專利名稱：合成多羥基茋化合物的方法
合成多羥基芪化合物的方法本發(fā)明的主題是合成多羥基芪化合物的新型方法。本發(fā)明更特別地涉及合成白藜蘆醇和云鞣杉醇的方法。多羥基芪是在多種植物中發(fā)現(xiàn)并且受到特別關(guān)注的化合物，因?yàn)樗鼈冋宫F(xiàn)出非常 多樣的治療性能。這些衍生物包括下式的白藜蘆醇(E_3，5，4'-三羥基芪)和云鞣杉醇(E_3，5， 3’，4'-四羥基芪) 白藜蘆醇和云鞣杉醇是屬于多酚類型的化合物，其已知發(fā)揮出能夠防止或延遲氧 化壓力的不利影響的抗氧劑效果。在治療領(lǐng)域中，白藜蘆醇被列為血小板抗凝劑、抗炎劑或血管擴(kuò)張劑或者細(xì)胞增 殖抑制劑。大部分用于制備多羥基芪的途徑需要保護(hù)醚衍生物形式的酚官能團(tuán)。最通常通過(guò) 甲基、亞甲基、異丙基或芐基獲得保護(hù)。最后，多羥基芪的合成需要脫保護(hù)階段以釋放酚官 能團(tuán)。如J. Chem. Soc. (1944)，330中那樣，在簡(jiǎn)單衍生物例如茴香醚的情況下，酚醚的脫保 護(hù)階段通常容易地用氯化鋁進(jìn)行。然而，在特別是芪衍生物的情況下由于雙鍵的存在，并且 更特別地當(dāng)分子在分子的芳環(huán)上具有活化的基團(tuán)(即是說(shuō)，給電子基團(tuán))如醚基時(shí)，該反應(yīng) 困難。使用強(qiáng)酸，如氫溴酸或氯化鋁，最常用并且最便宜的是路易斯酸，導(dǎo)致在這些脫保護(hù) 反應(yīng)期間分子顯著分解。在更特別的芐基醚的情況下，通過(guò)氫解進(jìn)行脫保護(hù)，這在芪衍生物 的特定情況下導(dǎo)致雙鍵氫化。為了克服這些缺陷，在這些芪衍生物的情況下，通常在0-去甲基化或0-去芐基化 反應(yīng)中使用三溴化硼，如W02003/086414中那樣，或在四丁基碘化銨的存在下使用三氯化 硼，如Tetrahedron Lett.，44，1 (2003)，193-98，和在異丙基的特定情況下單獨(dú)使用三氯化 硼，如Tetrahedron, 59 (2003)，3315-21中那樣。然而，BC13與BBr3類似，是昂貴的試劑，其 在工業(yè)上使用是有危險(xiǎn)的。其他試劑如J. Org. Chem.，62，2 (1997)，417-21 中的甲基碘化鎂或者 J. Agric. Food Chem.，47，10 (1999)，3974-77中的吡啶鐺氯化氫使用大量的試劑和嚴(yán)格的反應(yīng)條件
(高溫)以獲得通常非常普通的產(chǎn)率。一些作者在吡啶中使用氯化鋁作為試劑和溶劑以在165-170°C溫度下獲得白藜蘆醇，如專利CN1663939中那樣。然而，除了非常特殊的反應(yīng)條件之外，該溶劑是毒性的并且 要避免用于工業(yè)用途。對(duì)于特別用于合成白藜蘆醇和云鞣杉醇的具體用于0-去芐基化反 應(yīng)的Akiyama等的反應(yīng)同樣如此，其使用了氯化鋁和N，N- 二甲基苯胺作為試劑并且例如報(bào) 導(dǎo)在J. Med. Chem. (2003)，46 (16)，3547中。然而，芳胺昂貴、高度毒性并且難以除去，使得 該方法在工業(yè)上極少引起興趣?？紤]到上述解決方式中沒有一個(gè)從工業(yè)觀點(diǎn)出發(fā)真正令人滿意，申請(qǐng)人的公司尋 求了更適用于烷氧基或芳烷氧基芪衍生物的脫保護(hù)，更特別地用于合成白藜蘆醇和云鞣杉 醇的方法。因此，本發(fā)明的主題是一種用于通過(guò)式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脫保護(hù)來(lái) 合成式(I)-(E)的(E)-芪衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-芪衍生物的方法 其中R表示氫或0H基，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地表示氫或選自以下的取代基-鹵素；-硝基；-線型或支化的CrQ烷基；-線型或支化的C2_C6烯基；-C3-C10 環(huán)烷基；_環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義；-單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6_C14芳基；-C7-C16 芳烷基；-C( = 0)R10基團(tuán)，其中R1(1表示線型或支化的CfC；烷基，C3-C1(1環(huán)烷基，環(huán)烷基烷 基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)c6-c14芳基，c7-c16芳烷基；0、基團(tuán)，其 中Rn表示氧，線型或支化的C「c6烷基，C3"C10環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上 定義，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)c6-c14芳基或c7-c16芳烷基；或者nr12r13基團(tuán)，其中r12和r13獨(dú)立地 表示氧，線型或支化的c「c6烷基，c3-c10環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義， 單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)c6-c14芳基或c7-c16芳烷基；所有上述烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基為未取代的或取代的， 其中A表示氫或OR'工基團(tuán)，并且禮為為和…i獨(dú)立地表示線型或支化的Q-C； 烷基或者任選地在芳基部分被一個(gè)或多個(gè)Ci-c;烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的c7-c16芳烷基，其特征在于通過(guò)使用鹵化鋁和式NRaRbR。的叔胺進(jìn)行脫保護(hù)，其中Ra、Rb和R。獨(dú)立 地表示線型或支化的Ci-C；烷基。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明還涉及一種通過(guò)式(II)化合物脫保護(hù)合成式(I)的 (E)-芪衍生物的方法 其中R表示氫或0H基， 其中A表示氫或OR' i基團(tuán)，并且隊(duì)術(shù)為和R':獨(dú)立地表示線型或支化的C「C6 烷基或者在芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)Ci-c;烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的c7-c16芳烷基，其特征在于通過(guò)使用鹵化鋁和式NRaRbR。的叔胺進(jìn)行脫保護(hù)，其中Ra、Rb和R。獨(dú)立 地表示線型或支化的Ci-C；烷基。在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“線型或支化的(^-(6烷基”被理解為是指例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。鹵素基團(tuán)是指Cl、Br、F或I。術(shù)語(yǔ)“線型或支化的(^-(；烷基”被理解為是指例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、仲丁基或叔丁基。術(shù)語(yǔ)“線型或支化的C2_C6烯基”被理解為是指例如乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基或己烯基。術(shù)語(yǔ)“Ci-C；烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。術(shù)語(yǔ)“C3-C1(l環(huán)烷基”被理解為是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”被理解為是指例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己 基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)丙基乙基或環(huán)己基乙基。術(shù)語(yǔ)“單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6_C14芳基”被理解為是指例如苯基、萘基、茚基或蒽基。術(shù)語(yǔ)“C7_C16芳烷基”被理解為表示例如芐基、1-苯基乙基、萘基甲基或1-萘基乙基。本發(fā)明的方法特別適合于使用式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物，其中R” R2、R3 和R' ！獨(dú)立地表示線型或支化的Ci-Q烷基或者在苯基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)Ci-C；烷 氧基取代的芐基，并且非常特別適合于使用式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物，其中H R3和R' ！獨(dú)立地表示甲基或芐基，R4、R5、R6、R7、R8和R9如上定義。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的方法適合于使用式(II)的化合物，其中禮、R2、R3和 R' ！獨(dú)立地表示線型或支化的烷基或者在苯基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)Q-Q烷氧 基取代的芐基，并且非常特別適合于使用式(II)的化合物，其中HRJPR'工獨(dú)立地表 示甲基或芐基。在本發(fā)明中，使用可以選自氯化鋁、溴化鋁和碘化鋁的鹵化鋁，優(yōu)選氯化鋁。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，使用可以選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N, N-二甲基 乙胺、N，N- 二乙基甲胺和N，N- 二甲基丁胺的叔胺，優(yōu)選三乙胺。在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的鹵化鋁叔胺試劑的摩爾比可以為1 1-1 4，優(yōu) 選1 1-1 2，并且非常特別為1 1.5-1 1.6。一般而言，使用1-10摩爾當(dāng)量的鹵化鋁和1-20摩爾當(dāng)量的叔胺/式(II)-(E)、 (II)-(Z)或(II)的化合物中的待脫保護(hù)的醚基，優(yōu)選1-4摩爾當(dāng)量的鹵化鋁和1-6摩爾當(dāng) 量的叔胺/待脫保護(hù)的醚基，并且非常特別是2-2. 2摩爾當(dāng)量的鹵化鋁和3-3. 5摩爾當(dāng)量 的叔胺/待脫保護(hù)的醚基。根據(jù)本發(fā)明，可以在沒有溶劑的情況下或者使用不包含羥基并且不包含氧原子的 溶劑來(lái)采用根據(jù)本發(fā)明的方法。優(yōu)選地，使用溶劑或溶劑混合物。作為適用于本發(fā)明的溶 劑的例子，更特別地可以提及鹵代脂族烴或者鹵代或非鹵代芳族烴。作為鹵代脂族烴的例 子，更特別地可以提及二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷。作為鹵代或非鹵代芳族烴的例子，更特別地可以提及甲苯或氯苯。優(yōu)選的溶劑是甲苯和氯苯，并且特別為氯苯。根據(jù)本發(fā)明的第一選擇性形式，對(duì)鹵化鋁和叔胺的使用沒有限制。鹵化鋁和叔胺 可以任何順序引入。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的具體實(shí)施方案，將鹵化鋁加入叔胺中并且然后引入式 (II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，將式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物加 入叔胺中，并且然后引入鹵化鋁。根據(jù)本發(fā)明的第二選擇性形式，預(yù)先形成鹵化鋁/叔胺絡(luò)合物，并且任選地在引 入式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物之前分離。優(yōu)選地，使鹵化鋁和叔胺任選地在如上所述的溶劑中在50°C -60°C溫度下反應(yīng)l_4h。進(jìn)行本發(fā)明的方法的溫度通常為50°C -120°C。優(yōu)選使用80°C _100°C的溫度范圍。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)條件，特別是溫度和組分而變化。通過(guò)HPLC分析反應(yīng)介 質(zhì)，使得可以證實(shí)式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物消失。式(II)-(E)、(II)-(Z)或(II)的化合物可以通過(guò)從現(xiàn)有技術(shù)中獲知的，例如 EP1466884、W02003/086414 和 US2004/0015020 中的方法獲得。以下實(shí)施例解釋本發(fā)明，但不具有限制性質(zhì)。實(shí)施例1在三頸圓底燒瓶中將56. 2g三乙胺(555. 4mmol)引入到20ml氯苯中。施加氮?dú)?氛，使反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0-5°C并且在30min內(nèi)以小份加入45g無(wú)水氯化鋁(337. 5mmol)。伴 隨著攪拌將介質(zhì)保持在環(huán)境溫度下30min，并且然后帶至60°C，在此將該溫度保持lh。隨后 在lh內(nèi)加入溶于20ml氯苯中的10g(E)-3，5，4'-三甲氧基芪(37mmol)。伴隨著攪拌將 混合物保持在60°C下4h，并且然后保持在80°C下4h。將其帶回至環(huán)境溫度，通過(guò)沉淀進(jìn)行 分離并且回收上面的氯苯相。將下面的相緩慢加入到100g 50/50冰/水混合物中。將介 質(zhì)保持?jǐn)嚢鑜h并且用乙酸乙酯萃取幾次。將合并的有機(jī)相用水清洗并且濃縮，得到7. 6g(E)-白藜蘆醇，即90%的粗產(chǎn)率。 在60°C下將粗產(chǎn)物溶于乙醇中并且通過(guò)加入水使白藜蘆醇沉淀從而得到6g沉淀物，其熔 點(diǎn)為 262-264°C。質(zhì)子和13C NMR光譜與(E)_白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例2在三頸圓底燒瓶中在氮?dú)夥障略诃h(huán)境溫度下并且伴隨著攪拌，將4. 5g無(wú)水氯化 鋁(33.7mmol)引入10.37g三丁胺(56mmol)中。將介質(zhì)帶至60°C并且保持在該值下4h。 然后引入lg(E)_3，5，4'-三甲氧基芪(3.7mmol)并且將反應(yīng)介質(zhì)帶至80°C 2h，并且?guī)е?100°C2h。將其帶回至環(huán)境溫度，并且然后加入10g 50/50水/冰混合物。伴隨著攪拌將其 保持在0-5°C 3h并且用10ml甲乙酮萃取4-5次。將合并的有機(jī)相用10ml飽和含水碳酸氫 鈉溶液清洗并且然后用10ml水清洗。在使有機(jī)相濃縮后，HPLC定量測(cè)量(外部校正)得 到75%的(E)-白藜蘆醇產(chǎn)率。實(shí)施例3將4ml氯苯和6g三乙胺(59. 3mmol)引入三頸圓底燒瓶中。施加氮?dú)夥眨够旌衔?冷卻到0-5°C并且在該溫度下以小份引入4. 9g無(wú)水氯化鋁(36.7mmol)。將介質(zhì)帶至50°C 并且保持在該溫度下lh，并且然后在該溫度下在lh內(nèi)加入溶于5ml氯苯中的2g(E)-3，5， 4'-三甲氧基芪(4mmol)。保持該溫度4h，并且然后保持80°C的溫度4h。將混合物帶回 至環(huán)境溫度，通過(guò)沉淀進(jìn)行分離并且回收重相，并且倒入20ml50/50冰/水混合物中。將介質(zhì)保持?jǐn)嚢?h并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽 和含水碳酸氫鈉溶液清洗并且然后用水清洗，并且然后濃縮，得到0. 93g粗制(E)-白藜蘆 醇，即相對(duì)于起始的三芐基白藜蘆醇的實(shí)際定量產(chǎn)率。實(shí)施例4將4. 5ml氯苯和15. 7g三乙胺(155. lmmol ；21mol. eq.)引入三頸圓底燒瓶中。施 加氮?dú)夥?，使混合物冷卻到0-5°C并且在30min內(nèi)加入12. 8g無(wú)水氯化鋁(95mmol ； 13mol.eq.)。將介質(zhì)帶至60°Clh。在該溫度下在lh內(nèi)引入溶于4.5ml氯苯中的2. 2g四甲基云 鞣杉醇(7.3mmol)，并且將反應(yīng)介質(zhì)保持在該溫度下4h，然后保持在80°C下4h。將其帶回 至環(huán)境溫度，通過(guò)沉淀進(jìn)行分離并且回收重相，并且通過(guò)逐滴進(jìn)入40g 50/50水/冰混合物 中而水解。在該溫度下保持混合物攪拌lh 30min。將介質(zhì)用25ml甲乙酮萃取4次，并且將 有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，然后用水清洗?；厥?.62g褐色固體形狀的粗制(E)-云 鞣杉醇。將產(chǎn)物從5/95的甲醇/水混合物中提純從而得到熔點(diǎn)為233_34°C的云鞣杉醇。質(zhì)子和13C NMR光譜與(E)-云鞣杉醇的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例5在100ml三頸圓底燒瓶中，將5g(E)-3，5，4'-三甲氧基芪(18. 5mmol)引入20g三 乙胺(197. 6mmol)中。在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锛訜嶂?0°C，并且在該溫度下在30min內(nèi)以小份 加入16g無(wú)水氯化鋁(120mmol)。然后將反應(yīng)介質(zhì)帶至80°C 2h，并且然后帶至100°C 2h。使 其冷卻至約75°C，緩慢加入10ml無(wú)水乙醇并且然后在該75°C溫度下在30min內(nèi)加入50ml 水。然后使反應(yīng)介質(zhì)冷卻至室溫，將其保持在其下3h，將介質(zhì)用35ml甲乙酮萃取1次和用 30ml甲乙酮萃取3次。將合并的有機(jī)相用30ml水清洗，然后用30ml飽和碳酸氫鈉溶液和 用30ml水清洗。在使有機(jī)相濃縮后，加入15ml無(wú)水乙醇，將混合物加熱至回流并且然后仍 然在回流下在約lh內(nèi)加入46g水。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并且攪拌3h。濾出沉淀物，并 且在過(guò)濾器上用9g水/乙醇混合物(80/20重量)清洗。在真空下在40°C下干燥24h后，得到3. lg(E)_白藜蘆醇，即73. 4%的產(chǎn)率。HPLC和匪R分析與(E)-白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例6將5. 6g三乙胺(55. 5mmol)引入4ml 二氯甲烷中。將介質(zhì)冷卻到0_5°C并且伴隨 著攪拌和在氮?dú)夥障略?5min內(nèi)以小份加入4. 5g無(wú)水氯化鋁(33. 5mmol)。隨后將反應(yīng)介 質(zhì)帶至50°C 4h。使其冷卻并且使溶劑和過(guò)量的胺在環(huán)境溫度下濃縮，得到約8. 5g由A1C13/ 三乙胺絡(luò)合物形成的些微發(fā)煙的粉紅色固體。將2ml氯苯加入固體中并且將混合物帶至 60°C。在該溫度下在1小時(shí)內(nèi)加入溶于2ml氯苯中的lg 3,5,4'-三甲氧基芪(3. 7mmol)。 將混合物保持在60°C 4h并且然后保持在80°C 2h。將反應(yīng)介質(zhì)帶回至環(huán)境溫度并且然后通 過(guò)加入10g水/冰(50/50)混合物而水解。將溫度保持在0-5°C lh并且將介質(zhì)用乙酸乙 酯萃取幾次。在使有機(jī)相濃縮后，將得到的沉淀物用6ml氯苯清洗并且在真空下干燥，得到 0.6g粗制(E)-白藜蘆醇。
權(quán)利要求
通過(guò)式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脫保護(hù)來(lái)合成式(I)-(E)的(E)-茋衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-茋衍生物的方法其中R表示氫或OH基，R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地表示氫或選自以下的取代基-鹵素；-硝基；-線型或支化的C1-C6烷基；-線型或支化的C2-C6烯基；-C3-C10環(huán)烷基；-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義；-單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基；-C7-C16芳烷基；-C(＝O)R10基團(tuán)，其中R10表示線型或支化的C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基，C7-C16芳烷基；OR11基團(tuán)，其中R11表示氫，線型或支化的C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基或C7-C16芳烷基；或者NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地表示氫，線型或支化的C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基和烷基如上定義，單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C14芳基或C7-C16芳烷基；所有上述烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基為未取代的或取代的，其中A表示氫或OR′1基團(tuán)，并且R1、R2、R3和R′1獨(dú)立地表示線型或支化的C1-C6烷基或者任選地在芳基部分被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的C7-C16芳烷基，其特征在于通過(guò)使用鹵化鋁和式NRaRbRc的叔胺進(jìn)行脫保護(hù)，其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立地表示線型或支化的C1-C4烷基。FPA00001115735600011.tif,FPA00001115735600021.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通過(guò)式(II)化合物脫保護(hù)來(lái)制備式(I)的(E)-芪衍生物的方法 其中R表示氫或OH基， 其中A表示氫或OR' i基團(tuán)，并且禮、1 2、1 3和1^ i獨(dú)立地表示線型或支化的C1-C6烷 基或者在芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的C7-C16芳烷基，其特征在于通過(guò)使用鹵化鋁和式NRaRbR。的叔胺進(jìn)行脫保護(hù)，其中Ra、Rb和R。獨(dú)立地表 示線型或支化WC1-C4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于式(II)-(E)或(II)-(Z)中的隊(duì)術(shù)為和…工 獨(dú)立地表示線型或支化的C1-C3烷基，或者在苯基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷氧基或 鹵素基團(tuán)取代的芐基，R4> R5> R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1中定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于式(II)中的禮、1 2、1 3和1 '工獨(dú)立地表示線型 或支化的C1-C3烷基，或者在苯基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷氧基或鹵素基團(tuán)取代的 卞基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一項(xiàng)的方法，其特征在于式(II)-(E)或(II)-(Z)或者(II) 中的禮、&、民和1 '工獨(dú)立地表示甲基或芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其特征在于鹵化鋁選自氯化鋁、溴化鋁和碘化鋁。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于鹵化鋁是氯化鋁。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其特征在于叔胺選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N， N-二甲基乙胺、N，N-二乙基甲胺和N，N-二甲基丁胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述叔胺是三乙胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用1 1-1 2的鹵化鋁與叔胺的 摩爾比。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于使用1 1.5-1 1.6的鹵化鋁與叔胺的摩 t匕。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用1-10摩爾當(dāng)量的鹵化鋁和 1-20摩爾當(dāng)量的叔胺/式(II)-(E)或(II)-(Z)或(II)的化合物中的待脫保護(hù)的醚基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于使用1-4摩爾當(dāng)量的鹵化鋁和1-6摩爾當(dāng)量 的叔胺/式(II)-(E)或(II)-(Z)或(II)的化合物中的待脫保護(hù)的醚基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用鹵化鋁/式NRaRbR。的叔胺的絡(luò) 合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法，其特征在于反應(yīng)在沒有溶劑的情況下或者在一 種或多種溶劑的存在下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于所述溶劑選自氯苯或甲苯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的方法，其特征在于在50°C-120°C，優(yōu)選80°C -100°C的 溫度下進(jìn)行操作。
全文摘要
本發(fā)明涉及在鹵化鋁和叔胺的存在下通過(guò)式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物(其中A表示氫或OR′1基團(tuán)，并且R1、R2、R3和R′1獨(dú)立地表示烷基或芳烷基)的脫保護(hù)合成式(I)-(E)或(I)-(Z)的茋衍生物(其中R表示氫或OH基)的方法。
文檔編號(hào)C07C37/50GK101868438SQ200880113720
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月3日
發(fā)明者A·舒泰唐, D·威廉, J-C·瓦萊若斯 申請(qǐng)人:科萊恩特種精細(xì)化學(xué)品法國(guó)公司