專利名稱：作為離子通道調(diào)節(jié)劑的吡啶基磺酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作離子通道抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的 藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。發(fā)明背景 Na通道是所有可興奮細(xì)胞產(chǎn)生動作電位的核心，所述可興奮細(xì)胞例如神經(jīng) 元和肌細(xì)胞。它們在可興奮組織中起關(guān)鍵作用，所述可興奮組織包括腦、胃腸道平滑 肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道。因此，它們在多種疾病狀態(tài)中起關(guān)鍵作用， 例如癒痛(參見 Moulard, B.禾口 D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers，，Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85_91))、疼痛(參 ffaxman, S. G., S. Dib-Hajj 等人(1999) "Sodium channels and pain”ProcNatl Acad Sci USA 96(14) 7635-9 禾口 Waxman,S. G. , T. R. Cummins 等人(2000) "Voltage-gated sodium channels and themolecular pathogenesis of pain -.a review，，J Rehabil Res Dev37 (5) :517_28)、 肌強(qiáng)直(參見 Meola, G.禾口 V. Sans one (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5) :S953_61 禾口 Mankodi, Α.禾口 C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes，，Curr Opin Neurol 15(5) :545_52)、共濟(jì)失 ijf (參見 Meisler,M H. , T. A. Kearney 等人(2002) "Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp 241:72—81)、多 發(fā)性硬化(參見 Black,.Τ. Α.，S. Dib-Hajj 等人(2OOO) "Sensory neuron-specif icsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis 禾口 humans withmultiple sclerosis，，Proc Natl Acad Sci USA 97(21) 11598-602 和 Rengana than, M.，Μ. Gelderblom 等人(2003) "Expression ofNa(v)1. 8sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebelIar purkinje cells”Brain Res 959(2) :235_42)、腸易激(參見 Su, X.，R. Ε. Wachtel 等人 (1999)"Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root RanRlia，，Am J Physiol 277(6 Pt 1) :G1180-8 禾口 Laird, J. Μ. ,V. Souslova ^A (2002) "Deficits in visceral painand referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-null mice” TNeurosci 22(19) :8352_6)、尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見 Yoshimura, N. , S. Seki 等人(2001) “The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 8 (PN 3/SNS) in a rat model ofvisceral pain，，J Neurosci 21(21) 8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” AnnPharmacother 36(5) :860-73)。電壓-門控Na通道包括由9種不同的亞型組成的基因家族(NaVl. I-NaVl. 9)。 如表1所示，這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見Goldin, A. L (2001) “Resurgence of sodium channe!researchAnnu Rev Physiol 63 :871_94)。 該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯，證明在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別谷氨酸387是TTX結(jié)合的決 定性殘基(參見 Noda, M.，H. Suzuk i 等人(1989) "Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel 11，，F(xiàn)EBS Lett 259(1) 213-6)。表1 (縮寫CNS =中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PNS =外周神經(jīng)系統(tǒng)，DRG =背根神經(jīng)節(jié)，TG = 三叉神經(jīng)節(jié)) 一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負(fù)責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織作用 電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常與異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的拮 抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用于治療多種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢性、 炎性和神經(jīng)病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見Mao, J.和 L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief，，Pain 87 (1) 7-17)、布比卡因、苯妥英(參見 Jensen, Τ. S. (2002) "Anticonvulsantsin neuropathic pain :rationale and clinical evidence，，Eur J Pain6 (Suppl A) :61_8)、拉莫三嗪 (參 見 Rozen, Τ. D. (2001) ‘‘Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1 :S25_32 和Jensen, T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain :rationaleand clinical evidence”Eur T Pain 6 (Suppl A) :61_8)和卡馬西平(參見 Backonia,Μ. Μ. (2002) "Use of anticonvulsants fortreatment of neuropathic pain，，NeuroloRY 59 (5Suppl 2) S14-7)，已經(jīng)顯示可用于減弱人和動物模型的疼痛。在組織損傷或炎癥的存在下形成的痛覺過敏(對一定的疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了神經(jīng)支配損傷部位的高閾值主要傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉 通道活化對神經(jīng)元作用電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據(jù)表明，NaV電流 的調(diào)控是用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)在機(jī)理(參見Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research，，Annu Rev Physiol 63 :871_94)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元 中發(fā)現(xiàn)有若干動力學(xué)與藥理學(xué)不同的電壓_門控鈉通道。TTX-耐受性電流對微摩爾濃度的 河豚毒素不敏感，并且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現(xiàn)緩慢的活化與失活動力學(xué)和更 高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺神經(jīng)元亞群的限 制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細(xì)胞體直徑小的神經(jīng)元中被表達(dá)；引起小直徑 的、慢傳導(dǎo)的軸突，并且對辣椒堿有應(yīng)答。大量實驗證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖 維上被表達(dá)，在對脊髓感受傷害的信息傳遞中發(fā)揮重要作用。 靶向于TTX-耐受性鈉通道(NaVl. 8)獨特區(qū)域的反義寡_脫氧核苷酸的鞘內(nèi)給 藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著減少(參見Khasar, S. G.，M. S. Gold等人(1998) "A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat”Neurosci Lett256(l) =17-20) 最近，Wood和同事創(chuàng)建了一種剔除小鼠系，它缺乏功 能性NaVl. 8。在評估動物對致炎劑角叉菜膠的應(yīng)答的試驗中，該突變具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)d Akopian, A. N.，V· Souslova 等人(1999) “Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathwaysyrNat Neurosci 2(6) :541_8)。另夕卜， 在這些動物中觀察到機(jī)械與溫度感受的缺陷。由Navl. 8剔除突變體所顯示的鎮(zhèn)痛與關(guān)于 TTX-耐受性電流在傷害感受中的作用的觀察結(jié)果是一致的。免疫組織化學(xué)、就地雜交和體外電生理學(xué)實驗都已顯示，鈉通道NaVl. 8選擇性地 定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見Akopian，A.N.，L. Sivilotti等 A (1996) “Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons "Nature 379(6562) :257_62)。這些神經(jīng)元的主要作用是傷害性刺激的檢 測和傳遞。反義與免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了 NaVl. 8在神經(jīng)病性疼痛中的作用(參見Lai, J.，M.S. Gold 等人(2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resi stant sodium channel, NaV 1. 8 yrPain 95(1-2) :143_52 禾口 Lai， J.，J. C. Hunter ^A (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting oftetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol 314:201-13)。NaVl. 8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷C-纖維被增量調(diào)節(jié)。反義處理 預(yù)防NaVl. 8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病性疼痛。綜合基因-剔除和反義數(shù)據(jù)，支持了 NaVl. 8在炎性與神經(jīng)病性疼痛的檢測和傳遞中的作用。在神經(jīng)性疼痛狀態(tài)中存在Na通道分布和亞型的重塑。在受損神經(jīng)中，NaVl. 8和 NaVl. 9的表達(dá)顯著減少，而TTX敏感性亞單位NaVl. 3的表達(dá)被增量調(diào)節(jié)5_10倍(參見 Dib-Haj j, S. D. , J. Fjell 等人(1999)‘‘Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in thechronic constriction injury model of neuropathic pain. "Pain83(3) 591-600)NaVl. 3增加的時程與神經(jīng)損傷后動物模型中出現(xiàn)異常性疼痛相似。NaVl. 3通道 的生物物理學(xué)的特征在于它在動作電位后的失活后顯示極為快速的修復(fù)(repriming)。這 允許持續(xù)高發(fā)放速率，正如通常在受損神經(jīng)中觀察到的(參見Cummins，Τ. R.，F(xiàn). Aglieco 等 人(2001) “Nav1. 3s odium channels :rapid repriming and slowclosed-stateinactivation display quantitative differencesafter expression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons，，.丁 Neurosci 21 (16) :5952_61)。NaVL 3 在 男性中樞和外周系統(tǒng)中表達(dá)。NaVl. 9與NaVl. 8類似，因為它選擇性定位于背根神經(jīng)節(jié)和 三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見Fang,X. ,L. Diouhri等人(2002)?！癟he presence and role of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1. 9(NaN) in nociceptive primary afferentneurons. T Neurosci 22(17) :7425_33)。它具有緩慢的失活速率和 保持轉(zhuǎn)換的電壓活化依賴性(參見Dib-Haii, S.，J.A. Black等人(2002) "NaN/Navl. 9 a sodium channel with unique properties，，Trends Neurosci 25(5) :253_9)。這兩禾中 生物物理學(xué)特性使得NaVl. 9在建立感受傷害神經(jīng)元的靜息膜電位中起作用。與大部分其 它外周和中樞神經(jīng)元的_65mV相比，表達(dá)NaVl. 9的細(xì)胞的靜息膜電位在_55至_50mV范 圍。這種持續(xù)性去極化在很大程度上是因為NaVl.9通道的持續(xù)低水平活化。這種去極化 使得神經(jīng)元更易于達(dá)到發(fā)放動作電位的閾值作為對傷害性刺激的反應(yīng)。阻斷NaVl. 9通道 的化合物可以在建立檢測痛性刺激的設(shè)定點中起關(guān)鍵作用。在慢性疼痛狀態(tài)中，神經(jīng)和神 經(jīng)末梢可以變腫脹和顯示具有輕度乃至無刺激的動作電位發(fā)放的高頻率的超敏感性。這 些病理性神經(jīng)腫脹稱作神經(jīng)瘤，且在其中表達(dá)的主要Na通道是NaVl. 8和NaVl. 7 (參見 Kretschmer, T. , L. T. Happel 等人(2002)“Accumulation of PNl and PN3 sodium channels in painfulhuman neuroma-evidence from immunocytochemistry”ActaNeurochir (ffien) 144(8) 803-10 ；討論810)。NaVl. 6和NaVl. 7還在背根神經(jīng)節(jié)中被表達(dá)并且貢獻(xiàn)在這些 細(xì)胞中觀察到的小TTX敏感性成分。除其在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的作用外，NaVl. 7由此還 可以特別地成為潛在疼痛靶標(biāo)(參見Klimbauer，N.，L. Lacinova等人(1995) "Structure and functional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells，，Embo J 14(6) : 1084-90)。NaV 1. 1 (參見 Sugawara，Τ. ，Ε. Mazaki-Miyazaki 等)κ (2001) "Navl. Imutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures. ”Neurology 57(4) 703-5)禾口 NaV 1. 2(參見 SuRawara, Τ.，Y. Tsurubuchi 等人(2001) "A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1. 2ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunctiony^Proc Natl Acad Sci USA 98(11) 6384-9)與癲癇癥相關(guān)，包括發(fā)熱性癲癇發(fā)作。存在9種以上與發(fā)熱性癲癇發(fā) 作相關(guān)的 NaVl. 1 中的遺傳突變(參見Meisler，M. H.，J. A. Kearney 等人(2002)“Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy"Novartis Found Symp 241 :72_81)。已經(jīng)研發(fā)了 NaVl. 5拮抗劑并且用于治療心律失常。對電流產(chǎn)生較大非失活成分 的NaVl. 5中的基因缺陷與男性長QT相關(guān)并且口服可利用的局部麻醉藥mexilitine用于 治療該病(參見 ffanR, P. W.，K. Yazawa 等人(1997)"Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels. ”.丁 Clin Invest 99(7) :1714_20)o目前有若干種Na通道阻滯劑被用于或者臨床試用于癲癇(參見Moulard，B.和 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channelblockers^xpert Opin. Ther. Patents 12(1) 85-91)；急性(參見 Wiffen，P.，S. Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugsforacute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3),(參見 ffiffen, P.， S· Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugs foracute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3，禾口 Guay，D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronicpain”Pharmacotherapy 21 (9) :1070_81)，炎性(參見 Gold, Μ. S. (1999) “Τ etrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia. ”Proc Natl Acad Sci USA 96(14) :7645_9)與神經(jīng)病性疼痛(參見 Strichartz，G. R.，Z. Zhou 等人 (2002) ”Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain，，Novartis Found Symp 241 :189-201 禾口 Sandner-Kiesling, Α.，G. Rumpold Seitlinger等人(2002)“Lamotrigine monotherapyfor control of neuralgia after nerve section，，Acta AnaesthesiolScand 46 (10) 1261-4)；心律失常(參見 An, R. Η·，R. Bangalore 等人(1996) “Lidoca ine block of LQT-3mutant human Na+channels，，Circ Res 79 (1) : 103-8，禾口 Wang，D. W.，K. Yazawa 等 人(1997) “ Pharmac ο logical targeting of long QT mutant sodiumchannels，，J Clin Invest 99(7) 1714-20)；神經(jīng)保護(hù)(參見 Taylor,C. P.禾P L S. Narasimhm(1997)“Sodium channels andtherapy of central nervous system diseases> Adv Pharmacol 39 47~98) 禾口用作麻醉齊[J (參見Strichartz，G. R. ，Ζ. Zhou等人(2002)“Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil thepotential role of sodium channels in neuropathic pain，，NovartisFound Symp 241 :189_201)o 已經(jīng)開發(fā)了各種具有臨床意義的動物模型，用于大量不同疼痛適應(yīng)癥的鈉通道調(diào) 控劑研究。例如,惡性慢性疼痛,參見Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3 ；股骨癌癥疼痛(參見 Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3)；非惡性慢性骨疼痛(參見 Ciocon，J. 0.等人，J Am GeriatrSoc. 1994 ； 42(6) 593-6)；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見 Calvino，B.等人，Behav Brain Res. 1987 ；24(1) 11-29)；骨關(guān)節(jié)炎(參見 Guzman，R. Ε.等人，Toxicol Pathol. 2003 ；31 (6) :619_24)；脊 柱狹窄(參見 Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001 ；104(2) :191_8)；神經(jīng)病 性下背部疼痛(參見 Hines，R.等人，PainMed. 2002 ；3 (4) :361_5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) :283_9 ；神經(jīng)病性下背部疼痛(參見 Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人，J NeurosciMethods. 2004 ； 137 (2) :283_9)； 肌fM莫疼痛綜合征(參見 Dalpiaz&Dodds，J Pain Palliat Care Pharmaco ther. 2002 ； 16 (1) 99-104 ；Sluka KA 等人，Muscle Nerve. 2001 ；24 (1) :37_46)；纖維肌痛(參見 Bennet&Tai，Int J Clin Pharmacol Res. 1995 ； 15 (3) 115-9)；顳下頌關(guān)節(jié)疼痛(參見 Ime H, Ren K, Brain Res MolBrain Res. 1999 ；67(1) :87_97)；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部(參見 Al-Chaer, E. D.等人，Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) 1276-85)；骨盆 / 會陰疼痛(參見 Wesselmann 等人，Neurosci Lett. 1998 ；246 (2) :73_6)；胰腺(參見 Vera-Portocarrero， L. B.等人，Anesthesiology. 2003 ；98 (2) :474_84) ；IBS 疼痛(參見 Verne, G. 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Α.等人，Life Sci. 1984 ；35 (18) 1877-84)；骨盆 疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛(參見Segal，S.等人，Anesth Analg. 1998 ； 87(4) 864-9)；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜 異位(參見Cason，A.M.等人，Horm Behav. 2003 ；44(2) :123_31)；急性帶狀皰疹疼痛；鐮 狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎(參見 Toma，H ；Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) :1373_81)； 突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛(參見Nusstein，J.等人，J Endod. 1998 ； 24(7) 487-91 ；Chidiac, J. J.等人，Eur J Pain. 2002 ；6(1) :55_67)；多發(fā)性硬化(MS)疼 痛(參見 Sakurai&Kanazawa，J Neurol Sci. 1999 ；162(2) 162-8)；抑郁中的疼痛(參見 Greene B, Curr Med Res Opin. 2003 ； 19 (4) 272~7)；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病(Behcet' sdisease)疼痛；痛性肥胖癥(參見 Devillers&Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999 ； 24(3) 240-1)；靜脈炎疼痛；格-巴二氏(Guillain-Barre)疼痛；疼痛性腿與移動性 趾；黑格隆德氏(Haglund)綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛(參見Legroux-Crespel，Ε.等 A, Ann Dermatol Venereol. 2003 ;130 (4) :429_33)；法布里氏病(Fabry ' s disease) 疼痛(參見 Germain, D. P.，J Soc Biol. 2002 ； 196 (2) 183-90)；膀胱與泌尿生殖疾病， 包括尿失禁(參見Berggren，Τ.等人，J Urol. 1993 ； 150(5Ptl) 1540-3)；活動過度性 膀胱(參見Chuang，Y. C.等人，Urology. 2003 ；61 (3) :664_70)；疼痛性膀胱綜合征(參 見 Yoshimura，N.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (21) :8690_6)；間質(zhì)性睫狀體炎(IC)(參 見 Giannakopoulos&Campilomatos, Arch Ital UrolNefrol Androl. 1992 ；64(4) :337_9 ； Boucher, Μ.等人，J Urol. 2000 ； 164(1) :203_8)；和前列腺炎(參見 Mayersak，J. S.， IntSurg. 1998 ；83 (4) 347-9 ；Keith, I. Μ.等人，J Urol. 2001 ； 166 (1) :323_8)。
不幸地，如上所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑的功 效在很大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭 暈、惡心和鎮(zhèn)靜，以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。因此，對研發(fā)其它Na通道拮抗 齊U，優(yōu)選具有較高效力和較少副作用這樣的Na通道拮抗劑仍然存在需求。發(fā)明概述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物用作電壓門控鈉通道 抑制劑。這些化合物具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物和藥學(xué)上可接受的組合物用于治療各種疾病、障礙或病癥或減輕其嚴(yán) 重性，所述疾病、障礙或病癥包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭 痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精 神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性 硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng) 根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、 突破性疼痛、手術(shù)后疼痛或者癌癥疼痛。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中環(huán)Z是噻唑基或噻二唑基，其中環(huán)Z任選地被至多q次出現(xiàn)的Rz取代基取代，其 中Rz各自獨立地選自R1，R2，R3，R4或R5 ；且q是0-2 ；W和Y1各自獨立地是CH或N，條件是W和Y1中至少一個是N ；χ和y各自獨立地是0-3 ；條件是x+y是2，3或4 ；w 是 0-4;ν 是 或 1 ；ζ 是 0-4 ；V 和 X 各自是鍵，0，NR2 或 C (R2) 2 ；Q是鍵或C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元 任選和獨立地被-co-，-Cs-, -COCO", -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -0C0-, -NR2CO 2_，-0-，-NR2CONR2-, -OCONR2-，-NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO，-SO2-, -NR2-，-SO2NR2-, NR2S2-, -NR2SO2NR2-或螺環(huán)亞烷基部分替代；Rq是C1-C6脂族基團(tuán)，具有0-3個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的3_8元飽 和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或具有0-5個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的8-15 元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)或三環(huán)稠合或螺環(huán)環(huán)系；其中Rq任選地被至多4個獨立地選自R1，R2，R3，R4或R5的取代基取代；R11 是 R2 或 Y ；R22 是 R1，R2 或 R4 ；其中環(huán)A任選與苯環(huán)稠合，其中所述苯環(huán)任選地被至多4個獨立
地選自R1，R2或R4的取代基取代；R1 是氧代，=NN (R6)2, = NN (R7)2, = NN (R6R7)，= N-OR6，= N-OR7，R6 或(CH2) n_Y ；η是0，1 或2;Y 是鹵素，CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6，N(R6)2, NR6R8, C00H, COOR6 或 OR6 ；或相鄰環(huán)原子上的兩個R1 —起形成1，2-亞甲二氧基或1，2_亞乙二氧基；R2是氫或C1-C6脂族基團(tuán)，其中R2各自任選地被至多2個獨立地選自R1，R4或R5 的取代基取代；R3是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，C6-C10芳基，C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，其中R3 各自任選地被至多3個獨立地選自R1，R2，R4或R5的取代基取代；
R4 是 OR5，OR6, OC(O)R6, OC (0) R5，OC (0) OR6，OC (0) OR5，OC (0) N (R6) 2，OC (0) N (R5) 2， OC (O)N(R6Rs)，OP(O) (OR6)2, OP(O) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5)，SR6, SR5, S(O)R6, S(O) R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O) R5, C(O) OR5, C(O)R6, C(O) OR6, C(O) N(R6) 2，C (O) N(R5) 2，C (O) N(R5R6)，C (O) N(OR6) R6, C(O)N(OR5) R6, C (O) N(OR6) R5, C (O) N(OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NORe) R5, C(NOR5)R6, C(NORs) R5, N(R6)2, N(R5)2, N (R5R6)，NR5C (O) R5, NR6C (O)R6, NR6C (O) R5, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C(O) OR5, NR6C (O)N(R6)2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O)N(R5)2, NR5C (O)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S) NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S) NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N (R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N (R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N (R5)2, N (OR6) R6，N (OR6) R5，N (OR5) R5，N (OR5) R6，P (O) (OR6) N (R6)2, P (O) (OR6) N (R5R6)，P (O) (OR6) N (R5)2, P (O) (OR5) N (R5R6)，P (O) (OR5) N (R6)2, P (O) (OR5) N (R5)2, P (O) (OR6)2, P (O) (OR5) 2 或 P (O) (OR6) (OR5))；R5是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，C6-C10芳基，C 3_C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，其中R5 各自任選地被至多3個R1取代基取代；R6是H或C1-C6脂族基團(tuán)，其中R6任選地被R7取代基取代；
R7是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，C6-C10芳基，C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，且R7各 自 任選地被至多2個獨立地選自C1-C6脂族基團(tuán)或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2;V 選自鹵素，CN，N02，C(鹵素)3，CH(鹵素)2，CH2(鹵素)，_0C(鹵素)3，-0CH(鹵 素)2，-OCH2(鹵素)，0H，S-(Ci-Ce)脂族基團(tuán)，S(0)-(C1-C6)脂族基團(tuán)，so2-(ci-ce)脂族 基團(tuán)，NH2, NH-(C1"C6)脂族基團(tuán)，N((C1-C6)脂族基團(tuán))2，N((C1_C6)脂族基團(tuán))R8，C00H， C(0)0(-(C1-C6)脂族基團(tuán))或O-(Ci-Ce)脂族基團(tuán)；且R8是CH3C (0) _，C6-C10芳基磺?；?或C1-C6烷基磺?；鵢。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒別按照Periodic Table of theElements，CAS version, Handbook of Chemistry and Physics，第 75 版。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理參見 “Organic Chemistry，，， ThomasSorrel1, University Science Books, Sausalito :1999 禾口 "March' sAdvanced Organic Chemistry，，，5th Ed. , Ed. Smith, M. B.禾口 March, J. , John ffiley&Sons, New York :2001，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上文的一 般闡述，或者例如本發(fā)明的確切種類、小類和品種所述。將理解的是，措辭“可選被取代的” 可與措辭“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選” 都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)代替。除非另有指示，可選被取代的 基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置具有取代基，當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個以上位置可以被 一個以上選自指定基團(tuán)的取代基取代時，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā) 明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物生成的那些。本文所用 的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當(dāng)出于本文公開的一種或多種目的而受到允許它們的生產(chǎn)、檢測、優(yōu) 選回收、純化和使用的條件處理時基本上不改變的化合物。在有些實施方式中，穩(wěn)定的化合 物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在沒有水分的存在或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下、在40°C或以下 的溫度下保持至少一周時基本上沒有改變的化合物。本文所用的術(shù)語“脂族基”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或 未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，或者表示單環(huán)烴或二環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱之為“碳環(huán)”、“脂環(huán)族”或“環(huán)烷基”)，它具有單一的與分子其余部分連接的點。除非另有指定，脂族 基團(tuán)含有1-20個脂族碳原子。在有些實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個脂族碳原子。在 其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，脂族基團(tuán)含有1-6 個脂族碳原子，在其他實施方案中，脂族基團(tuán)含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括 但不限于直鏈或支鏈、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。“脂環(huán)族基團(tuán)”意指單環(huán)烴、雙環(huán)或 三環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與 分子其余部分連接的點。在有些實施方案中，“脂環(huán)族基團(tuán)”意指單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12 烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子 其余部分連接的點，其中所述雙環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)具有3-7個成員。除非另有指定，否則本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜脂環(huán)族基團(tuán)”或“雜環(huán) 的”表示非芳族的、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子。雜 環(huán)可以是飽和的或可以包含一個或多個不飽和鍵。在有些實施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或 “雜環(huán)的”基團(tuán)具有3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選自氧、硫、氮或磷的雜 原子，該環(huán)系中每個環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“雜原子”意指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化 形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4_ 二氫-2H-吡咯基中)、 NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語“不飽和的”意指部分具有一個或多個不飽和單元，但不是芳族 的。本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”意指如前文所定義的烷基，通過氧(“烷氧 基”)或硫(“烷硫基”)原子與主體碳鏈連接。單獨或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的 術(shù)語“芳基”意指具有總計5-14個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個 環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基 環(huán)”互換使用。單獨或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜 芳基”表示具有總計5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳 族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3-7個 環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。術(shù)語“亞烷基鏈”意指直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個 不飽和單元，并且具有兩個與分子其余部分連接的點。術(shù)語“螺環(huán)亞烷基”意指具有兩個來自同一碳原子與分子其余部分連接的點脂環(huán) 族基團(tuán)環(huán)。除非另有規(guī)定，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對 映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型， (Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu) 體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除 非有相反規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非有相反規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同 的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明 結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這種化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或 探針或具有改善治療特性的鈉通道阻滯劑。在一個實施方案中，Z是任選取代的環(huán) 在另一個實施方案中，環(huán)Z是噻唑-2-基。在另一個實施方案中，Z是選自如下的任選取代的環(huán)
11111或 IV。在一個實施方案中，環(huán)Z是ii。或者，環(huán)Z是iii?；蛘撸h(huán)Z是iv。在一個實施方案中，Rz是R1?；蛘?，鏟是妒。在另一個實施方案中，Rz是R4。在一個實施方案中，q是0?；蛘撸琿是1-2。根據(jù)式I的一個實施方案，R1是氧代或R1是=NN(R6)2, = NN(R7)2或=NN(R6Rt)。 根據(jù)另一個實施方案，R1是R6。根據(jù)一個實施方案，R1是(CH2)n_Y?；蛘撸琑1是Y。典型的Y 包括鹵素，CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SH，S(C1_4 脂族基團(tuán))，S(O) (C 1-4 脂族 基團(tuán))，S02(Cl-4脂族基團(tuán))，NH2, NH(Cl-4脂族基團(tuán))，N(C1_4脂族基團(tuán))2，NR(C1_4脂族 基團(tuán))R8，C00H, C00(Cl-4脂族基團(tuán))或0(C1_4脂族基團(tuán))。或相鄰環(huán)原子上的兩個R1 — 起形成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。在另一個實施方案中，Y是鹵素，OH, SH, CN, NO2, CF3, OCF3, COOH或C (0)0 (Cl-C4烷基)。在另一個實施方案中，R1選自鹵素，氰基，三氟 甲基，0H，Ch烷基，C2_4烯基，CV4烷氧基，三氟甲氧基，C(O)NH2, NH2, NH(C1^4烷基)，N((^4 烷基)2，NHC(O)C1^4烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-嗎啉基或C(O)CV4烷基。在另一個實施方案中，R1是(CH2)n_Y。在一個實施方案中，η是0或1?；蛘?，η是 2。在一個實施方案中，Y 是鹵素，CN，NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8 或 COOR6。在另一個實施方案中，Y 是鹵素，OH, SH, CN, NO2, CF3, OCF3 或 C(0)0(C1_C4 烷基)。在一個實施方案中，相鄰環(huán)原子上的兩個R1 —起形成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞 乙二氧基。根據(jù)式⑴的另一個實施方案，R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或 炔基，其任選地被至多兩個R1取代基取代。在一個實施方案中，R2是H。在另一個實施方案中，R2是C1-C6脂族基團(tuán)。在另一 個實施方案中，R2是C1-C6直鏈或支鏈烷基。在另一個實施方案中，R2是C1-C4烷基。在另一個實施方案中，R2任選地被至多2個獨立地選自R1或R4的取代基取代?；蛘?，R2任選 地被至多2個獨立地選自R1或R5的取代基取代。在一個實施方案中，R3是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，其任選地被至多3個獨立地選自R1， R2，R4或R5的取代基取代。典型的脂環(huán)族基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。在另 一個實施方案中，R3是C6-C10芳基，其任選地被至多3個獨立地選自R1，R2，R4或R5的取代 基取代。典型的芳基環(huán)包括苯基或萘基。在另一個實施方案中，R3是C3-C8雜環(huán)基，其任選 地被至多3個獨立地選自R1，R2，R4或R5的取代基取代。典型的雜環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基，吡 咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或硫嗎啉基。在另一個實施方案中，R3是C5-C10雜芳基環(huán)， 其任選地被至多3個獨立地選自R1，R2，R4或R5的取代基取代。典型的雜芳基環(huán)包括吡啶 基，吡唑基，三嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，咪唑 基，三唑基，噻二唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉 基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或蝶啶基。在一個實施方案中，R4選自O(shè)R5或OR6?；蛘撸琑4選自O(shè)C(0) R6或OC(0) R5。在另 一個實施方案中，R4 選自 C (0) R5，C (0) OR5, C (0) R6，C (0) OR6, C (0) N (R6)2, C (0) N (R5) 2 或 C (0) N(R5Re)。在另一個實施方案中，R4選自則們2，則妒)2或則腫6)?；蛘?，R4選自NR5C(O)R5, NR6C (0) R6，NR6C (0) R5，NR6C (0) N (R6) 2，NR6C (0) NR5R6，NR6C (0) N (R5) 2，NR5C (0) N (R6) 2，NR5C (0) NR5R6 或 NR5C (O)N(R5)211
在一個實施方案中，R5是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，其任選地被至多3個R1取代基取 代。典型的脂環(huán)族基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一個實施方案中，R5是 C6-C10芳基，其任選地被至多3個R1取代基取代。典型的芳基包括苯基或萘基。在另一 個實施方案中，R5是C 3-C8雜環(huán)基，其任選地被至多3個R1取代基取代。典型的雜環(huán)包括 氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或硫嗎啉基。在另一個實施方案中，R5是 C5-C10雜芳基環(huán)，其任選地被至多3個R1取代基取代。典型的雜芳基環(huán)包括吡啶基，吡唑 基，三嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，咪唑基，三唑 基，噻二唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，苯并 呋喃基，苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻 唑基，嘌呤基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或蝶啶基。在一個實施方案中，R6是H。在另一個實施方案中，R6是C1-C6脂族基團(tuán)，優(yōu)選 C1-C6烷基?；蛘撸琑6是C1-C6脂族基團(tuán)任選地被R7取代基取代。在一個實施方案中，R7是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，其任選地被至多2個獨立地選自 C1-C6脂族基團(tuán)或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的脂環(huán)族基團(tuán)包括環(huán)丙基， 環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一個實施方案中，R7是C6-C10芳基，其任選地被至多2個 獨立地選自C1-C6脂族基團(tuán)或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的芳基包括 苯基或萘基?；蛘撸琑7是C3-C8雜環(huán)基，其任選地被至多2個獨立地選自C1-C6脂族基團(tuán) 或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的雜環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶 基，哌嗪基，嗎啉基或硫嗎啉基?；蛘?，R7是C5-C10雜芳基環(huán)，其任選地被至多2個獨立地 選自C1-C6脂族基團(tuán)或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的雜芳基環(huán)包括吡啶 基，吡唑基，三嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，咪唑基，三唑基，噻二唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉 基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或蝶啶基。在一個實施方案中，Z'選自鹵素，CN，NO2, C(鹵素)3，CH(鹵素)2，CH2(鹵 素)，_0C(鹵素)3，-OCH (鹵素)2，-OCH2 (鹵素)，0H，S-(C1-C6)脂族基團(tuán)，S(0)-(C1_C6)月旨 族基團(tuán)，S02-(C1-C6)脂族基團(tuán)，NH2, NH-(C1-C6)脂族基團(tuán)，N((C1_C6)脂族基團(tuán))2，C00H， C(0)0(-(C1-C6)脂族基團(tuán))或O-(Ci-Ce)脂族基團(tuán)。在一個實施方案中，X是鍵。在另一個實施方案中，X是0?；騒是C(R2)215或者，X是NR2。在一個實施方案中，X是CH2?；蛘撸琗是CHMe?；蛘?，X是C(Me)2。在另一個實施方案中，X是匪e。在一個實施方案中，Q是鍵。在另一個實施方案中，Q是0，S或NR2。在實施方案中，Q是0。或者，Q是S。或者，Q是NR2?；蛘?，Q是NH或N(C1-C6)烷基。在另一個實施方案中，Q是C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中至多1個亞甲基單元 Q被0，S，NH或N(C1-C4烷基)替代。在另一個實施方案中，Q是C1-C6烷基，其中1個亞甲基被螺環(huán)亞烷基例如螺環(huán)亞
丙基替代。在另一個實施方案中，Q是-X2-(X1)p-,其中X2是C1-C6脂族基團(tuán)，其任選地被至多2個獨立地選自R1，R4或R5的取代基取代； 且ρ 是 0 或 1;且X1是0，S或NR2。在一個實施方案中，X2是C1-C6烷基或C2-C6亞烷基。或者，X2是任選地被R1或 R4 取代的 C1-C6 烷基。在一個實施方案中，X2 選自-CH2-, -CH2-CH2-, - (CH2) 3_，-C (Me) 2_，-CH (Me)-, -C(Me) = CH-, -CH = CH-, -CH(Ph)-，-CH2-CH(Me)-, -CH(Et)-或-CH(i-Pr)-。在一些實施方案中，X1是朋?；蛘撸瑏V是-則以義*烷基)-。在一個實施方案中，P是0。在另一個實施方案中，P是LX1是0。在另一個實施方案中，ρ是LX1是S。在另一個實施方案中，ρ是LX1是NR2。優(yōu)選，R2是氫。在一個實施方案中，ζ是0?；蛘撸剖?。在另一個實施方案中，ζ是2。在一個實施方案中，Rq是C1-C6脂族基團(tuán)，其中Rq任選地被至多4個獨立地選自 RSR2，! 3，R4或R5的取代基取代。在另一個實施方案中，Rq是具有0-3個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的3-8元 飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)，其中Rq任選地被至多4個選自RSR2，! 3，! 4或R5的取代基取 代。在一個實施方案中，Rq任選地被至多3個選自鹵素，氰基，三氟甲基，OH, CV4烷基，C2_4 烯基，C1^4烷氧基，三氟甲氧基，C (0) NH2，NH2，NH (C1^4烷基)，N (C1^4烷基)2，NHC (0) C1^4烷基 或C(O)Cy烷基的取代基取代。
在一個實施方案中，Rq是任選取代的苯基，其中Rq任選地被至多4個選自R1，R2, R3，R4或R5的取代基取代。在一個實施方案中，Rq是任選地被至多3個取代基取代的苯基， 所述取代基選自鹵素，氰基，三氟甲基，OH, C1^4烷基，C2_4烯基，Ch烷氧基，三氟甲氧基，C(0) NH2，NH2，NH (Ch 烷基)，N (C1^4 烷基)2，NHC (0) C1^4 烷基或 C (0) C1^4 烷基。在一個實施方案中，Rq是任選取代的萘基，其中Rq任選地被4個選自R1，R2, R3, R4 或R5的取代基取代。在一個實施方案中，Rq任選地被至多5個選自鹵素，氰基，三氟甲基， OH, C1^4烷基，C2_4烯基，CV4烷氧基，三氟甲氧基，C (0) NH2，NH2，NH (C1^4烷基)，N (C1^4烷基)2， NHC (0) CV4烷基或C (0) CV4烷基的取代基取代。
或，Rq是任選取代的3-8元脂環(huán)族基環(huán)，其中Rq任選地被至多4個選R1，R2，R3, R4 或R5自的取代基取代。在一個實施方案中，Rq選自任選取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基?；?，Rq是任選取代的5-6元單環(huán)、不飽和，部分飽和或芳族環(huán)，其包含至多3個獨立 地選自0，S，N或NH的雜原子?；蛘?，Rq是3-7元單環(huán)雜環(huán)。在一個實施方案中，Rq選自任選取代的環(huán)，其選自 在另一個實施方案中，Rq選自任意的環(huán)a-l至a-13或a_15，其中所述環(huán)與任選取 代的苯環(huán)稠合。在另一個實施方案中，Rq選自任選取代的環(huán)，其選自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基。在另一個實施方案中，Rq是選自如下的任選取代的環(huán) 在另一個實施方案中，Rq是上述環(huán)a-16至a-21的任一種，其中所述環(huán)與任選取代 的苯環(huán)稠合。在另一個實施方案中，Rq是環(huán)a-18，其中所述環(huán)任選地被3_6元單環(huán)螺環(huán)取代，所 述3-6元單環(huán)螺環(huán)包含0-3個獨立地選自0，S，N或NH的雜原子；其中所述螺環(huán)任選地被 至多4個獨立地選R1，! 2，R3，R4或R5自的取代基取代；且其中所述螺環(huán)任選與苯環(huán)稠合，所 述苯環(huán)任選地被至多4個獨立地選自R1，R2，R3，R4或R5的取代基取代。在另一個實施方案中，Rq是具有0-5個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的8_12 元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)系，其中Rq任選地被至多4個選自R1，R2, R3, R4或R5 的取代基取代。在一個實施方案中，Rq是任選取代的萘基?；蛘?，Rq是任選取代的8-10元 雙環(huán)雜芳族環(huán)?；蛘?，Rq是任選取代的8-10元雙環(huán)雜環(huán)。在一個實施方案中，Rq是選自如下的任選取代的環(huán) 在另一個實施方案中，Rq是選自如下的任選取代的環(huán)
a-42a-43 或 a-44。在另一個實施方案中，Rq是選自如下的任選取代的環(huán)
a-49 a-50 a-51 a-52 a-53 或 在另一個實施方案中，Rq選自如下 在另一個實施方案中，Rq選自吡咯烷-1-基，3，3- 二氟吡咯烷-1-基，哌啶-1-基， 3-甲基-哌啶-1-基，4-甲基-哌啶-1-基，4，4- 二氟哌啶-1-基，4，5- 二甲基-4-嗎 啉-1-基，吲哚-1-基，5-氯-吲哚-1-基，四氫-異喹啉-2-基，7-氯-四氫-異喹啉-2-基， 7_三氟甲基-四氫-異喹啉-2-基，7-氟-四氫-異喹啉-2-基，6-甲基-四氫-異喹 啉-2-基，6-氯-四氫喹啉-1-基，8-三氟甲基-喹啉-4-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基。在一個實施方案中，RQ是
其中環(huán)B是具有單一氮雜原子的5-7元雜
環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中Rq任選地被至多4個選自R1，R2或R3的取代基取代。Rq的典型實施方案包括 在一個實施方案中，x和y各自是1-2。在另一個實施方案中，x是0和7是3?；蛘撸瑇是1和y是2?；蛘?，x和y均為 2。在一個實施方案中，環(huán)A與tYpX和y—起是 在另一個實施方案中，環(huán)A與tYpX和y—起是 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式IA或式IB的化合物 其中U和T各自獨立地是CH或N ；條件是U和T不同時為N ；R22 是 R1 或 R2;Rz 選自 R\R2 或 R5;q 是 0-2;v是 或 1;Q是C1-C4亞烷基，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元任選和獨立地被-C0-， -CS-, -coco-, -conr2-，-conr2nr2-，-co2-，-oco-, -nr2co2-，-o-，-nr2conr2-, -oconr2-，-nr2nr2,-nr 2NR2C0-，-NR2C0-，-s-, -so, -S02-，-NR2-，-S02NR2-，NR2S02-，-NR2S02NR2-或螺環(huán)亞烷基部分替 代；且Rq是C1-C6脂族基團(tuán)，具有0-3個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的3_8元飽 和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或8-15元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)或三環(huán)稠 合或具有0-5個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的螺環(huán)環(huán)系；在一個實施方案中，U是N，T是CH。在另一個實施方案中，T是N，U是CH。在另一個實施方案中，U和T均為CH。在一個實施方案中，z是0。在一個實施方案中，R22是氧代。在另一個實施方案中，R22是C1-C4烷基。典型實施方案包括甲基，乙基或丙基。在一些實施方案中，Q是C1-C4亞烷基，其中一個亞甲基單元Q任選地被-CO-，-CS -，-0-，-s-，-so, -S02-，-NR2"或螺亞烷基部分替代；在另一個實施方案中，妒如上述所定義。在一個實施方案中，RQ選自 其中Rq任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代。在一個實施方案中，妒是任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代
的苯基。在一個實施方案中，Rq是
其中RQ任選地被至多4個獨立地選自 RSR2或R3的取代基取代。在一個實施方案中，T是CH。在另一個實施方案中，T是N。在一個實施方案中，U是N和T是CH。在另一個實施方案中，T是N和U是CH。在另一個實施方案中，U和T均為CH。在一個實施方案中，Q是C1-C4直鏈或支鏈亞烷基鏈。典型的Q包-CH2-，-CH2-CH2-，-CH (Me) -，-C (Me) 2_，-CH (i-Pr)-等。在式IA的一個實施方案中U 禾口 T 均為 CH;Q 是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH (Me)-或 _C (Me) 2_ ；且Rq是上述環(huán)b或環(huán)c，其中Rq任選地被至多3個選自氯，氟或CF3的取代基取代；在式IB-i，式IB-ii，式IB-iii或式IAB-iv的一個實施方案中U 是 CH 和T 是 N ；Q 是-CH2_，-CH2-CH2-，-CH (Me)-或 _C (Me) 2_ ；且Rq是上述環(huán)b或環(huán)c，其中Rq任選地被至多3個選自氯，氟或CF3的取代基取代。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式VIA的化合物 其中V 是鍵，0，NR2 或 C(R2)2，U，T，R22，Rz，z，q，v，Q 和 RQ 如上述所定義。在一些實施方案中，V是鍵，0或NH，在式VIA或式VIB的一個實施方案中，v, q，和z均為0。在一個實施方案中，T是CH。在另一個實施方案中，T是N。在一個實施方案中，U是N，T是CH。在另一個實施方案中，T是N，U是CH。在另一個實施方案中，U和T均為CH。 妒是|
其中環(huán)B是具有單一氮雜原子的5-7元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其
中Rq任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代。
在一個實施方案中，U和T均為CH。 在另一個實施方案中，U是CH，T是N。 在一個實施方案中，RQ選自
其中Rq任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代。 本發(fā)明化合物上典型的Rq包括在一個實施方案中，V是0，Q和V各自是鍵，x, y，z, R22與其中的環(huán)一起是 RQ是苯基、廠1或其中環(huán)B是具有單一氮雜原子的5-7 元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中Rq任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式VIA-i的化合物本發(fā)明的典型化合物如下表2中所示。表2 易于使用本領(lǐng)域公知的方法制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物的示例性制備方 法如下文實施例中所述。應(yīng)用，制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物如上所述，本發(fā)明提供了是電壓門控鈉通道抑制劑的化合物且由此本發(fā)明的化合 物用于治療疾病、障礙和病癥，包括、但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏 頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、 精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā) 性硬化、腸易激綜合征和失禁。因此，在本發(fā)明的另一個方面中，提供了藥學(xué)上可接受的組 合物，其中這些組合物包含如本文所述的任意化合物且任選包含藥學(xué)上可接受的載體、佐 劑或媒介物。在一些實施方案中，這些組合物任選進(jìn)一步包含一種或多種其它治療劑。也將被領(lǐng)會到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥 學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的 鹽、酯、這種酯的鹽、或者任意其它加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或 間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)， 它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合 理的利益/風(fēng)險比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽， 一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余 物。本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是電 壓門控鈉離子通道的抑制劑。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合
物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒 性酸加成鹽的實例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫 酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本 領(lǐng)域所用的其它方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸 鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟 腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬 酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙磺 酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸 鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、 堿土金屬、銨和N+(cv4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基 團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn) 物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，其它藥學(xué)上可接 受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、 羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、佐 劑或媒介物，如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋 劑或其它液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固 體粘合劑、潤滑劑等° Remington' s Pharmaceutical Sciences, SixteenthEdition, E. ff. Martin (Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組 合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容 以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合 物的任何其他成分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材 料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如血 清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油 酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體 二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合 物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及 其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑 石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、 玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂； 緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸 鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑 人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐 劑和抗氧化劑。化合物和藥學(xué)上可接受組合物的應(yīng)用另一方面，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、 三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、雙極障礙、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬 化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根 疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突 破性疼痛、手術(shù)后疼痛或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對有需要的受 治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實施方式 中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對 有此需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在一些實施方案中，提供治療中風(fēng)、腦缺血、外傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、應(yīng) 激-或鍛練誘發(fā)的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常胃腸運動或減輕其嚴(yán)重性的方法，所 述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組 合物。在一些實施方案中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或減輕其嚴(yán)重性的 方法，所述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或包含化合物的藥學(xué)上可接 受的組合物。在一些實施方案中，提供治療神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭痛或頸部 疼痛或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或包 含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在其它實施方案中，提供治療頑固性疼痛、急性疼痛、 術(shù)后痛、背部疼痛、耳鳴(tirmitis)或癌癥疼痛或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對 有此需要的受試者給予有效量的化合物或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在一些實施方案中，提供治療如下疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法股骨癌癥疼痛； 非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部疼痛；神經(jīng)病 性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頌關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部、 胰腺；IBS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢性和急性神經(jīng)病 性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；與HIV有關(guān)的神經(jīng)??；三叉神經(jīng)痛；夏科-瑪 麗牙神經(jīng)??；遺傳性感覺神經(jīng)??；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液；神 經(jīng)根病；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛；中 樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征；幻覺疼痛；頑 固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機(jī)械性下背部疼痛；頸 部疼痛；腱炎；損傷/運動性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊 炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼 痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位；急性帶 狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛； 多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；痛性肥胖癥；靜脈炎疼 痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛；法布里 氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動過度性膀胱、疼痛性膀胱綜合征、間質(zhì)性 膀胱炎(IC)或前列腺炎；復(fù)雜性局部痛綜合征(CRPS) I型和I I型；或絞痛-誘發(fā)的疼痛， 該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的化合物或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組 合物。在本發(fā)明的一些實施方案中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治 療一種或多種急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌 強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、 內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部 疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛、 耳鳴或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療一種或多種急性、慢性、神經(jīng) 病性或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲 癇或癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng) 內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后 神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、嚴(yán)重的或 頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛、耳鳴或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重 性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因受治療者而異，依賴于 受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合 物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量 單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的 是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任 意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的 嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康 狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持 續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其它因素。本 文所用的術(shù)語“受試者”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其它動物口服、直腸、腸胃外、腦池 內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥， 這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在一些實施方案中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給 藥，劑量水平為每天約0. 01mg/kg-約50mg/kg、優(yōu)選約lmg/kg-約25mg/kg受治療者體重， 一天一次或多次，以獲得所需的治療效果?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖 漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或 其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、 丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。 除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯 味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無 菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑 或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山?受的載體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不 揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘 油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固 體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì) 中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸 收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜?決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶 解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這 樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封 基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速 率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也 可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適 合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是 固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中， 將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸 二鈣，和/或a)填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合 齊U，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘 油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解 遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂 酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體 聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包 含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑， 膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒 劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可 以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選 地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類 型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或 奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏⒛野獾男问剑渲泻幸环N或多種上述賦形劑。片劑、錠 齊U、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣 和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性 稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以 外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、 片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅 或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M 合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、 霜劑、洗劑、凝膠劑、粉齊 、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性成分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu) 點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng) 劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基 質(zhì)或凝膠中來控制速率。一般如上所述，本發(fā)明的化合物用作電壓門控的鈉離子通道抑制劑。在一個實施 方案中，本發(fā)明的化合物和組合物是一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9的抑制劑，且由此不希望受任何特定理論約束，這些化合 物和組合物特別用于治療疾病、病癥或障礙或減輕其嚴(yán)重性，其中一種或?qū)е逻@種通道的 活化或活動過度牽連所述疾病、病癥或障礙。當(dāng)NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活動過度牽連具體疾病、病癥或障礙時，所述疾 病、病癥或障礙還可以稱作 “NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4, NaVl. 5, NaVl. 6, NaVl. 7, NaVl. 8或NaVl. 9-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”。因此，在另一個方面中，本發(fā)明提供了治療疾 病、病癥或障礙或減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4， NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活動過度牽連所述疾病狀態(tài)。可以根據(jù)一般本文實施例中所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的方法測 定本發(fā)明中使用的化合物作為 NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7， NaVl. 8或NaVl. 9抑制劑的活性。在一些典型實施方案中，本發(fā)明的化合物用作NaVl. 3和/或NaVl. 1抑制劑。也將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中， 也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其它所需治療劑或醫(yī)藥程序 同時、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治 療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會到，所用療法可以對 同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時 給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情 況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的其他治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言 是適當(dāng)?shù)摹?。例如，示范性另外的治療劑包括但不限于非類阿片止痛?吲哚類，例如依托 度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁 ；萘基烷酮類，例如萘丁美酮；昔康類，例如吡羅昔康；對-氨 基酚衍生物，例如對乙酰氨基酚；丙酸類，例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普 生、萘普生鈉、奧沙普秦；水楊酸類，例如阿司匹林、膽堿鎂三水楊酸鹽、二氟尼柳；芬那酸 類，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑類，例如保泰松)；或類阿片激動劑(麻醉劑)(例如 可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙 諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，可以利用無藥止痛方法與一種或多種 本發(fā)明化合物的給藥相結(jié)合。例如，還可以利用麻醉學(xué)(脊柱內(nèi)輸注、神經(jīng)阻滯)、神經(jīng)外 科學(xué)(CNS途徑的神經(jīng)松解術(shù))、神經(jīng)刺激性(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激、脊柱刺激)、物理性(物理 療法、矯正裝置、透熱法)或心理學(xué)(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)方法。另外 適當(dāng)?shù)闹委焺┗蚍椒ㄒ话忝枋鲈赥he Merck Manual，第17版，Ed. Mark H. Beers和Robert Berkow, Merck ResearchLaboratories, 1999 和美國食品與藥品管理局網(wǎng)站 www. fda. gov中，其全部內(nèi)容引用在此作為參考。附加治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，附加治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常 的包含該藥物作為唯一治療活性劑的組合物中的含量的約50% -100%。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的 組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂 覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化 合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入 裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適 合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美 國專禾Ij 6，099，562,5, 886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如 水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和 它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的 表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或受試者中抑制一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2， NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8 或 NaVl. 9 活性，該方法包括對所述受試 者給予或者使所述生物樣品接觸式I的化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù) 語“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組 織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其它體液或者其提取物。在生物樣品中抑制一種或多種NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6， NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這種目的的實例 包括但不限于鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；和新型鈉離子通道抑制劑的對 比評價。
實施例一般方法。得到作為氘代氯仿(⑶Cl3)或二甲亞砜-D6 (DMSO)溶液的1H NMR(400MHz)和 13C NMR(IOOMHz)。使用安裝了 Phenomenex 50x 4. 60mm luna-5 μ C18 柱的 Applied Biosystems API EX LC/MS 系統(tǒng)得到質(zhì)譜(MS)。LC/MS 洗脫系統(tǒng)是含有 0. 035% v/v三氟乙酸的10-99%乙腈水溶液，使用4. 5分鐘線性梯度和，流速是4. OmL/分鐘。使用 具有230-400目粒度的硅膠-60進(jìn)行硅膠色譜法。吡啶，二氯甲烷(CH2Cl2)，四氫呋喃(THF) 來自保持在干燥氮氣中的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另作陳述，否則所有反應(yīng)均進(jìn)行磁 攪拌。除非另作陳述，否則所有溫度均意指內(nèi)部反應(yīng)溫度。6-氯吡啶-3-磺酰氯 在-10°C下，將NaNO2 (698mg, 10. Immo 1)的水(12mL)溶液滴加到 5_ 氨基-2-氯吡 啶(1. Ogm, 7. 78mmol)的 TFA(26mL)和濃HCl (2. 6mL)溶液中。這是溶液 1。向 CuCl2 (0. 52gm, 3. 89mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入CuCl (23mg，0. 23mmol)，然后滴加磺酸(26mL)。將該反應(yīng)溶液冷卻至-10°C。這是溶液2。將溶液1滴加到溶液2中。將該反應(yīng)體系在-10°c下 持續(xù)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(150mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(150mL)洗滌。用MgSO4 干燥有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑后，通過使用10-15% EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化得到 6_ 氯吡啶-3-磺酰氯，為白色固體(1. Ig,67% )。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/ H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 211. 7 ；tE = 1. 3min。6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在N2氣氣氛中，將6-氯吡啶-3-磺酰氯(0. 95gm, 4. 51mmol)，2-氨基噻唑 (0. 452gm,4. 51mmol)和吡啶(7. OmL)的混合物在RT下攪拌19h。通過使用(2-10% )MeOH 的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)溶劑后，通過使用2-10% MeOH的CH2Cl2 溶液的硅膠色譜法純化得到6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，為白色固體(0. 841g， 68% ) ο LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 276. 2 ； tE = 0. 6min。6-氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在N2氣氣氛中，將6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶_3_磺酰胺(0. 7g，2. 54mmol)，氫氧 化銨(7. 5mL)和乙醇(7. 5mL)的混合物在120°C下，在密封試管中攪拌4天。將該反應(yīng)體系 冷卻至RT。減壓蒸發(fā)溶劑后，通過使用5% -10%甲醇的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化得到 6_氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，為橙色固體(0. 14g,22%)0 LC/MS (10%-99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 257. 2 ；tE = 0. 2min。一般方法1 在N2氣氣氛中，在-20至_40°C下，將N，N-二異丙基乙胺(2_3eq)滴加到(R)-二 氫-3-羥基呋喃-2 (3H)-酮(Ieq)在二氯甲烷(0. 5mL)中的溶液中。滴加三氟甲磺酸酐 (1-1. 2eq)，將內(nèi)部溫度維持在< _20°C。添加完成時，將該化合物在_20至_40°C下攪拌1 小時。將胺(1.5eq)滴加到-20°C的反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)維持在_20至_40°C至完成 或在30分鐘期限內(nèi)將其溫至RT，然后在RT下攪拌16h。用200mL乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混 合物，用飽和碳酸氫鈉洗滌(3x)。用飽和NaCl水溶液洗滌(2x)。用硫酸鎂干燥該溶液，過 濾，濃縮。通過使用0-40%乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠色譜法純化得到期望的產(chǎn)物。
(S) -3- (4-氯-5-氟二氫吲哚 基)_ 二氫呋喃 _2 (3H)-酮 使用制備一般方法1。在隊氣氣氛中，在-40°C下，將Ν，Ν_ 二異丙基乙胺(34. ImL, 196mmol)滴加至Ij (R) - 二氫 _3_ 羥基呋喃-2 (3H)-酮(10. 0g, 98mmol) CH2Cl2 (IOOmL)中 的溶液中。將三氟甲磺酸酐(17. 3mL，103mmol)滴加到該溶液中，維持反應(yīng)混合物的內(nèi)部 溫度低于-40°C。在添加完成時，將該化合物在-40°C下攪拌lh。將4-氯-5-氟二氫吲 哚(27.6，147mmol)在CH2Cl2 (40mL)中的溶液滴加到該溶液中，維持反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫 度低于-40°C。將該反應(yīng)體系溫至-20°C，保持在該溫度下48h。用飽和碳酸氫鈉水溶液 (2x)，鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，濃縮。通過使用0-40%乙酸乙酯的己烷溶 液的硅膠色譜法純化得到(S)-3-(4-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)_ 二氫呋喃-2(3H)_酮， 為白色固體(22. 9g，90 % )。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7. 07-7. 02 (m, 1Η)，6· 50 (dd, J =3. 6,8. 6Hz, 1Η)，4. 88 (dd, J = 9. 0，11. 4Hz, 1Η)，4. 44-4. 39 (m, 1Η)，4. 29-4. 22 (m, 1Η)， 3. 60-3. 54 (m, 1Η)，3. 28 (dd, J = 8· 6，17. 8Hz, 1Η)，3. 07-2. 92 (m, 2Η)，2. 43-2. 28 (m, 2Η)。 LC/MS(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) /H2O (0. 05 % TFA))，m/z :M+1 obs = 256. 1 ；tE = 1. 54min。一般方法2 在氮氣氣氛中，在RT下，在5-10min內(nèi)向6-氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶_3_磺 酰胺(1-1. 2eq.)在CH2Cl2或DCE(0. 5M)中的溶液中加入三甲基鋁的己烷溶液(2. 0M, 1-1. 2eq.)。在 RT 下攪拌 30min 后，在 IOmin 內(nèi)加入內(nèi)酯(leq.)在 CH2Cl2 或 DCE (0. 4M)的 溶液。在RT或回流狀態(tài)下持續(xù)攪拌18-36h，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至0°C，通過謹(jǐn)慎添 加IM HCl水溶液猝滅。分離各相，用CH2Cl2 (2x)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取 物，濃縮。通過使用2-10% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化得到期望的產(chǎn)物。(S) -2- (4-氯-5-氟二氫吲哚基)_4_羥基_N_ (5_ (N-噻唑_2_基氨磺?；?
吡啶-2-基)丁酰胺 使用一般方法2制備。在隊氣氣氛中，在RT下，在5分鐘內(nèi)向攪拌的6-氨 基-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(92mg, 0. 36mmol)和DCE (2. OmL)的混懸液中滴加2M 三甲基鋁的己烷溶液(0. 18mL,0. 36mmol)。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。在5分 鐘內(nèi)向該溶液中加入(S)-3-(4-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)二氫呋喃-2(3H)_酮(92mg， 0. 36mmol)在DCE(1. OmL)中的溶液。將該溶液在70°C下攪拌19小時。將該溶液冷卻至。C， 滴加1.0M HCl水溶液。用1.0N HCl水溶液(2x5. OmL)洗滌有機(jī)部分，減壓蒸發(fā)至干。通 過使用5% -10% MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠色譜法純化殘余物得到(S)-2-(4-氯-5-氟 二氫吲哚-1-基)-4-羥基-N- (5- (N-噻唑-2-基氨磺?；?吡啶-2-基)丁酰胺(47mg， 26%)，為黃色固體。一般方法3 在N2氣氣氛中，在0°C下，向偶氮-二甲酸二叔丁酯(2_4eq.)在THF(0.4M)中的 黃色溶液中緩慢加入三丁膦(2_4eq.)。將得到的Mitsimobu試劑的無色溶液在RT下攪拌 10-30min，然后在N2氣氣氛中，在0°C下，加入到酰氨基醇(leq.)在THF(0. 3M)中的溶液 中。在0°C或RT下反應(yīng)混合物完成反應(yīng)。完成時，通過添加H2O使該反應(yīng)混合物猝滅。加 入EtOAc，分離各相，用EtOAc (2x)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物，濃縮。通過 使用EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化得到期望的產(chǎn)物。(S) -6- (3- (4-氯_5_氟二氫吲哚基)_2_氧代吡咯烷基)-N-(噻 唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法3制備。在N2氣氣氛中，在0°C下，在5分鐘內(nèi)向二叔丁基-偶氮-二 甲酸酯(44mg，0. 05mmo 1)和THF(0. 5mL)的攪拌溶液中滴加三丁膦(48mg，0. 19mmol)。將無 色溶液在00C下攪拌30分鐘。在5分鐘內(nèi)滴加將(S) -2- (4-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)-4-羥 基-N- (5- (N-噻唑-2-基氨磺?；?吡啶-2-基)丁酰胺(24mg，0. 05mmol)在 THF (0. 5mL) 中的溶液。將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向該溶液中加入H2O(40uL)，將該溶液蒸發(fā) 至干。通過使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA)的反相 HPLC 純化殘余物， 得到(S) -6- (3- (4-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基) 吡啶-3-磺酰胺。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs =494. 1 ；tE = 1. 69min。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 8. 78 (s, 1H)，8. 43(d, J = 8. 8Hz, 1H)， 8. 20(dd, J = 8. 9,2. 5Hz, 1H)，7. 30(d, J = 4. 6Hz, 1H)，7. 01 (t，J = 9. 2Hz, 1H)，6. 87(d, J = 4. 6Hz, 1H)，6. 48(dd, J = 8. 7,3. 6Hz, 1H)，4. 89(q, J = 6. 6Hz, 1H)，4. 18(t, J = 9. 7Hz, 1H)，3.84-3. 77 (m, 1H)，3. 65-3. 59 (m, 1H)，3. 39-3. 37 (m, 1H)，3. 05-2. 98 (m, 2H)，2. 38-2. 31 (m, 1H), 2. 21-2. 10 (m, 1H)。(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氫呋喃_2 (3H)-酮 在隊氣氣氛中，在0°C下，在30分鐘內(nèi)向(R)-3-羥基二氫呋喃-2 (3H)-酮(41. 0g， 401mmol)，咪唑(61. 4g，920mmol)和CH2Cl2 (175mL)的攪拌溶液中滴加叔丁基二苯基甲硅 烷基氯(129mL，138g，497mm0l)。將該混合物在室溫下攪拌19小時。使該混合物分配在 CH2Cl2 (700mL)與H2O(IOOmL)之間。將有機(jī)部分減壓濃縮至干。通過使用50 % EtOAc的 己烷溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到期望的內(nèi)酯，為白色固體(127g，373mm0l，93%產(chǎn) 率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 84-7. 82 (m, 2H)，7. 73-7. 71 (m, 2H)，7. 50-7. 40 (m, 6H)，
4.41-4. 31 (m, 2H)，4. 06-4. 00 (m, 1H)，2. 29-2. 19 (m, 2H)，1. 10 (s,9H)。(R) -2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羥基-N- (5_ (N-噻唑_2_基氨磺?；?吡 啶-2-基)丁酰胺 在N2氣氣氛中，在0°C下，在5分鐘內(nèi)向6-氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶_3_磺酰 胺(2. OOg, 7. 80mmol)在DCE(43mL)中的攪拌混懸液中滴加三甲基鋁(3. 9mL，7. 80mmol)。 將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。在5分鐘內(nèi)向該溶液中加入(R)-3-(叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)二氫呋喃_2 (3H)-酮(2. 66g,7. 80mmol)在DCE(22mL)中的溶液。將該反應(yīng) 體系在環(huán)境溫度下攪拌3天。然后將其冷卻至0°C，緩慢加入IN HCl水溶液(65mL)。然后 DCM(2x30mL)用洗滌水層，合并有機(jī)層，濃縮。通過使用5% MeOH的DCM的溶液硅膠色譜法 純化殘余物，得到(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羥基-N-(5-(N-噻唑-2-基氨 磺?；?吡啶-2-基)丁酰胺(1.31g，28% )，為淡黃色油狀物。LC/MS(10% -99% CH3CN/ H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 597. 1, tE = 1. 95min。(S) -6- (3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)2-氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基) 吡啶-3-磺酰胺 在N2氣氣氛中，在0°C下，在5分鐘內(nèi)向二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(1. Olg,4. 38mmol)在THF(IOmL)中的攪拌溶液中滴加三丁膦(1. lmL，4. 38mmol)。將該無色溶液 在0°C下攪拌30分鐘。然后在5分鐘內(nèi)滴加(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4_羥 基-N-(5-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)吡啶-2-基)丁酰胺(653mg，l. IOmmol)在 THF (IOmL) 中的溶液。再攪拌5分鐘后，用H2O (4. OmL)使反應(yīng)停止。用EtOAc (3xl0mL)萃取水層，合 并有機(jī)萃取物，濃縮。通過使用10% -100% EtOAc己烷溶液硅膠色譜法純化粗物質(zhì)，得到 (S) -6- (3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺 酰胺，為白色固體(0. 51g,80% )。LC/MS(10% -99% CH 3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 579. 3, tE = 2. 32min。(S) -N-烯丙基-6- (3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷基)-N-(噻 唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在N2氣氣氛中，在0°C下，在5分鐘內(nèi)向(S)-6_(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧 基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1. 02g, 1. 76mmol)在 DCM(4. OmL)中的攪拌溶液中緩慢加入烯丙基溴(305 μ L，3. 52mmol)，然后加入二異丙基 乙胺(613yL，3.52mmol)。將該溶液溫至室溫，攪拌過夜。然后濃縮，通過使用5%-50% EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑的硅膠色譜法純化。濃縮產(chǎn)物，得到白色泡沫狀固體(0. 62g， 57% ) ο LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+lobs = 619. 5，tE = 2. 56min。(R) -N-烯丙基-6- (3-羥基_2_氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基)吡啶_3_磺 酰胺 在隊氣氣氛中，在0°C下，在5分鐘內(nèi)向(S)-N-烯丙基-6-(3-叔丁基二苯基甲 硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(619mg,l. OOmmo 1) 在THF(4. 4mL)中的攪拌溶液中加入1. OM氟化四丁基銨的THF溶液(4. OmL)。攪拌過夜 后。濃縮該反應(yīng)體系。通過使用2% MeOH的DCM溶液作為洗脫劑的硅膠色譜法純化，得到 (R) -N-烯丙基-6- (3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，為 橙色油狀物，收率定量(380mg)。LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs =381. 1，tE = 0. 93min。一般方法4 方法A在隊氣氣氛中，在-40°C下，在20分鐘內(nèi)向醇(l.Ommol)和CH2Cl2 (3. OmL)的攪拌 溶液中緩慢加入N，N- 二異丙基乙胺(2. Ommol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1. Immol)。將該 混合物在_40°C下攪拌0. 5-1小時。在_40°C下向該溶液中加入胺(1. 5mmol)。將該溶液保 持在特定溫度(-20°C至25°C )下具體時間，然后用H2O或飽和NaHCO3(5. 5mmol)猝滅。將 該反應(yīng)體系減壓蒸發(fā)至干。通過使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化殘余物，得到期望的內(nèi) 酰胺。方法B在隊氣氣氛中，在-30°C下，將N，N_ 二異丙基乙胺(2-4當(dāng)量)滴加到醇(1當(dāng)量) 的CH3CN(0. 5M)溶液中。向該溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1. 1-2. 1當(dāng)量)，將該反應(yīng)混合物 的內(nèi)部溫度維持在低于-30°C。向0°C的胺/苯酚(1.5-3當(dāng)量)的CH3CN(0.5mL)溶液中 滴加在CH3CN中的NaH(與胺/苯酚相比相當(dāng)于0. 9當(dāng)量)。在添加完成時，將該混合物在 0°C下攪拌lh。在-30°C下將這種胺反應(yīng)混合物加入到上述三氟甲磺酸酯混合物中。將該 反應(yīng)體系溫至0°C，保持在該溫度下24h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)，鹽水洗滌，用硫酸鎂 干燥，濃縮。通過0-40%乙酸乙酯的己烷溶液純化，得到期望的產(chǎn)物。一般方法5 向烯丙基磺酰胺(1. Ommol)和CH3CN(3. 8mL)的攪拌混懸液中加入 Pd(PPh3)4 (0. 2mmol)和1，3_ 二甲基巴比妥酸(IOmmol)。將該混合物在60°C下加熱至反應(yīng) 完成。將該反應(yīng)體系減壓蒸發(fā)至干。通過使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅膠純化殘余物，得到 期望的磺酰胺。(S) -N-烯丙基-6-(3-(6-氯 _3，4_ 二氫喹啉 _1 (2H)-基)_2_ 氧代吡咯 烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法4制備，方法A。在N2氣氣氛中，向(R) -N-烯丙基_6_ (3_羥基_2_氧 代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(75mg，0. 20mmol)在DCM(0. 6mL)中的攪拌溶液中加入二異丙基乙胺(70yL，0.40mmol)。然后在干冰/丙酮浴中將該溶液冷 卻至-40°C，加入三氟甲磺酸酐(37μ ，0. 22mmol)。將該反應(yīng)體系在_40°C在攪拌30分 鐘，然后加入溶于DCM(0. 3mL)的6-氯-1，2，3，4-四氫喹啉(50mg,0. 30mmol)溶液。將 該溶液溫至-20°C，放入-20°C冷藏箱內(nèi)過夜。然后將該溶液溫至室溫，用飽和NaHCO3水 溶液(5mL)洗滌，用DCM(5mL)將水層萃取一次。合并有機(jī)層，濃縮。通過使用5% -70% EtOAc的己烷溶液的硅膠色譜法純化殘余物，得到(S)-N-烯丙基-6-(3-(6-氯_3，4_ 二氫 喹啉-1 (2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(94mg)，89 % 收率。LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 530. 1, tE = 2. 05min。(S) -6- (3- (6-氯-3，4- 二氫喹啉 _1 (2H)-基)_2_ 氧代吡咯烷 基)_N_ (噻 唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法5制備。在燒瓶中合并⑶-N-烯丙基-6-(3-(6_氯-3，4_ 二氫 喹啉-1 (2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(94mg， 0. 18mmol)，I，3- 二 甲基巴比妥酸(l66mg，1. 06mmol)和鈀-四(三苯膦)(42mg，
0.036mmol)，將燒瓶放入隊氣氛中。然后加入乙腈(1.2mL)，將該混懸液加熱至60°C。
1.5小時后，過濾該混懸液，濃縮。通過15分鐘內(nèi)的質(zhì)量-引發(fā)LC/MS(10% -99% CH3CN/ H2O (0. 05 % TFA))純化殘余物，得到(S) -6- (3- (6-氯-3，4- 二氫喹啉 _1 (2H)-基)-2-氧代 吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺。LC/MS (10 % -99 % CH3CN/H20 (0. 05 % TFA))，m/z :M+lobs = 490. 3，tE = 1. 81min。 6-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在氮氣氣氛中將6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(8. 2g,30mmol)和哌 嗪(12. 5g，145mmol)在DMF(150mL)中的混合物加熱至80°C。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至 干，通過使用二氯甲烷/20% 3. 5M NH3的甲醇溶液的硅膠柱色譜法純化。將含有產(chǎn)物的級 分溶于少量水和甲醇，通過使用梯度水和甲醇的反相柱色譜法(ISCO)純化。在約溶液純 化一半后，晶體在液體中形成。通過過濾收集該物質(zhì)，用甲醇洗滌，又得到物質(zhì)?？傆嫷玫?1. 7g(17% )6-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺。1H-WR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 76 (dd, J = 2. 3,9. OHz, 1H)，7. 02 (d, J = 4. 1Hz, 1H) ,6. 82 (d, J = 9. OHz，1H)，6. 55 (d，J = 4. IHz，1H)，3. 62-3. 58 (m, 4H)，2. 94-2. 90 (m, 4H) ppm。一般方法6 向羧酸(0. lmmol)和N，N，N'，N'-四甲基_0_(7_氮雜苯并三唑基)脲 六氟磷酸鹽(37mg，0. IOmmol)在1 1 (v/v)DCM DMF(0. 5mL)中的溶液中加入6_(哌 嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(32mg，0. IOmmol)和二異丙基乙胺(34 μ L, 0.20mmol)。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后500 μ L DMSO用稀釋該溶液，通過 使用10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))的反相HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物。(R) -6- (4- (2- (4_ 氟-IH-吲哚 基)丙?；?哌嗪 基)-N-(噻唑 _2_ 基) 吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法6和(R)-2" (4-氟-IH- 口引哚基)丙酸(20mg，0. lmmol)制備。 LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 515. 5，tE = 3. 12min。(R)-6-(4-(2-(6-氯-IH-吲哚-1-基)丙?；?哌嗪 基)_N_ (噻唑 _2_ 基) 吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法6和(R)-2-(6-氯-IH-吲哚-1-基)丙酸(22mg，0. lmmol)制備。 LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 531. 3，tE = 3. 26min。(R)-6-(4-(2-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙?；?哌嗪基)_N_ (噻唑_2_基) 吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法6和(R)-2-(4-氯_2_甲基苯氧基)丙酸(21mg，0. Immo 1)制備。 LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 522. 3，tE = 3. 21min。檢測和測定化合物的NaV抑制特性的測定法測定化合物的NaV抑制特件的光學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的混合物用作電壓門控的鈉離子通道拮抗劑。如下評價測試化合物的拮抗劑特性。將表達(dá)所關(guān)注的NaV的細(xì)胞放入微量滴定板。在孵育期后，用對跨膜電位敏感 的熒光染料染色細(xì)胞。將測試化合物加入到微量滴定板中。用化學(xué)或電方式刺激細(xì)胞以 弓丨起來自未阻滯通道的NaV依賴性膜電位改變，檢測，用跨膜電位-敏感性染料測定。將 拮抗劑檢測為對刺激有反應(yīng)的膜電位下降。光學(xué)膜電位測定法使用Gonzalez和Tsien 所述的電壓-敏感性FRET傳感器(參見Gonzalez, J. Ε.和R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single cells，，Biophys J 69(4) : 1272-80，和 Gonzalez, J. E.和 R. Y. Tsien(1997) "Improyedind icators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer" Chem Biol 4(4) :269_77)in combination withinstrumentation for measuring fluorescence changes such as theVoltage/Ion Probe Reader(VTPR )(參見Gonzalez, .L Ε. ,K. Oades 等 A (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets，，Drug Discov Today 4(9) :431_439)。俥用化學(xué)刺激的VIPW光學(xué)臘電位測定方法細(xì)胞處理和染料荷載在使用VII3R測定前24小時，將內(nèi)源性表達(dá)NaVl. 2型電壓門控NaV的CHO細(xì)胞以 60，000個細(xì)胞/孔接種在96-孔聚-賴氨酸包被的培養(yǎng)板中。在表達(dá)所關(guān)注NaV的細(xì)胞系 中按照與類似的模式操作其它亞型。1)在測定的當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，用225 4 1^谷溶液#2出5#2)將細(xì)胞洗滌兩次。2)通過混合5mM香豆素儲備溶液與10%普盧蘭尼克127 1 1，然后將該混合物 溶于適當(dāng)體積的BS#2制備15uM CC2-DMPE溶液。3)在從96-孔培養(yǎng)板中除去浴溶液后，給細(xì)胞加載80 μ L CC2-DMPE溶液。將培養(yǎng) 板在室溫下和黑暗中孵育30分鐘。4)在用香豆素染色細(xì)胞的同時，制備15 μ L oxonol的BS#2溶液。除DiSBAC2 (3) 夕卜，該溶液還應(yīng)包含0. 75mM ABSCl和30 μ L藜蘆定(由IOmM EtOH儲備溶液制備， Sigma#V-5754)。5) 30分鐘后，除去CC2-DMPE并且用225 μ L BS#2將細(xì)胞洗滌兩次。如上所述，殘 留體積應(yīng)為40 μ L。6)在除去浴后，給細(xì)胞加載80 μ L DiSBAC2 (3)溶液，此后，加入溶于DMSO的測 試化合物，從藥物添加板得到各孔的期望的測試濃度并且劇烈混合?？字械捏w積應(yīng)約為 121 μ L0然后將細(xì)胞孵育20-30分鐘。7) 一旦孵育完成，則使用鈉回加方案將細(xì)胞準(zhǔn)備用VIPR 測定。加入120 μ L浴溶 液#1以刺激NaV依賴性去極化。將200 μ L 丁卡因用作阻斷NaV通道的拮抗劑陽性對照。VIPR 數(shù)據(jù)分析:分析數(shù)據(jù)并且報道為在460nm和580nm通道中測定的扣除背景的發(fā)射強(qiáng)度的校準(zhǔn) 比。然后從各測定通道中扣除背景強(qiáng)度。通過在與不存在細(xì)胞的相同處理測定孔的相同時 間期限過程中測定發(fā)射強(qiáng)度得到背景強(qiáng)度。然后使用如下公式將作為時間函數(shù)的響應(yīng)值報 道為得到的比值
通過計算起始(Ri)和最終(Rf)比進(jìn)一步減小數(shù)據(jù)。這些是部分或全部前刺激期 和刺激期相同樣品點過程中的平均比值。然后計算這些對刺激的響應(yīng)值R = Rf/%。就Na+ 回加分析時間窗而言，基線是2-7seC且在15-24seC對最終響應(yīng)取樣。通過在具有期望特性的化合物(陽性對照)例如丁卡因和無藥理活性劑(陰性對 照)存在下進(jìn)行測定得到對照響應(yīng)值。如上計算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應(yīng)值。將 化合物的拮抗劑活性A定義為
R-P
其中R是測試化合物的比響應(yīng)溶液「mMl浴溶液#1 =NaCl 160，KCl 4. 5，CaCl22, MgCl2I, HEPES 10，pH 7. 4 含有 NaOH浴溶液#2:TMA-C1 160，CaCl2O. 1，MgCl2I, HEPES 10, pH 7. 4，含有 KOH(最終 K 濃 度 5mM)CC2-DMPE 制備成5mM的DMSO儲備溶液并且貯存在_20 "C下DiSBAC2 (3)制備成12mM的DMSO儲備溶液并且貯存在_20°C下ABSCl 制備成200mM的蒸餾水儲備溶液并且貯存在室溫下細(xì)胞培養(yǎng)使CHO細(xì)胞生長在補充了 10% FBS (胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140_071)和 1 % Pen-Strep (青霉素-鏈霉素；GibcoBRL#15140_122)的 DMEM (Dulbecco 改進(jìn)的 Eagle 培 養(yǎng)基；GibcoBRL#10569-010)中。使細(xì)胞在通氣孔道燒瓶中，在90%濕度和10% CO2下生長 至100%匯合。根據(jù)取決于計劃方案的需求不同，它們通常通過胰蛋白酶消化按照1 10 或1 20分裂，并且生長2-3天，此后進(jìn)行下一次分裂。俥用電刺激的VIPR 光學(xué)臘電位測定方法下面是如何使用光學(xué)膜電位方法#2測定NaVl. 3抑制活性的實施例。按照與在表 達(dá)所關(guān)注NaV的細(xì)胞系中類似的模式操作其它亞型。將穩(wěn)定表達(dá)NaVl. 3的HEK293細(xì)胞放入96-孔微量滴定板。在適當(dāng)孵育期后，如 下用電壓敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2 (3)染色細(xì)胞。試劑100mg/mL Pluronic F-127 (Sigma#P2443)，在干 DMSO 中IOmM DiSBAC2 (3) (Aurora#00-100-010)，在干 DMSO 中IOmM CC2-DMPE (Aurora#00-100-008)，在干 DMSO 中200mM ABSCl H2O 溶液補充了IOmM HEPES (Gibco#15630_080)的 Hank ‘ s 平衡鹽溶液 (Hyclone#SH30268. 02)荷載方案
2X CC2-DMPE = 20 μ M CC2-DMPE 使用等體積的 10 % pluronic 渦旋 IOmM CC2-DMPE，然后渦旋所需量的含有IOmM HEPES的HBSS。細(xì)胞培養(yǎng)板各孔需要5mL 2X CC2-DMPE。50 μ L 2Χ CC2-DMPE用于含有洗滌細(xì)胞的孔，得到10 μ M最終染色濃度。將細(xì)胞 在RT下和黑暗中染色30分鐘。2Χ DISBAC2 (3)與 ABSCl = 6μΜ DISBAC2 (3)禾口 ImM ABSCl 將所需量的 IOmM DISBAC2 (3)加入到50ml圓錐形試管中并且與制成的1 μ L 10%普盧蘭尼克/mL溶液混合， 且一起渦旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最終加入ABSCl。2X DiSBAC2 (3)溶液可以用于使化合物平板溶劑化。注意制成2X藥物濃度的化合 物培養(yǎng)板。再洗滌染色的培養(yǎng)板，得到殘留體積50 μ L。加入50uL/孔的2Χ DiSBAC2 (3) w/ ABSCl0在RT下和黑暗中染色30分鐘。電極刺激儀器和使用方法描述在ION Channel Assay MethodsPCT/USOl/21652 中，在此引入?yún)⒖?。該儀器包含微量滴定板處理器、用于激發(fā)香豆素染料同時記錄香豆素和 oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流-或電壓-控制的放大器和用于將電極插入孔中 的裝置。在集成計算機(jī)控制下，該儀器通過了針對微量滴定板各孔內(nèi)細(xì)胞的用戶程序電刺 激方案。試劑測定緩沖液#1140mM NaCl,4. 5mM KCl,2mM CaCl2, ImM MgCl2,1 OmMHEPES, IOmM葡萄糖，ρΗ 7. 40， 330m0sm普盧蘭尼克儲備溶液(1000X) 100mg/mL普盧蘭尼克127在干DMSO中Oxonol 儲備溶液(3333X) :10mM DiSBAC2 (3)在干 DMSO 中香豆素儲備溶液(1000X) :10mM CC2-DMPE在干DMSO中ABSCl 儲備溶液(400X) :200mM ABSCl 在水中測定方案將電極插入所測定的各孔或在其中使用。使用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖3s。進(jìn)行2秒預(yù)刺激記錄以得到未刺激的 強(qiáng)度。進(jìn)行5秒后刺激記錄以檢驗松弛至靜息狀態(tài)。數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)并且報道為在460nm和580nm通道中測定的扣除背景的發(fā)射強(qiáng)度的校準(zhǔn) 比。然后從各測定通道中扣除背景強(qiáng)度。通過在與不存在細(xì)胞的相同處理測定孔的相同時 間期限過程中測定發(fā)射強(qiáng)度得到背景強(qiáng)度。然后使用如下公式將作為時間函數(shù)的響應(yīng)值報 道為得到的比值 通過計算起始(Ri)和最終(Rf)比進(jìn)一步減小數(shù)據(jù)。這些是部分或全部前刺激期 和刺激期相同樣品點過程中的平均比值。然后計算這些對刺激的響應(yīng)值R = Rf/%。
通過在具有期望特性的化合物(陽性對照)例如丁卡因和無藥理活性劑(陰性對 照)存在下進(jìn)行測定得到對照響應(yīng)值。如上計算對陰性(N)和陽性(P)對照的響應(yīng)值。將 化合物的拮抗劑活性A定義為
其中R是測試化合物的比響應(yīng)。 測試化合物的NaV活件和抑制的電牛理學(xué)測定法膜片鉗電生理學(xué)用于評價鈉通道阻滯劑在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中的效力和選擇性。 從背根神經(jīng)節(jié)中分離大鼠神經(jīng)元并且在NGF(50ng/ml)存在下維持在培養(yǎng)物中2_10天(培 養(yǎng)基由補充了 B27，谷氨酰胺和抗生素的NeurobasalA組成)。視覺鑒定小直徑神經(jīng)元(疼 痛感受器，8-12 μ m直徑)并且使用與放大器(Axon Instruments)連接的細(xì)尖玻璃電極探 測。“電壓鉗”模式用于評價保持在_60mV下細(xì)胞中的化合物的IC50。此外，“電流鉗”模式 用于測試化合物在阻斷動作電位生成作為對電流注入的反應(yīng)中的效力。這些實驗結(jié)果貢獻(xiàn) 了化合物效力特性的定義。DRG神經(jīng)元中的電壓鉗測定法使用膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變型，根據(jù)DRG體記錄TTX-抗性鈉電流。在室溫( 220C )下，使用厚圍繞的硼硅玻璃電極(WPI ；電阻3-4ΜΩ，應(yīng)用Axopatch 200B放大器 (Axon Instruments)進(jìn)行記錄。在建立全細(xì)胞結(jié)構(gòu)后，使移液管溶液在約15分鐘內(nèi)在細(xì) 胞中達(dá)到平衡，此后開始記錄。在2-5kHz用低通濾波器過濾電流，并且在IOkHz下以數(shù)字 方式取樣。補償串連電阻60-70%，在整個實驗過程中連續(xù)監(jiān)測。在數(shù)據(jù)分析中未計胞內(nèi) 移液管溶液與胞外記錄溶液之間的液體接界電位(_7mV)。使用重力驅(qū)動的快速灌流系統(tǒng) (SF-77 ；Warner Instruments)將測試溶液施加到細(xì)胞上。通過使細(xì)胞每60秒1次從實驗特異性保持電位到+IOmV測試電位反復(fù)去極化測 定劑量-響應(yīng)關(guān)系。在進(jìn)行下一個測試濃度前使阻滯效果達(dá)到穩(wěn)定水平。溶液胞內(nèi)溶液(以mM 計)=Cs-F (130), NaCl (10), MgC12 (1), EGTA (1. 5)，CaC12(0. 1)， HEPES (10)，葡萄糖(2)，pH = 7· 42，290m0sm。胞外溶液(以mM 計)NaCl (138)，CaCl2 (1. 26)，KCl (5. 33)，KH2PO4 (0. 44)， MgCl2 (0. 5)，MgSO4 (0. 41)，NaHCO3 (4)，Na2HPO4 (0. 3)，葡萄糖(5. 6)，HEPES (10)，CdCl2 (0. 4)， NiCl2 (0. 1), TTX (0. 25X10,。用于化合物的NaV通道抑制活性的電流_鉗測定法使用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)以全細(xì)胞結(jié)構(gòu)對細(xì)胞進(jìn)行電流鉗固 定。用(以mM計算):150K-葡糖酸鹽，IONaCl，0. 1EGTA，10Η印es，2MgCl2 (使用KOH緩沖至 PH 7. 34)充滿葡糖酸鹽移液管(4-5Mohm)。將細(xì)胞浸入(以mM計):140NaCl, 3KC1, IMgCl， ICaCl和10H印es)。在密封形成前給移液管電位調(diào)零點；在獲取過程中未校準(zhǔn)液體接界電 位。如使用上述測定法測定的，本文表2的典型化合物對NaVl. 3和/或NaVl. 1通道 具有活性。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，可以在不脫離范圍的情況下對本文所述實施方 案進(jìn)行許多變型和改變。僅作為實施例提供本文所述的具體實施方案。
權(quán)利要求
式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中環(huán)Z是噻唑基或噻二唑基，其中Z任選地被至多q次出現(xiàn)的RZ取代基取代，其中RZ各自獨立地選自R1，R2，R3，R4或R5；且q是0-2；W和Y1各自獨立地是CH或N，條件是W和Y1中至少一個是N；x和y各自獨立地是0-3；條件是x+y是2，3或4；w是0-4；v是0或1；z是0-4；V是鍵；X是鍵或C(R2)2；Q是鍵或C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元任選和獨立地被-O-，-S-或-NR2-替代；RQ是具有0-3個獨立地選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)或具有0-5個獨立地選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的8-15元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)；其中RQ任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代；R11是R2或Y；R22是R1或R2；R1是氧代或(CH2)n-Y；n是0，1或2；Y是鹵素，CN，NO2，CF3，OCF3或OH；R2是氫或C1-C6脂族基團(tuán)，其中R2各自任選地被至多2個獨立地選自R1的取代基取代；且R3是C3-C8脂環(huán)族基團(tuán)，C6-C10芳基，C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，其中R3各自任選地被至多3個獨立地選自R1或R2的取代基取代。FPA00001115881400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中w是0且x和y各自獨立地是1或2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自 其中Z具有至多兩個獨立地選自R1，R2或R5的Rz取代基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Z是噻唑-2-基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CH2-，-CHMe-,-C(Me)2-或_NH_。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是鍵。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多一個亞甲 基單元被0，S或NH替代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中妒是苯環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Rq是任選地被至多3個獨立地選自鹵素或Ci_4烷基的取 代基取代的苯環(huán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Rq是具有0-5個獨立地選自0、S、N或NH的雜原子的 8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)環(huán)系。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中RQ是選自如下的任選取代的環(huán) 。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式IA 其中U和T各自獨立地是CH或N ；條件是U和T不同時為N ； Rz選自R1或R2; q 是 0-2 ； v是1 ；且Q是C1-C4亞烷基，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元任選和獨立地 被-0-，-S-或-NR2替代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中q是0。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中U和T均為CH。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R22是氧代且與連接羰基的氮相鄰。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中0是-012-，-012-012-，-01(16)-，-((16)2-或-01(土-卩r)-。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式IIA其中U和T各自獨立地是CH或N ；條件是U和T不同時為N ； Rz選自R1或R2; q是0-2 ；且Q是C1-C4亞烷基，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元任選和獨立地 被-0-，-S-或-NR2替代。 權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式VIA-i U和T各自獨立地是CH或N ；條件是U和T不同時為N ； Rz選自R1或R2; q 是 0-2 ； v是1 ；且Q是C1-C4亞烷基，其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元任選和獨立地 被-0-，-S-或-NR2替代。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中U和T均為CH。
19.權(quán)利要求17 的化合物，其中 Q 是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH(Me)-，_C(Me)2_，-CH(i_P
20.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式VIA Rq是 、 其中環(huán)B是具有單一氮雜原子的5-7元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；其中Rq
21.
22.權(quán)利要求21的化合物，其中U和T均為CH。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中妒選自 其中Rq任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中妒選自
25.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自表2。
26.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
27.在受試者中治療疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述疾病為急性、慢性、神經(jīng)病性 或炎性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、簇性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、廣泛性神經(jīng)痛、癲癇或 癲癇癥、神經(jīng)變性疾病、精神障礙，例如焦慮和抑郁、雙極障礙、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障 礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、腸易激綜合征、失禁、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼 痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根 疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部或頸部疼痛、 嚴(yán)重的或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、突破性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、中風(fēng)、腦缺血、 外傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、應(yīng)激_或鍛練誘發(fā)的絞痛、心悸、高血壓、偏頭痛或異常胃 腸運動，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或包含化合物 的藥學(xué)上可接受的組合物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中該方法用于治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或減輕 其嚴(yán)重性。
29.權(quán)利要求27的方法，其中該方法用于治療神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭 部疼痛、頸部疼痛、頑固性疼痛、急性疼痛、術(shù)后痛、背部疼痛、耳鳴或癌癥疼痛或減輕其嚴(yán) 重性。
30.權(quán)利要求27的方法，其中該方法用于治療疾病或減輕其嚴(yán)重性，所述疾病為股 骨癌癥疼痛；非惡性慢性骨疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；脊柱狹窄；神經(jīng)病性下背部 疼痛；神經(jīng)病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；纖維肌痛；顳下頌關(guān)節(jié)疼痛；慢性內(nèi)臟疼任選地被至多4個獨立地選自R1，R2或R3的取代基取代。痛，包括腹部、胰腺；I BS疼痛；慢性和急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛，包括簇性頭痛；慢 性和急性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)?。慌cHIV有關(guān)的神經(jīng)?。蝗?神經(jīng)痛；夏科_瑪麗牙神經(jīng)??；遺傳性感覺神經(jīng)??；外周神經(jīng)損傷；疼痛性神經(jīng)瘤；異位近 側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)溢液；神經(jīng)根??；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房 切除術(shù)后疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷性疼痛；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合 征；幻覺疼痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛；機(jī)械 性下背部疼痛；頸部疼痛；腱炎；損傷/運動性疼痛；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎 炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心臟疼痛；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科 疼痛，包括分娩疼痛；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮 內(nèi)膜異位；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括 竇炎疼痛、牙痛；多發(fā)性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；痛性 肥胖癥；靜脈炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢 痛癥疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活動過度性膀胱、疼痛性 膀胱綜合征、間質(zhì)性膀胱炎(IC)或前列腺炎；復(fù)雜性局部痛綜合征(CRPS)I型和II型；或 絞痛-誘發(fā)的疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作離子通道抑制劑的吡啶基磺酰胺衍生物，其中變量如權(quán)利要求中所定義。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病的方法。
文檔編號C07D417/14GK101842372SQ200880113677
公開日2010年9月22日 申請日期2008年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月19日
發(fā)明者E·馬丁波羅, N·齊默曼, T·L·漢普敦, T·紐伯特 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司