。
7. 權利要求6的化合物，其中η是9-15的整數(shù)。
8. 權利要求1的化合物，其中X是S。
9. 權利要求8的化合物，其中R1和R2相同并且一起選自甲基、乙基、丙基和異丙基。
10. 權利要求9的化合物，其中R3和R3'兩者均是Η。
11. 權利要求10的化合物，其中R4是Η。
12. 權利要求11的化合物，其中η是9-15的整數(shù)。
13. 權利要求1的化合物，選自：
14. 一種用于治療癌癥的方法，包括施用治療有效量的權利要求1-13中任一項的化合 物。
15. 權利要求14的方法，其中所述癌癥包括實體瘤。
16. 權利要求15的方法，其中所述癌癥是：腦癌、肺癌、肝癌、脾癌、腎癌、淋巴結癌、小 腸癌、胰腺癌、血細胞癌、骨癌、結腸癌/結腸直腸癌、胃癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、 睪丸癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、皮膚癌、頭和頸癌、食管癌或骨髓癌。
17. 權利要求14的方法，其中所述癌癥是血液性癌癥。
18. 權利要求15的方法，其中所述癌癥是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不 良、骨髓組織增生性疾病或頑固性貧血。
19. 權利要求16的方法，其中所述癌癥是急性早幼粒細胞性白血病。
20. 權利要求14的方法，其中所述癌癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。
21. 權利要求14的方法，其中所述癌癥是腎癌。
22. 權利要求21的方法，其中所述癌癥是腎細胞癌。
23. 權利要求14的方法，其中所述癌癥是結腸/結腸直腸癌。
24. 權利要求14的方法，其中所述藥學有效量是0. l-1000mg/kg。
25. 權利要求24的方法，其中所述藥學有效量是l-500mg/kg。
26. 權利要求25的方法，其中所述藥學有效量是10-100mg/kg。
27. 權利要求14的方法，其中所述化合物是每天施用的。
28. 權利要求14的方法，其中所述化合物是通過注射施用的。
29. 權利要求14的方法，其中給所述患者施用另外的藥劑或療法。
30. 權利要求29的方法，其中所述另外的藥劑是全反式維甲酸、9-順式維甲酸、Am-80 或抗壞血酸。
31. 權利要求29的方法，其中所述另外的藥劑或療法選自：化療藥或療法、免疫治療藥 或療法、基因療法和手術。
32. 藥物組合物，包括權利要求1-31中任一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋 劑。
33. 權利要求32的藥物組合物，其中所述組合物是pH大于5的水溶液。
34. 權利要求33的藥物組合物，其中所述組合物是pH為5-8的水溶液。
35. 權利要求34的藥物組合物，其中所述組合物是pH為5-7的水溶液。
36. 合成式（II)化合物的方法，
其中 X是S或Se ; W是0、S或（R) (R)，其中出現(xiàn)的每個R獨立地是Η或Ci_2烷基； η是0或1 ; R1和R2獨立地是烷基； R3 是-H 或 CQ_6 烷基-C00R6 ; R3'是H、氨基、氰基、鹵素、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基、烷基、烯基或 CV1(I塊基； R4 是-OH、-H、-CH3、-0C (0) Ch。芳烷基、-0C (0) Ch。烷基、-0C (0)芳基或谷氨酰胺； R5是-0H、氰基、烷氧基、氨基、0-芳烷基、-0C (0) 芳烷基、-0C (0) Ch。烷 基、-oc(o)芳基或甘氨酸取代基；和 R6是Η或(ν?(ι烷基； 所述方法包括：在胺的存在下，使具有下式結構的化合物 (R1) (R2)AsC1 與具有式（ΠΙ)結構的化合物反應，
以提供式（II)的化合物，所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。
37. 權利要求36的方法，其中所述胺選自：三甲胺、三乙胺和三異丙胺。
38. 權利要求37的方法，其中所述胺是三甲胺。
39. 權利要求38的方法，其中所述反應物不含吡啶。
40. 權利要求36的方法，其中在胺的存在下，使下式的化合物 (R1) (R2)AsC1 與具有下式結構的化合物反應，
以提供式（II)的化合物，所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。
41. 權利要求40的方法，其中所述胺的鹽酸鹽可溶于二氯甲烷。
42. 權利要求41的方法，其中所述胺選自：三甲胺、三乙胺和三異丙胺。
43. 權利要求42的方法，其中所述胺是三甲胺。
44. 權利要求36的方法，還包括：通過用所述胺的鹽酸鹽可溶于其中的有機溶劑洗滌， 來純化式（II)的化合物。
45. 權利要求44的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷。
【文檔編號】A61P35/00GK104109177SQ201410253092
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2007年1月16日 優(yōu)先權日:2006年1月13日
【發(fā)明者】R·A·辛加洛 申請人:得克薩斯州A&M大學系統(tǒng)