專利名稱：離子通道調(diào)節(jié)劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2004年3月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)60/553,789和2004年3月16日提交的60/553,786的利益，上述申請(qǐng)的內(nèi)容全文并入作為參考。
背景技術(shù)：
所有細(xì)胞都依靠無(wú)機(jī)離子穿過(guò)細(xì)胞膜的受調(diào)控的運(yùn)動(dòng)發(fā)揮基本的生理功能。電興奮性、突觸塑性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是離子濃度的變化在其中起關(guān)鍵作用的過(guò)程的實(shí)例。一般來(lái)說(shuō)，容許這些變化的離子通道是由一種或多種亞單元構(gòu)成的蛋白質(zhì)孔，各亞單元含有兩個(gè)或多個(gè)跨膜域。大多數(shù)離子通道由于對(duì)尺寸和電荷的擇優(yōu)性而對(duì)特殊的離子具有選擇性，主要是Na+、K+、Ca2+或Cl-離子。電化學(xué)力驅(qū)動(dòng)離子穿過(guò)膜，而不是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此單獨(dú)一個(gè)通道可以每秒鐘通過(guò)百萬(wàn)個(gè)離子。通道的開啟或者“門控”受電壓變化或配體結(jié)合的緊密控制，這取決于通道的亞類。離子通道因其參與很多生理過(guò)程而成為吸引人的治療目標(biāo)，但是制造對(duì)特定通道，尤其是組織類型，具有專一性的藥物，仍是主要的難題。
電壓門控通道響應(yīng)膜電勢(shì)的變化而開啟。例如，可興奮性細(xì)胞如神經(jīng)元的去極化造成Na+離子的瞬間流入，這傳播神經(jīng)沖動(dòng)。Na+濃度的這一變化被電壓門控的K+通道感覺(jué)到，它隨后使K+離子流出。K+離子的流出使膜復(fù)極化。其它類型細(xì)胞依靠電壓門控的Ca2+通道產(chǎn)生動(dòng)作電勢(shì)。電壓門控的離子通道還在非可興奮性細(xì)胞中起重要作用，例如分泌過(guò)程、穩(wěn)態(tài)過(guò)程和促細(xì)胞分裂過(guò)程的調(diào)節(jié)。配體門控的離子通道可以通過(guò)胞外刺激例如神經(jīng)遞質(zhì)(如，谷氨酸、5-羥色胺、乙酰膽堿)或胞內(nèi)刺激(如，cAMP、Ca2+和磷酸化)而開啟。
電壓門控的鈣通道的Cav1家族由4個(gè)主要的亞型Cav1.1、Cav1.2、Cav1.3和Cav1.4組成。這些鈣流，對(duì)于Cav1.1主要發(fā)現(xiàn)于骨骼肌中，對(duì)于Cav1.2是在心、平滑肌、腦、垂體和腎上腺組織中，對(duì)于Cav1.3是在腦、胰腺、心、腎、卵巢和耳蝸中，對(duì)于Cav1.4則是在視網(wǎng)膜中。這些鈣流需要強(qiáng)的去極化以便激活，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。Cav1通道的亞單元成分由構(gòu)成孔并包含電壓敏感門的α1亞單元(α11.1，α11.2，α11.3和α11.4，也分別稱為α1S，α1C，α1D和α1F)以及β、α2δ和γ亞單元確定。
離子通道功能的遺傳性或藥理性干擾會(huì)產(chǎn)生巨大的臨床后果。長(zhǎng)QT間隔綜合癥、癲閑、囊性纖維化和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)是由于離子通道亞單元的突變引起的遺傳病的幾個(gè)實(shí)例。某些藥物觸發(fā)的毒性副作用如心律不齊和癲癇發(fā)作是由于對(duì)離子通道功能的干擾(Sirois，J.E和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996，17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996，272681-685)。藥物可用于離子通道活性的治療性調(diào)節(jié)，并已用于治療很多病理癥狀，包括高血壓、心絞痛、心肌缺血、哮喘、膀胱活動(dòng)過(guò)度、脫發(fā)、疼痛、心力衰竭、痛經(jīng)、II型糖尿病、心律不齊、移植物排斥、發(fā)作、驚厥、癲癇、中風(fēng)、胃活動(dòng)過(guò)度、神經(jīng)病、癌癥、肌營(yíng)養(yǎng)不良和嗜眠癥(Coghlan，M.J.，etal.J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.，and clapham，D.E.，N.Eng.J.Med.1997，3361575-1586)。已確認(rèn)的離子通道的數(shù)目增長(zhǎng)及對(duì)它們的復(fù)雜性的了解將有助于未來(lái)通過(guò)改變離子通道功能進(jìn)行治療的努力。
過(guò)度活動(dòng)的膀胱(OAB)的特征是貯積癥狀，例如由膀胱中的逼尿肌活動(dòng)過(guò)度造成的有或沒(méi)有尿失禁的尿急、尿頻和夜尿。OAB會(huì)導(dǎo)致尿失禁。OAB和膀胱疼痛綜合癥的病因?qū)W尚不清楚，但是神經(jīng)、平滑肌和尿路上皮的失調(diào)會(huì)造成OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有證據(jù)表明膀胱活動(dòng)過(guò)度的減小可以間接地通過(guò)抑制Cav2.2和/或Cav1通道來(lái)達(dá)到。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，含該化合物的組合物，和該化合物和化合物組合物的使用方法。該化合物和含該化合物的組合物可用于治療疾病或疾病癥狀，包括由離子通道介導(dǎo)或與其有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的一個(gè)方面是式(IA)化合物或其藥用鹽
式IA其中各R1是(CH2)mAr1；各Ar1獨(dú)立地是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們均任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))R9取代；各m是0、1、2、3、4、或5；各R2獨(dú)立地是(CH2)nAr2；各n是0、1、2或3；各Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；各R3獨(dú)立地是H，烷基或(CH2)pZ；各p是是0、1、2或3；各Z獨(dú)立地是OCH2CH2OH、NR6R7、OR4或Ar3；各Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基，它們均任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子并且除上述氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R9取代；各R4獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R5獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R6獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R7獨(dú)立地是氫、(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
各R8獨(dú)立地是(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各Ar4獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的1至3個(gè)取代基取代；各q是0或1；各R9獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR6、NR6R7、烷基、羥烷基、環(huán)烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亞甲二氧基、C(O)OR6、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NR6C(O)NR6R7、C(NR6)NR6R7、NR6C(NR7)NR6R7、S(O)2NR6R7、R8、C(O)R8、NR6C(O)R8、S(O)R8或S(O)2R8；和各R10獨(dú)立地是烷基、芳基或芳烷基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代。
在另一方面，該化合物或其藥用鹽屬于該化學(xué)式的任何一種(包括其任何組合)，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的(CH2)芳基；R2是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；R2是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中Z獨(dú)立地是Ar3；其中Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的雜環(huán)基；其中Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的雜芳基；其中Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；
其中R1是(CH2)Ar1；R2是芳基或雜芳基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中R1是Ar1；R2是芳基或雜芳基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H；其中Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的雜芳基；其中Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子并且除上述的氮原子外還任選地含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R9取代；其中當(dāng)R3、R4和R5同時(shí)是H時(shí)，R1和R2不能同時(shí)是未被取代的苯基和未被取代的芐基；其中當(dāng)R3、R4和R5同時(shí)是H時(shí)，R1是(CH2)mAr1，并且各Ar1獨(dú)立地是各自被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；其中當(dāng)R3、R4和R5同時(shí)是H時(shí)，各R2獨(dú)立地是Ar2，并且各Ar3獨(dú)立地是各自被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基或雜芳基；其中當(dāng)R3、R4和R5同時(shí)是H時(shí)；R1是(CH2)mAr1，各Ar1獨(dú)立地是各自被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；R2獨(dú)立地是Ar2；且各Ar2獨(dú)立地是各自被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基或雜芳基；其中R1是(CH2)mAr1；各Ar1獨(dú)立地是各自被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；
R2獨(dú)立地是Ar2；和各Ar2獨(dú)立地是各自被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基或雜芳基；或者該式IA化合物是在本文任何表中描述的一種化合物或其藥用鹽。
在另一方面，是一種式(IB)化合物或其藥用鹽 式IB其中R1是(CH2)mAr1；各Ar1獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；各m是0、1、2、3、4或5；各R3獨(dú)立地是(CH2)pAr2；p是0、1或2；各Ar2獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基；R2獨(dú)立地是H；各R4獨(dú)立地是H、烷基、(CH2)mZ或C(O)R5；各Z獨(dú)立地是OCH2CH2OH、NR7R8、OR5或Ar3；各Ar3獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子，并且除上述氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R10取代；各R5獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；或者R5和R6合起來(lái)是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；各R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R8獨(dú)立地是氫，(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R9獨(dú)立地是(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各Ar4獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的1-3個(gè)取代基取代；各q是0或1；和各R10獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR7、SR7、S(O)2OR7、NR7R8、烷基、羥烷基、環(huán)烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR7、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、C(NR7)NR7R8、NR7C(NR8)NR7R8、S(O)2NR7R8、R9、C(O)R9、NR7C(O)R9、S(O)R9或S(O)2R9；各R11獨(dú)立地是各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R10取代的烷基、芳基或芳烷基；各R12獨(dú)立地是H、烷基或芳基；和各R13獨(dú)立地是H、烷基或芳基。
在另一方面，該化合物是本文中任何化學(xué)式(包括其任何組合)的化合物其中，R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的(CH2)芳基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Z獨(dú)立地是Ar3；
其中，Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))R10取代的雜環(huán)基；其中，Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基；其中，Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；其中，R1是(CH2)Ar1；R3是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，R1是Ar1；R3是各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基；其中，Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；其中，R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子，并且除上述的氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R10取代；其中，R5和R6合起來(lái)是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；其中，R1是Ar1或(CH2)Ar1；和
R3是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基。
在另一方面，是式(IB)化合物或其藥用鹽 式IB其中，R1是(CH2)mAr1；各Ar1獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；各m是0、1、2、3、4或5；各R2獨(dú)立地是(CH2)pAr2；p是0、1或2；各Ar2獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基；R3獨(dú)立地是H；各R4獨(dú)立地是H、烷基、(CH2)mZ或C(O)R5；各Z獨(dú)立地是OCH2CH2OH、NR7R8、OR5或Ar3；各Ar3獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子，并且除上述氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R10取代；各R5獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；或者R5和R6合起來(lái)是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；各R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
各R8獨(dú)立地是氫，(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R9獨(dú)立地是(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各Ar4獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的1-3個(gè)取代基取代；各q是0或1；和各R10獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR7、SR7、S(O)2OR7、NR7R8、烷基、羥烷基、環(huán)烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR7、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、C(NR7)NR7R8、NR7C(NR8)NR7R8、S(O)2NR7R8、R9、C(O)R9、NR7C(O)R9、S(O)R9或S(O)2R9；各R11獨(dú)立地是各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R10取代的烷基、芳基或芳烷基；各R12獨(dú)立地是H、烷基或芳基；和各R13獨(dú)立地是H、烷基或芳基。
在另一方面，該化合物是本文中任何化學(xué)式(包括其任何組合)的化合物其中，R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；R2是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Z獨(dú)立地是Ar3；其中，Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜環(huán)基；
其中，Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基；其中，Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；其中R1是(CH2)Ar1；R2是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，R1是Ar1；R2是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H；其中，Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基；其中，Ar1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子，并且除上述的氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R10取代；其中，R5和R6合起來(lái)是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；其中，R1是Ar1或(CH2)Ar1；和R2是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基；其中，該式IB化合物是在本文任何表格中描述的一種化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面是一種用于治療需要該治療的對(duì)象的疾病或疾病癥狀的方法，包括施用有效數(shù)量的本文中任何化學(xué)式的化合物或其藥用鹽。該疾病或癥狀可以是心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纖顫、糖尿病、尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、肺病、認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)障礙。這些疾病或癥狀是由鈣通道Cav1(例如Cav1.2或Cav1.3)調(diào)節(jié)的。
另一方面是一種調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，包括使鈣通道與本文中任何化學(xué)式的一種化合物或其藥用鹽接觸。
本發(fā)明的另一方面是一種組合物，其中包含本文中任何化學(xué)式的一種化合物或其可藥用鹽和一種可藥用的載體。該組合物還可含有另一種治療藥物。
本發(fā)明的另一方面是一種在需要治療的對(duì)象中調(diào)節(jié)離子通道活性的方法，包括施用有效數(shù)量的本文中任何化學(xué)式的化合物或其藥用鹽(或它們的組合物)。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其中含有本文中任何化學(xué)式的一種化合物，另一種治療藥物和一種可藥用的載體。該另一種治療藥物可以是心血管藥物和/或神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物。神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物是指外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病藥物和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病藥物。
本發(fā)明的又一方面涉及一種治療患有疾病或疾病癥狀(包括但不限于心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纖顫、糖尿病、尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、肺病、認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)障礙)的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓)的方法。該方法包括對(duì)治療對(duì)象(包括被確認(rèn)為需要這種治療的對(duì)象)施用有效數(shù)量本文所述的化合物或組合物以產(chǎn)生這種效果。確認(rèn)某個(gè)對(duì)象需要這種治療可以根據(jù)治療對(duì)象或健康護(hù)理專業(yè)人員的意見，可以是主觀的(例如看法)或客觀的(例如可用試驗(yàn)或診斷方法測(cè)量)判斷。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療患有離子通道介導(dǎo)的疾病或病癥(包括但不限于心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纖顫、糖尿病、尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、肺病、認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)障礙)的對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓)的方法。該方法包括對(duì)治療對(duì)象(包括被確認(rèn)為需要這種治療的對(duì)象)施用有效數(shù)量本文所述的化合物或組合物以產(chǎn)生這種效果。確認(rèn)某個(gè)對(duì)象需要這種治療可以根據(jù)治療對(duì)象或健康護(hù)理專業(yè)人員的意見，可以是主觀的(例如看法)或客觀的(例如可用試驗(yàn)或診斷方法測(cè)量)判斷。
本發(fā)明的另一方面是一種調(diào)節(jié)(例如抑制、激動(dòng)、拮抗)鈣通道活性的方法，包括使鈣通道與本文中任何化學(xué)式的化合物(或其組合物)接觸。
本發(fā)明的其它方面是調(diào)節(jié)有需要的對(duì)象中鈣通道Cav1(例如，Cav1.2和Cav1.3)活性的方法，包括對(duì)該對(duì)象施用治療有效量的本文中任何化學(xué)式的化合物(或其組合物)。
本發(fā)明還涉及一種制造本文中所述化合物的方法，該方法包括在方案或?qū)嵤├忻枋龅娜魏畏磻?yīng)或試劑?；蛘呤?，該方法包括使所述的任何一種中間體化合物與一種或多種化學(xué)試劑進(jìn)行一步或多步反應(yīng)，以得到所述的化合物。
一種包裝產(chǎn)品也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。該包裝產(chǎn)品包括一個(gè)容器，該容器內(nèi)的一種上述化合物，和伴隨該容器并說(shuō)明服用該化合物以治療與離子通道調(diào)制有關(guān)的疾病的方法的說(shuō)明書(例如標(biāo)簽或內(nèi)插物)。
在其它實(shí)施方案中，這里描述的化合物、組合物和方法是本文表1的任何化合物或涉及它們的方法。
在附圖
和下面的說(shuō)明中描述了一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。本發(fā)明的其它特點(diǎn)、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將在該說(shuō)明和權(quán)利要求中顯而易發(fā)明詳述在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵”是指氟、氯、溴、碘的任何基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指烴鏈，它可以是直鏈或支鏈，含有所示數(shù)目的碳原子。例如，C1-C5表示該基團(tuán)可以有1-5(包括首尾)個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指C1-C6烷基鏈。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指其中一個(gè)烷基氫原子被一個(gè)芳基代替的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指-O-烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指二價(jià)的烷基(即，-R-)。術(shù)語(yǔ)“亞烷基二氧基”指結(jié)構(gòu)為-O-R-O-的二價(jià)基團(tuán)，其中R代表一個(gè)亞烷基。
這里使用的“環(huán)烷基”一詞，包括有3-12個(gè)、優(yōu)選3-8個(gè)、更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的飽和和部分不飽和的環(huán)形烴基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6元單環(huán)或者10-14元多環(huán)芳族烴環(huán)系，其中各環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可以被取代基取代。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指非芳族的5-8元單環(huán)，8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系，若是單環(huán)則有1-3個(gè)雜原子，雙環(huán)則有1-6個(gè)雜原子，三環(huán)則有1-9個(gè)雜原子，該雜原子選自O(shè)、N或S(例如，對(duì)于單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，分別含碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)雜原子N、O或S)，其中各環(huán)的0、1、2或3個(gè)原子可以被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指芳族的5-8元單環(huán)，8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系，對(duì)于單環(huán)有1-3個(gè)雜原子，雙環(huán)有1-6個(gè)雜原子，三環(huán)有1-9個(gè)雜原子，該雜原子選自O(shè)、N或S(例如，對(duì)于單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，分別含碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)雜原子N、O或S)，其中各環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可以被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“氧基”指一個(gè)氧原子，它在與碳連接時(shí)形成羰基，與氮連接時(shí)形成N-氧化物，與硫連接時(shí)形成亞砜或砜。
“?；币辉~指烷基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基或雜芳基羰基取代基，它們均可進(jìn)一步被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“取代基”是指“取代”在烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基的任何原子上的基團(tuán)。合適的取代基包括但不限于鹵素、CN、NO2、OR5、SR5、S(O)2OR5、NR5R6、氧基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亞甲二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、R7烷基、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7。各R5獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。各R6獨(dú)立地是氫，C3-C6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，C1-C4烷基，或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。各R7獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-C4烷基、或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。在各R5、R6和R7中的各C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和C1-C4烷基可以任選地被鹵素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或1，2-亞甲二氧基取代。
在一個(gè)方面，基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、硝基、SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基(C1-C6直鏈或支鏈)、烷氧基(C1-C6直鏈或支鏈)、O-芐基、O-苯基、苯基、1，2-亞甲二氧基、羧基、嗎啉基、哌啶基、氨基或OC(O)NR5R6。各R5和R6如以上所述。
術(shù)語(yǔ)“治療”是指對(duì)治療對(duì)象施用本文中所述的化合物以便治愈、愈合、緩解、解除、改變、補(bǔ)救、減輕、改善或者影響疾病、疾病的癥狀或發(fā)生該疾病的傾向性。
“有效數(shù)量”是指對(duì)于所治療的對(duì)象具有治療效果的化合物數(shù)量。該治療效果可以是客觀的(即，可用一些試驗(yàn)或指標(biāo)測(cè)定)或主觀的(即，治療對(duì)象給出效果的指征或感覺(jué))。上述化合物的有效數(shù)量可以是從約0.1-500mg/kg。有效劑量還將隨給藥途徑以及同時(shí)服用其它藥物的可能性而變化。
下面描述可用在本發(fā)明組合物和方法中的代表性化合物
表A-1A











表A-1B






表B-1A R2＝H












表B-1B
R3＝H








離子通道調(diào)節(jié)化合物可以用體外(例如基于細(xì)胞和非細(xì)胞)和體內(nèi)方法鑒定。這些方法的代表性實(shí)例描述于實(shí)施例中。
本發(fā)明設(shè)想的取代基和變量的組合只是能形成穩(wěn)定化合物的組合。這里所說(shuō)的“穩(wěn)定”是指化合物具有的穩(wěn)定性足以進(jìn)行制造，并且能在充分長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持化合物的完整性以用于本文譯述的用途(例如，對(duì)治療對(duì)象的治療性或預(yù)防性給藥)。
所述化合物可以用方案中示例說(shuō)明的常規(guī)方法合成。結(jié)構(gòu)式中標(biāo)出的變量與本文中任何化學(xué)式中定義的相同。
方案A-1 通過(guò)醛和胺反應(yīng)形成的中間體亞胺用還原劑(例如氰基硼氫化鈉)處理，得到胺(I)。用低聚甲醛和氰化鉀在酸性條件下處理胺(I)，得到乙腈衍生物(II)，它用三烷基鋁和胺反應(yīng)形成的試劑處理，水解后得到脒(III)。
方案A-2 一種溴化物和胺在催化條件下偶合，得到胺(I)。用低聚甲醛和氰化鉀在酸性條件下處理胺(I)，得到乙腈衍生物(II)，它用三烷基鋁與胺反應(yīng)形成的度劑處理，水解后得到脒(III)。
方案B-1 溴化物(I)用氰化鉀處理，得到乙腈衍生物(II)。在堿性條件下形成(II)的陰離子并與溴化物反應(yīng)，得到腈(III)。在酸性條件下用醇處理腈(III)，得到烷氧基亞胺酸酯中間體，它在催化條件下(例如HCl乙醇溶液；CuCl；Ln(III)離子)用合適的取代胺處理，得到取代的脒(IV)。
方案B-2 將酸(I)轉(zhuǎn)化成酰基氯，并在芳烴存在下用鹵化鋁處理，得到酮(II)。在堿性條件下用氰甲基膦酸二烷基酯處理酮(II)，得到丙烯腈衍生物(III)，將其還原成丙腈(IV)。用三烷基鋁與胺反應(yīng)形成的試劑處理丙腈(IV)，水解后得到脒(V)。
合成的化合物可以從反應(yīng)混合物中分離并用例如柱層析法、高壓液體色譜法或重結(jié)晶法進(jìn)一步純化。正如可以被熟練的技術(shù)人員所理解的，合成本文化學(xué)式的化合物的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是顯而易見的。另外，可以用另外的序列或次序完成各個(gè)合成步驟以得到所要的化合物?？捎脕?lái)合成本文所述化合物的合成化學(xué)變換和保護(hù)基團(tuán)方法(保護(hù)和去保護(hù))是本領(lǐng)域已知的，包括例如在以下文獻(xiàn)及后續(xù)版本中描述的方法R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，2nd.Ed.，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1999)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。
本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，從而以外消旋物和外消旋混合物、單個(gè)對(duì)映體、單個(gè)非對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)混合物的形式存在。這些化合物的所有這些異構(gòu)形式都明確包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物還可以顯示多種互變異構(gòu)形式，在這種情形，本發(fā)明明確包括所述化合物的所有的互變異構(gòu)形式(例如，環(huán)系的烷基化可以在多個(gè)部位造成烷基化，本發(fā)明明確地包括所有這些反應(yīng)產(chǎn)物)。這些化合物的所有的異構(gòu)形式都明確地包括在本發(fā)明之內(nèi)。本發(fā)明還明確地包括所述化合物的所有晶體形式。
當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，本發(fā)明化合物，包括本文所述化學(xué)式的化合物，被定義為包括其可藥用的衍生物或其前藥?！翱伤幱玫难苌锘蚯八帯笔侵副景l(fā)明化合物的任何可藥用的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，它們?cè)谑┯枋苷邥r(shí)能形成(直接或間接地)本發(fā)明化合物。
特別可取的衍生物和前藥是當(dāng)該化合物施予哺乳動(dòng)物時(shí)能提高本發(fā)明化合物的生物利用度(例如，使口服化合物更容易吸收到血液中)或者增強(qiáng)母體化合物向生物隔室(例如腦或淋巴系統(tǒng))的釋放。優(yōu)選的前藥包括在本文所述化學(xué)式的結(jié)構(gòu)中附有一個(gè)能增強(qiáng)水溶解度或穿透腸膜的活性轉(zhuǎn)運(yùn)的基團(tuán)的那些衍生物。例如參見Alexander，J.et al.Journal ofMedicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs；ElsevierAmsterdam，1985；pp 1-92；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journal ofMedicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Designand Development；Harwood Academic Publ.Switzerland，1991；pp 113-191；Digenis，G.A.et al.Handbook of Experimental Pharmacology 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.ATextbook of Drug Design and Development；2 ed.；Overseas Publ.Amsterdam，1996；pp 351-385；Pitman，I.H.Medicinal ResearchReviews 1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.Journal of PharmaceuticalSciences 1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G Journal of MedicinalChemistry 1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.Journal ofMedicinal Chemistry1980，23，1275-1282；Bodor，N.；Kaminski，J.J.AnnualReports in Medicinal Chemistry 1987，22，303-313。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)附加合適的官能團(tuán)進(jìn)行改性以增強(qiáng)選擇性的生物性質(zhì)。這種改性方法是本領(lǐng)域已知的，包括提高對(duì)指定的生物隔室(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng))的生物穿透，提高口服利用度，提高溶解度以便能注射給藥，改變代謝和改變排泄速度等改性。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括由可藥用的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸及堿衍生的鹽。合適的酸性鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它的酸，例如草酸，雖然本身不是可藥用的，但可以用來(lái)制備可用作中間體的鹽，以制得本發(fā)明化合物及其可藥用的酸加成鹽。由合適的堿衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉)，堿土金屬(例如鎂)，銨和N-(烷基)4+鹽。本發(fā)明還預(yù)期本文所公開的化合物的任何含氮堿性基團(tuán)的季銨化。通過(guò)這一季銨化可以得到水或油可溶或可分散的產(chǎn)物。
這里所述的化合物可以用例如注射、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、真皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥；或者口服、含服、經(jīng)鼻、透粘膜、局部、在眼用制劑中，或吸入給藥，劑量范圍為每kg體重每4-120小時(shí)約0.5-100mg，或者是每劑1-1000mg，或者根據(jù)具體藥物的需要。這些方法考慮了施用有效數(shù)量的化合物或化合物組合物以實(shí)現(xiàn)所希望的或所述的效果。通常，本發(fā)明的藥物組合物每天服用約1-6次，或者是以連續(xù)輸注方式給藥。這樣的給藥可用于慢性或急性治療?？梢耘c載體材料結(jié)合以制備單個(gè)劑型的活性成分的數(shù)量將隨所治療的主體和具體的給藥方式而變。典型的制劑中含有約5-95％的活性化合物(w/w)?；蛘呤牵祟愔苿┲泻屑s20-80％的活性化合物。
可能需要比上述更低或更高的劑量。對(duì)于任何特定的患者，具體的劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用的具體化合物的活性年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，服藥時(shí)間，排泄速度，藥物組合，疾病的嚴(yán)重性和過(guò)程、病情或癥狀，患者對(duì)疾病、病情或癥狀的處置態(tài)度，以及主治醫(yī)師的判斷。
根據(jù)患者病情的改善，如果需要，可以服用維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或結(jié)合物。隨后，服藥的劑量或頻率，或者二者，可以根據(jù)癥狀降低到保持病情改善的水平；當(dāng)癥狀已減輕到所希望的水平時(shí)，應(yīng)停止治療。然而，患者可能長(zhǎng)期需要在任何病癥再發(fā)時(shí)進(jìn)行間歇性治療。
這里描述的組合物包括所述化學(xué)式的化合物以及可能存在的另外的治療藥物，其數(shù)量能實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病或疾病癥狀，包括離子通道介導(dǎo)的疾病或其癥狀，進(jìn)行調(diào)節(jié)。其中包括另外的治療藥物的實(shí)例的參考文獻(xiàn)是1)Burger’s Medicinal Chemistry&Drug Discovery 6th edition，by Alfred Burger，Donald J.Abraham，ed.，Volumes 1 to6，Wiley Interscience Publication，NY，2003；2)Ion Channels and Disease by FrancisM.Ashcroft，Academic Press，NY，2000；and 3)Calcium Antagonists in ClinicalMedicine 3rd edition，Murray Epstein，MD，F(xiàn)ACP，ed.，Hanley&Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。
另外的治療藥物包括但不限于用于治療心血管病(例如，高血壓、心絞痛、心房纖顫、防止中風(fēng)、心力衰竭、急性心肌缺血等)，代謝病(例如，X綜合癥、糖尿病、肥胖癥等)、腎或生殖泌尿病(例如腎小球腎類、尿失禁、腎病綜合癥)和它們的疾病癥狀的藥物。用于治療心血管病和疾病癥狀的另外的治療藥物的實(shí)例，包括但不限于，降壓藥、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類藥物、β-阻斷劑、抗氧化劑、抗炎藥、抗血栓藥、抗凝血藥或抗心律不齊藥。用于治療代謝病和疾病癥狀的另外的治療藥物的實(shí)例，包括但不限于，ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、貝特類藥物、噻唑烷二酮類或磺酰脲抗糖尿病藥物。用于治療腎和/或生殖-泌尿綜合癥及其癥狀的另外的治療藥物的實(shí)例，包括但不限于，α-1腎上腺素能拮抗劑(例如多沙唑嗪)、抗毒蕈堿藥(例如托特羅定)、去腎上腺素/5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(例如度洛西丁)、三環(huán)類抗抑郁藥(例如，多塞平、地昔帕明)或甾族化合物。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的載體或輔劑”是指一種載體或輔劑，它們可以與本發(fā)明化合物一起施用給患者，而不損害其藥理活性，并且在以足以輸送治療數(shù)量的該化合物的劑量施用時(shí)沒(méi)有毒性。
可以在本發(fā)明的藥物組合物中使用的可藥用的載體、輔劑和賦形劑，包括但不限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷酯，自乳化藥物釋放體系(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，藥物劑型中使用的表面活性劑如吐溫或其它類似的聚合物輸送基質(zhì)，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，例如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽，膠體二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素基物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精如α-、β-和γ-環(huán)糊精，或化學(xué)改性的衍生物如羥烷基環(huán)糊精，包括2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精，或其它加溶的衍生物，也可以有利地使用以增強(qiáng)本文所述化學(xué)式的化合物的釋放。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服、非腸道、吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、含服、經(jīng)陰道或者通過(guò)植入儲(chǔ)器來(lái)給藥，優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可包含任何常規(guī)的無(wú)毒可藥用的載體、輔劑或賦形劑。在一些情形，可以用可藥用的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)制劑的pH，以提高所配制的化合物或其釋放形式的穩(wěn)定性。這里所用的“非腸道”一詞，包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
藥物組合物可以是無(wú)菌的可注射制劑的形式，例如，無(wú)菌的可注射水溶液或油質(zhì)懸浮液。這種懸浮液可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)利用合適的分散劑或潤(rùn)滑劑(例如吐溫80)和懸浮劑配制。無(wú)菌的可注射制劑也可以是在無(wú)菌的可腸道外使用的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫馁x形劑和溶劑包括甘露醇、水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的非揮發(fā)性油通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為此，可以使用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，如同天然的可藥用油例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化衍生物一樣，可用于制備注射液。這些油溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或者羧甲基纖維素或通常用于藥物劑型如乳劑或混懸劑的配制中的類似分散劑。其它常用的表面活性劑例如吐溫或司盤以及/或在制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型時(shí)常用的其它類似的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，也可以用于配制。
本發(fā)明的藥物組合物可以以任何可口服的劑型口服給藥，這包括但不限于，膠囊、片劑、乳劑和水基混懸劑、分散劑和溶液劑。在用于口服的片劑的情形，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊形式口服，可用的稀釋劑包括乳糖和干的玉米淀粉。當(dāng)水基混懸劑和/或乳劑是口服用藥時(shí)，活性成分可以懸浮在含有乳化劑和/或懸浮劑的油相中。如果需要，可以加入一些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以以栓劑的形式直腸給藥。這些組合物可以通過(guò)將本發(fā)明化合物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度是液體，從而在直腸中熔化并釋放出活性組分。這些物質(zhì)包括但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)所希望的治療涉及局部施用容易達(dá)到的區(qū)域或器官時(shí)，可采用本發(fā)明藥物組合物局部給藥。為了局部施用于皮膚，藥物組合物應(yīng)當(dāng)用含有懸浮或溶解在載體中的活性化合物的合適軟膏配制。用于本發(fā)明化合物局部用藥的載體包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，乳化蠟和水?；蛘呤?，藥物組合物可以用合適的洗劑或乳膏劑配制，其中含有懸浮或溶解在加有合適的乳化劑的載體中的活性化合物。合適的載體包括但不限于礦物油、失水山梨醇一硬脂酸酯，吐溫60，十六烷基酯蠟，十六/十八醇，2-辛基十二醇，苯甲醇和水。本發(fā)明的藥物組合物還可以利用直腸栓劑或合適的灌腸劑局部施加在下腸道。局部施用的透皮貼劑也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)鼻腔氣溶膠或吸入法施用。這類組合物根據(jù)藥物配制領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)制備，并可使用苯甲醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或本領(lǐng)域已知的其它增溶或分散劑，制備成在鹽水中的溶液。
含有本文中化學(xué)式的化合物和另一種試劑(例如治療藥物)的組合物可以使用可植入裝置給藥?？芍踩胙b置和相關(guān)技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，可在需要連續(xù)或定時(shí)釋放本文所述化合物或組合物的情形作為釋放體系使用。另外，可植入裝置釋放體系可用來(lái)將化合物或組合物靶向輸送至特定位點(diǎn)(例如局限的部位、器官)。Negrin等，Biomaterials，22(6)563(2001)。涉及交替釋放法的定時(shí)釋放技術(shù)也可用于本發(fā)明。例如，基于聚合物技術(shù)、緩釋技術(shù)和包封技術(shù)的定時(shí)釋放制劑(例如聚合物、脂質(zhì)體)，也可用于本文所述化合物和組合物的釋放。
屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的還有釋放本發(fā)明化學(xué)治療組合物的貼劑。貼劑中包括材料層(例如，聚合物，布，紗布，繃帶)和本發(fā)明中所述化學(xué)式的化合物。材料層的一面可以有粘附于其上的保護(hù)層以阻止化合物或組合物透過(guò)。貼劑中還可包含一種粘合劑以便將貼劑在治療對(duì)象上固定就位。粘合劑是一種組合物，包括天然來(lái)源或合成的粘合劑，當(dāng)它與目標(biāo)皮膚接觸時(shí)，暫時(shí)地粘附在皮膚上。它可以是抗水的。貼劑上可以放置粘合劑以使其與目標(biāo)皮膚保持長(zhǎng)時(shí)間接觸。粘合劑可以制成有一定的粘著性或粘結(jié)強(qiáng)度，使其在遭受偶然接觸時(shí)保持該裝置就位，但在有意作用下(例如，撕、剝或其它有意的去除)，該粘合劑層屈服于置于該裝置或粘附劑本身上的外壓，使粘附接觸得以破壞。該粘合劑可以是壓敏性的，即，它可通過(guò)在粘合劑或裝置上施壓(例如推壓、揉磨)使粘合劑(和要粘在皮膚上的裝置)在皮膚上就位。
當(dāng)本發(fā)明組合物中含有本文中所述化學(xué)式的化合物與一種或多種其它治療或預(yù)防藥物的組合時(shí)，該化合物和另一藥物的劑量水平都應(yīng)為單藥治療方案中正常用藥量的約1-100％，更優(yōu)選為約5-95％。另一種藥物作為多重給藥方案的一部分，可以與本發(fā)明化合物分開服用?；蛘呤?，這些藥物可以與本發(fā)明化合物混合在單一的組合物中，作為單一劑型的一部分。
本發(fā)明將在以下實(shí)施例中作進(jìn)一步的說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)清楚，這些實(shí)施例只是用于示例說(shuō)明，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1卵細(xì)胞試驗(yàn)對(duì)于本發(fā)明所述化學(xué)式的典型化合物，使用非洲蟾蜍卵細(xì)胞異種表達(dá)體系進(jìn)行對(duì)鈣通道靶物的活性篩選，試驗(yàn)基本上如以下文獻(xiàn)中所述Neuron January1997，18(11)153-166，Lin et.al.；J.Neurosci.July 1，2000，20(13)4768-75，J.Panand D.Lipsombe；and J.Neurosci.，August 15，2001，21(16)5944-5951，W.Xu andD.Lipscombe。
該試驗(yàn)在各種鈣通道(如，Cav1.2或Cav1.3亞族)上進(jìn)行，對(duì)每種化合物測(cè)定對(duì)鈣通道的調(diào)制作用。
實(shí)施例2HEK試驗(yàn)按照與FuGENE 6 Package Insert Version 7(2002年4月，RocheApplied Science，Indianapolis，IN)描述的類似方式，將HEK-293T/17細(xì)胞短暫轉(zhuǎn)染。將該細(xì)胞按照2ml中2.5×105細(xì)胞在一只6孔板中于培養(yǎng)器內(nèi)平皿培養(yǎng)一夜，達(dá)到30-40％融合。在一只小的無(wú)菌管中，加入足夠的無(wú)血清培養(yǎng)基作為FuGENE 6試劑(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)的稀釋劑，至總體積為100μL。向該培養(yǎng)基中直接加入3μL FuGENE 6試劑。將混合物溫和地輕敲混合。向以上的預(yù)稀釋的FuGENE 6試劑中加入2μg DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)。將DNA/FuGENE 6混合物溫和地抽吸使內(nèi)容物混合，在室溫下培養(yǎng)約15分鐘。然后將該混合物加到HEK-293T/17細(xì)胞中，使其繞壁分布，并旋轉(zhuǎn)以保證平均分配。將細(xì)胞送回培養(yǎng)器培養(yǎng)24小時(shí)。然后將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞以2.5×105的密度再置入有5個(gè)蓋玻片的35mm培養(yǎng)皿中在低血清(1％)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)24小時(shí)。然后將帶有分離的細(xì)胞的蓋玻片轉(zhuǎn)移到隔室中，記錄來(lái)自短暫轉(zhuǎn)染的HEK-293T/17細(xì)胞的鈣通道(例如L-型、N-型等)離子流或用于反向篩選的其它離子流。
使用膜片鉗術(shù)的全細(xì)胞電壓鉗構(gòu)型評(píng)價(jià)電壓依賴性鈣離子流，基本上如Thompson和Wong(1991)J.physiol.，439671-689中所述。為了記錄鈣通道(如，L-型，N-型等)離子流以便評(píng)價(jià)化合物的抑制效力(穩(wěn)態(tài)濃度-響應(yīng)分析)，每30秒從-100mV的保持電壓以5赫芝輸送約為+10mV(電流電壓關(guān)系的峰值)的5個(gè)20-30mS的電壓階躍脈沖?；旧习碨ah DW和Bean BP(1994)Mol.pharmacol.45(1)84-92中所述進(jìn)行化合物評(píng)價(jià)。
實(shí)施例3福爾馬林試驗(yàn)本文中化學(xué)式的代表性化合物在福爾馬林試驗(yàn)中進(jìn)行活性篩選。福爾馬林試驗(yàn)廣泛地作為急性和緊張性炎性疼痛的模型使用(Dubuission&Dennis，1977，Pain 4161-174；Wheeler-Aceto et al，1990，Pain 40229-238；Coderre et al，1993，Pain 52259-285)。該試驗(yàn)包括向大鼠后爪施用稀福爾馬林溶液，隨后監(jiān)測(cè)福爾馬林響應(yīng)的“后期階段”(注射后的11-60分鐘)的行為征兆(即，退縮、嚙咬和舔吃)，它反映了外周神經(jīng)活性和中樞敏感化。使用重量約225-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)，每個(gè)治療組n＝6-8。
根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)型式和用藥途徑，對(duì)每只鼠在施用福爾馬林之前30-120分鐘以腹膜內(nèi)或口服方式施用賦形劑或一劑量的試驗(yàn)化合物。每只動(dòng)物都在實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)適應(yīng)60分鐘后給予福爾馬林，用300μL微量針筒和29號(hào)針向一只后爪的足底表面皮下注射50μL的5％溶液。在箱子后面斜置一只鏡子以增強(qiáng)對(duì)動(dòng)物爪的觀察。對(duì)于每只鼠，每5分鐘記錄施用福爾馬林后退縮(爪抬起，伴有或沒(méi)有爪快速搖動(dòng))的次數(shù)和嚙咬及/或舔吃該受傷的后爪消耗的時(shí)間，共記錄60分鐘。采集最終血樣以分析血漿化合物濃度。用單向方差分析(ANOVO)進(jìn)行各組間早期或后期的退縮總數(shù)或者嚙咬和/或舔吃所消耗時(shí)間的比較。
對(duì)本文化學(xué)式的典型化合物進(jìn)行對(duì)鈣通道靶物的活性評(píng)價(jià)。
實(shí)施例A-4化合物A-1(方案A-3中的化合物1)2-[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒方案A-3
部分1.(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)胺的制備將4-叔丁基苯胺(11.3g，75.4mmol)和4-叔丁基苯甲醛(12.2g，75.4mmol)在1∶10的乙酸/二甲基甲酰胺(330mL)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，隨后加入氰基硼氫化鈉(7.1g，113mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌14小時(shí)。用水將混合物的反應(yīng)猝滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層脫水，減壓濃縮，得到灰白色晶態(tài)固體。形成的殘余物用色譜法純化(SiO2，10％乙酸乙酯/正己烷)，得到(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)胺(20.3g，69mmol)，為白色晶態(tài)固體。
部分2.[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈的制備在0℃下向(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)胺(20.3g，69mmol)在乙酸(70ml)中的懸浮液加入低聚甲醛(6.7g)和氰化鉀(6.7g，103mmol)。將該漿體攪拌60小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物冷卻至0℃，用水猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，直至中性，脫水，減壓濃縮，得到黃色晶態(tài)固體。用己烷洗后，得到白色晶態(tài)固體[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(12.8g，38mmol)。
部分3.2-[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒的制備在0℃下向氯化銨(0.3g，5.4mmol)在甲苯(50mL)中的懸浮液于攪拌下逐滴加入三甲基鋁(2.5ml，5.0mmol，2.0M己烷溶液)。加完后除去冷卻浴，將混合物再攪拌1.5小時(shí)。逐滴加入[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(1.0g，3.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，將混合物在80℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后用氯仿(100ml)和SiO2(20g)處理，攪拌該漿體1小時(shí)。經(jīng)SiO2塞過(guò)濾，用5∶10∶85的氫氧化銨/甲醇/二氯甲烷洗脫，減壓濃縮后得到黃色固體。通過(guò)自乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得以白色晶體產(chǎn)物。在乙醚中用HCl處理，得到鹽酸鹽形式的2-[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒(1.0g，2.4mol)。
化合物A-2(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)胺
(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)胺的制備(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)胺是像以上部分3中一樣，用乙二胺代替氯化銨，由[(4-叔丁基芐基)-(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈得到。
化合物A-3(方案A-4中的化合物3)2-[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒方案A-4 部分1.二(4-叔丁基苯基)胺的制備將4-叔丁基苯胺(10.0g，67.0mmol)、1-溴-4-叔丁基苯(14.3g，67.0mmol)、叔丁醇鈉(9.6g，100.5mmol)、Pd2(dba)3(1.2g，1.3mmol)和BINAP(2.5g，4.0mmol)在甲苯(100mL)中的混合物于80℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)SiO2柱，用乙酸乙酯洗脫。將濾液減壓濃縮，用柱層析法純化(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到二(4-叔丁基苯基)胺(18g，64mmol)，為棕色固體。
部分2.[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈的制備室溫下向二(4-叔丁基苯基)胺(17.7g，62.9mmol)在乙酸(200mL)中的懸浮液加入低聚甲醛(2.8g)和氰化鉀(6.1g，94.4mmol)。將該漿體在室溫下攪拌16小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用固體碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層流過(guò)硅藻土墊，減壓濃縮，得到黑色固體。用甲醇洗后，得到灰白色固體[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(15.7g，49.0mmol)。
部分3.2-[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒的制備在0℃下向氯化銨(0.3g，5.6mmol)在甲苯(10mL)中的懸浮液于攪拌下逐滴加入三甲基鋁(2.65ml，5.3mmol，2.0M己烷溶液)。加完后撤除冷卻浴，將混合物再攪拌1.5小時(shí)。逐滴加入[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙腈(1.0g，3.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，將混合物在80℃加熱16小時(shí)。冷卻至室溫，用氯仿10(mL)和SiO2(20g)處理，攪拌該漿體0.5小時(shí)。將該漿體經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，用20％甲醇/二氯甲烷洗。濾液經(jīng)減壓濃縮后進(jìn)行柱層析(SiO2，20％甲醇/二氯甲烷)。得到鹽酸鹽形式的2-[二(4-叔丁基苯基)氨基]乙脒(350mg，0.94mmol)。
實(shí)施例B-4對(duì)典型的本文化學(xué)式化合物進(jìn)行對(duì)鈣通道靶物的活性的評(píng)價(jià)。
化合物B-12，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒方案B-3 部分1.(4-叔丁基苯基)乙腈的制備向氰化鉀(5.3g，81.6mmol)在1∶6的水/乙醇(420mL)中的溶液加入4-(叔丁基)芐基溴(18.5g，81.6mmol)，將該混合物回流攪拌17小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾除去形成的白色沉淀。將濾液減壓濃縮，殘余物置于乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層脫水，減壓濃縮，得到無(wú)色油狀物。用層析法純化(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到(4-叔丁基苯基)乙腈(14.0g，80.8mmol)，為無(wú)色油狀物。
部分2.2，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈的制備在-78℃和攪拌下，向(4-叔丁基苯基)乙腈(48.3g，279mmol)在四氫呋喃(600mL)中的溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(335ml，335mmol，1M的四氫呋喃溶液)。1小時(shí)后逐滴加入4-(叔丁基)芐基溴(64g，279mmol)，將混合物攪拌16小時(shí)并溫?zé)嶂潦覝?。用水猝滅該混合物的反?yīng)，減壓濃縮，殘余物置于乙酸乙酯/水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層脫水，減壓濃縮，得到灰白色固體。自乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到2，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(57.5g，180mmol)，為白色晶態(tài)固體。
部分3.2，3-二(4-叔丁基苯基)丙亞胺酸乙酯；鹽酸鹽。
在0℃下向2，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(0.50g，1.56mmol)在1∶1的乙醇/乙醚(20mL)中的溶液鼓入HCl氣15分鐘。停止反應(yīng)并溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。減壓濃縮，得到2，3-二(4-叔丁基苯基)丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽，使用前不作進(jìn)一步純化。
部分4.2，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒的制備將2，3-二(4-叔丁基苯基)丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.10g，0.27mmol)用2M的氨/2-丙醇(10mL)處理，密封并在40℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)器冷卻，開啟，減壓濃縮溶液，得到白色殘余物。將殘余物用乙醚/甲醇(10∶1/v∶v)溶液研制，過(guò)濾，高真空下干燥，得到2，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒鹽酸鹽(0.04g，0.11mmol)，為白色固體。
化合物B-23，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒方案B-4 部分1.(二(4-叔丁基苯基)甲酮的制備向4-叔丁基苯甲酸(5.2g，29.2mmol)中加入亞硫酰二氯(6.3g，53.0mmol)，將混合物在80℃攪拌15小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓除去多余的亞硫酰二氯，得到淺黃色油狀的?；?。向此粗制的酰基氯中依次加入叔丁基苯(9.4g，70.2mmol)和氯化鋁(7.8g，58.5mmol)，混合物在80℃攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，倒在冰上，用濃鹽酸(35mL)處理，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層脫水，減壓濃縮，得到淺棕色固體。從乙醇中重結(jié)晶，得到二(4-叔丁基苯基)甲酮(5.4g，18.3mmol)，為灰白色晶態(tài)固體。
部分2.3，3-二(4-叔丁基苯基)丙烯腈的制備室溫下向二(4-叔丁基苯基)甲酮(1.2g，7.0mmol)和氰甲基膦酸二乙酯(1.5g，8.4mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液加入氫化鈉(0.4g，10.5mmol，60％的油分散體)，將混合物攪拌16小時(shí)。用0.1N HCl猝滅反應(yīng)，用乙醚萃取。將有機(jī)層脫水，減壓濃縮，得到紅色油。經(jīng)柱層析純化(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到3，3-二(4-叔丁基苯基)丙烯腈(1.0g，3.2mmol)，為白色晶態(tài)固體。
部分3.3，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈的制備3，3-二(4-叔丁基苯基)丙烯腈(4g，12.6mmol)和10％Pd/C(1.2g)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物在室溫和42psi的初始?jí)毫ο录託洹?天后，使該混合物流過(guò)硅藻土墊。將濾液進(jìn)行柱層析(SiO2，5％乙酸乙酯/正己烷)，得到3，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(3.5g，11.0mmol)，為白色固體。
部分4.3，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒的制備在0℃下向氯化銨(0.3g，5.6mmol)在甲苯(10mL)中的懸浮液于攪拌下逐滴加入三甲基鋁(2.7ml，5.32mmol，2.0M己烷溶液)。加完后撤除冷卻浴，將混合物再攪拌1.5小時(shí)。逐滴加入3，3-二(4-叔丁基苯基)丙腈(1.0g，3.1mmol)在甲苯(10mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液，將混合物在80℃加熱16小時(shí)。該漿體經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，用20％甲醇/二氯甲烷洗。將濾液減壓濃縮，進(jìn)行柱層析(SiO2，20％甲醇/二氯甲烷)。將含產(chǎn)物的級(jí)分合并，蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯洗。得到鹽酸鹽形式的3，3-二(4-叔丁基苯基)丙脒(200mg，0.54mmol)。
本文表格中的化合物是按照與以上和通用方案中所述的類似方式制備。
本文中引述的所有參考文獻(xiàn)，無(wú)論是印刷的、電子的、計(jì)算機(jī)可讀的存貯介質(zhì)或是其它形式，都明確地全文引用作為參考，包括但不限于摘要，文章，雜志，出版物，教材，論文，互聯(lián)網(wǎng)站，數(shù)據(jù)庫(kù)，專利和專利出版物。
應(yīng)該清楚，雖然已連同發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明一起對(duì)本發(fā)明作了描述，但以上的描述意在示例說(shuō)明，而不是限制由所附權(quán)利要求的范圍限定的本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點(diǎn)和變化是在以下權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(1A)化合物或其可藥用鹽 式IA其中各R1是(CH2)mAr1；Ar1獨(dú)立地是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，它們均任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；各m是0、1、2、3、4、或5；各R2獨(dú)立地是(CH2)nAr2；各n是0、1、2或3；各Ar2獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；各R3獨(dú)立地是H，烷基或(CH2)pZ；各p是是0、1、2或3；各Z獨(dú)立地是OCH2CH2OH、NR6R7、OR4或Ar3；各Ar3獨(dú)立地是環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基，它們均任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子并且除上述氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R9取代；各R4獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R5獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R6獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R7獨(dú)立地是氫、(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R8獨(dú)立地是(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各Ar4獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的1至3個(gè)取代基取代；各q是0或1；各R9獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR6、NR6R7、烷基、羥烷基、環(huán)烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亞甲二氧基、C(O)OR6、C(O)NR6R7、OC(O)NR6R7、NR6C(O)NR6R7、C(NR6)NR6R7、NR6C(NR7)NR6R7、S(O)2NR6R7、R8、C(O)R8、NR6C(O)R8、S(O)R8或S(O)2R8；和各R10獨(dú)立地是烷基、芳基或芳烷基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的(CH2)芳基；R2是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；R2是任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Z獨(dú)立地是Ar3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(CH2)Ar1。R2是芳基或雜芳基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Ar1；R2是芳基或雜芳基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R3是(CH2)pZ；R4是H；和R5是H。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，環(huán)中有碳原子并且除上述氮原子外還任選地有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR10、O或S，其中由R3和R4形成的環(huán)可以被1-3個(gè)R9取代。
8.權(quán)利要求1中的式1A化合物，其中當(dāng)R3、R4和R5同時(shí)是H時(shí)，R1和R2不同時(shí)是未取代的苯基和未取代的芐基。
9.權(quán)利要求1中的式1化合物，其中R3、R4和R5同時(shí)是H；R1是(CH2)mAr1；各Ar1獨(dú)立地是均被一個(gè)或多個(gè)R9取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。
10.式(1B)化合物或其可藥用鹽 式IB其中R1是(CH2)mAr1；各Ar1獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；各m是0、1、2、3、4或5；各R3獨(dú)立地是(CH2)pAr2；p是0、1或2；各Ar2獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基或雜芳基；R2獨(dú)立地是H；各R4獨(dú)立地是H、烷基、(CH2)mZ或C(O)R5；各Z獨(dú)立地是OCH2CH2OH、NR7R8、OR5或Ar3；各Ar3獨(dú)立地是各自任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3至6元環(huán)，該環(huán)含有碳原子，并且除上述氮原子外還任選含有1或2個(gè)另外的雜原子，該雜原子是NR11、O或S，其中由R4和R5形成的該環(huán)可以被1-3個(gè)R10取代；各R5獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；各R6獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；或者R5和R6合起來(lái)是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；各R7獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R8獨(dú)立地是氫，(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各R9獨(dú)立地是(CH2)qAr4或低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；各Ar4獨(dú)立地是芳基或雜芳基，它們均可任選地被獨(dú)立選自鹵素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基的1-3個(gè)取代基取代；各q是0或1；和各R10獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、OR7、SR7、S(O)2OR7、NR7R8、烷基、羥烷基、環(huán)烷基、Ar4、Ar4烷基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、氧基、1，2-亞甲基二氧基、C(O)OR7、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、C(NR7)NR7R8、NR7C(NR8)NR7R8、S(O)2NR7R8、R9、C(O)R9、NR7C(O)R9、S(O)R9或S(O)2R9；各R11獨(dú)立地是各自任選地被一個(gè)或多個(gè)R10取代的烷基、芳基或芳烷基；各R12獨(dú)立地是H、烷基或芳基；和各R13獨(dú)立地是H、烷基或芳基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的(CH2)芳基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基；R4是(CH2)mZ；R5是H；和R6是H。
12.權(quán)利要求11-12中任一項(xiàng)的化合物，其中Z獨(dú)立地是Ar3。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜環(huán)基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的雜芳基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中Ar3獨(dú)立地是任選被一個(gè)或多個(gè)R10取代的芳基。
16.權(quán)利要求10的化合物，其中R5和R6合起來(lái)是-(CR12R13)n-，其中n是2或3；R1是Ar1或(CH2)Ar1；和R3是芳基或雜芳基，它們均可任選地被一個(gè)或多個(gè)R10取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是表A-1A或A-1B中描述的一種化合物。
18.權(quán)利要求10的化合物，其中該化合物是表B-1A或B-1B中描述的一種化合物。
19.一種治療需要治療的對(duì)象的疾病或疾病癥狀的方法，包括施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1中的式(1A)化合物，或權(quán)利要求10中的式(1B)化合物，或其可藥用的鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中該疾病和疾病癥狀是心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、心肌缺血、心房纖顫、糖尿病、尿失禁、膀胱活運(yùn)過(guò)度、肺病、認(rèn)知功能或神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
21.權(quán)利要求19的方法，其中的疾病或疾病障礙是由鈣通道Cav1調(diào)節(jié)的。
22.權(quán)利要求19的方法，其中的疾病或疾病癥狀是由鈣通道Cav1.2和Cav1.3調(diào)節(jié)的。
23.一種調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，包括使鈣通道與權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的式1A或1B化合物或其可藥用鹽接觸。
24.一種組合物，其中含有權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的式1A或1B化合物或其可藥用鹽，和一種可藥用的載體。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中還含有另一種治療藥物。
26.一種調(diào)節(jié)需要治療的對(duì)象中離子通道活性的方法，其中包括施用有效數(shù)量的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的式1A或1B化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，含該化合物的組合物，以及使用該化合物和化合物組合物的方法。本文中所述的化合物、組合物和方法可以用于離子通道功能的治療性調(diào)節(jié)，以及疾病和疾病癥狀、特別是由某些鈣通道亞型靶物介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀的治療。
文檔編號(hào)C07C257/00GK1930119SQ200580008177
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月16日
發(fā)明者R·澤爾, C·T·貝克, P·維爾, V·P·加盧洛 申請(qǐng)人:惠氏公司