專利名稱：取代的雜芳基－與苯基－氨磺?；衔锏闹谱鞣椒?br> 背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及取代的雜芳基-與苯基-氨磺?；衔?、含有這類化合物的藥物組合物和這類化合物作為過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)激動劑的用途。這些化合物特別可用作PPARα激動劑，用于治療哺乳動物、包括人類動脈粥樣硬化、高膽固醇血、高甘油三酯血、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松和X綜合征(也稱代謝綜合征)。這些化合物也可用于治療反芻動物負(fù)能量平衡(NEB)和有關(guān)疾病。
動脈粥樣硬化是一種動脈疾病，被認(rèn)為是美國和西歐人口死亡的主導(dǎo)原因。引起動脈粥樣硬化和阻塞性心臟病的病理順序是熟知的。這種順序的早期階段是頸動脈、冠狀動脈與腦動脈和主動脈中“脂肪紋”的形成。這些損傷由于脂質(zhì)沉積物的存在呈黃色，主要見于動脈和主動脈內(nèi)膜層的平滑肌細(xì)胞內(nèi)和巨噬細(xì)胞中。進而，假定大多數(shù)見于脂肪紋內(nèi)的膽固醇繼而引起“纖維斑”的形成，它由所蓄積的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞組成，載有脂質(zhì)，并且被細(xì)胞外脂質(zhì)、膠原、彈性蛋白和蛋白聚糖所包圍。這些細(xì)胞加基質(zhì)形成纖維帽，覆蓋更深的細(xì)胞碎屑沉積物和更多的細(xì)胞外脂質(zhì)。脂質(zhì)主要是游離的和酯化的膽固醇。纖維斑緩慢形成，有可能及時變?yōu)殁}化的和壞死的，進展為“并發(fā)損傷”，這是動脈阻塞和血管壁血栓形成與動脈肌肉痙攣趨勢的原因，這些是晚期動脈粥樣硬化所特有的。
流行病學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實，由于動脈粥樣硬化，高脂血是導(dǎo)致心血管疾病(CVD)的主要危險因素。近年來，醫(yī)藥界重新強調(diào)降低血漿膽固醇水平、特別是低密度脂蛋白膽固醇是預(yù)防CVD的必要步驟?！罢！钡纳舷蕃F(xiàn)在已知顯著低于以前所認(rèn)可的水平。其結(jié)果是，大部分西方人現(xiàn)在被認(rèn)為面臨特別高的危險。另外的獨立危險因素包括葡萄糖不耐性、左心室肥大、高血壓和男性性別。心血管疾病在糖尿病患者中尤其普遍，至少一部分原因是在這群人中存在多種獨立危險因素。成功地治療一般人、特別是糖尿病患者中的高脂血因此具有格外的醫(yī)學(xué)重要性。
盡管很早就發(fā)現(xiàn)了胰島素，隨后廣泛用于治療糖尿病，并且后來發(fā)現(xiàn)和使用磺酰脲類、雙胍類和噻唑烷二酮類作為口服降血糖劑，例如曲格列酮、羅格列酮或吡格列酮，不過糖尿病的治療仍有待提高。胰島素的使用通常要求多次每日劑量。恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量的確定要求頻繁估計尿或血液中的糖。過多劑量胰島素的給藥導(dǎo)致低血糖，其后果從血液葡萄糖輕微異常到昏迷，或者甚至死亡。非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治療通常由飲食、鍛煉、口服降血糖劑，例如噻唑烷二酮類，在更嚴(yán)重的情況下為胰島素的組合組成。不過，臨床上可用的降血糖劑可能具有副作用，限制它們的應(yīng)用。在胰島素依賴型糖尿病(I型)的情況下，胰島素通常是主要的治療過程。
因而，盡管存在多種抗動脈粥樣硬化和糖尿病療法，不過本領(lǐng)域仍然需要和尋找替代療法。
而且，負(fù)能量平衡(NEB)是反芻動物、特別是乳牛所頻繁遭遇的問題。NEB可以表現(xiàn)在母牛生命的任意時期，但是在過渡期特別普遍。反芻動物過渡期被定義為跨越妊娠晚期至哺乳早期的階段。有時被定義為從分娩前三周至分娩后三周，但是已經(jīng)擴展為產(chǎn)前30天至產(chǎn)后70天(J N Spain and W A Scheer，Tri-State Dairy NutritionConference，2001，13)。
能量平衡被定義為能量攝入減去能量輸出，如果能量攝入不足以滿足生活和生產(chǎn)(例如產(chǎn)奶)的需要，動物被描述為處于負(fù)能量平衡。處于NEB的母牛不得不從其機體儲備中尋找能量來滿足缺乏。因而，處于NEB的母牛趨于損失機體健康和體重，能量缺乏更多的母牛趨于更快地?fù)p失健康和體重。
在過渡期內(nèi)良好地控制母牛的礦物質(zhì)與能量平衡和總體健康是很重要的，因為這一階段對于乳牛隨后的健康、生產(chǎn)和收益都是至關(guān)重要的。
長鏈脂肪酸(或非酯化脂肪酸，NEFAs)也是從體脂中調(diào)動出來的。NEFAs從產(chǎn)前7天左右開始升高，是母牛在產(chǎn)后早期的主要能量來源，能量缺乏越大，血液中NEFA濃度越高。有些人建議(Bell和其中的參考文獻，見上)，在哺乳早期，NEFAs的乳房攝入是一些乳脂合成的原因。循環(huán)中的NEFAs被肝臟吸收，被線粒體氧化成二氧化碳或酮體，包括3-羥基丁酸鹽，或者經(jīng)由酯化作用重新轉(zhuǎn)化為甘油三酯并貯存。在非反芻類哺乳動物中，據(jù)認(rèn)為NEFAs進入線粒體受到肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT-1)的控制，不過，有些研究顯示在反芻動物中，CPT-1在過渡期的活性很少有變化(G.N.Douglas，J.K.Drackley，T.R.Overton，H.G.Bateman，J.Dairy Science，1998，Supp 1，81，295)。此外，反芻動物肝臟合成極低密度脂蛋白以從肝臟中輸出甘油三酯的能力也受到限制。
顯然，如果牛肝臟對NEFA的攝入變得過量，酮體的蓄積可能引起酮癥，甘油三酯的過量貯存可以引起脂肪肝。脂肪肝能夠引起其他疾病的恢復(fù)期延長、健康問題的發(fā)生率增加和死亡的“downer母?！钡陌l(fā)展。
因而，脂肪肝是過渡期反芻動物、特別是高產(chǎn)乳牛的代謝疾病，它對疾病抵抗力(皺胃移位、跛行)、免疫功能(乳腺炎、子宮炎)、繁殖能力(發(fā)情、產(chǎn)仔間隔、胎牛生存力、卵巢囊腫、子宮炎、胎盤保留)和產(chǎn)奶(峰奶產(chǎn)量、305日奶產(chǎn)量)都有不利的影響。脂肪肝在分娩后逐日形成，進展為誘導(dǎo)性(繼發(fā)性)酮癥。其原因通常是從血液中吸收的NEFA的酯化作用增加，伴有反芻動物肝臟分泌甘油三酯作為極低密度脂蛋白的能力低下。
通過提高能量平衡，或者通過治療負(fù)能量平衡，將減少后遺癥的消極程度。本發(fā)明化合物正是致力于此。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
式I或者所述化合物的前體藥物，或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是碳；每一R1獨立地是氫、鹵代基、可選被一個或多個鹵代基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C5)烷氧基、可選被一個或多個鹵代基取代的(C1-C5)烷硫基，或者R1與兩個相鄰的碳原子聯(lián)合構(gòu)成C5-C6稠合的、完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的五或六元碳環(huán)，其中該碳鏈中的每一碳可以可選地被一個選自氧和硫的雜原子所代替；R2是氫或者可選被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基；X是-COOR4、-O-(CR32)-COOR4、-S-(CR32)-COOR4、-CH2-(CR5w)-COOR4、1H-四唑-5-基-E-或噻唑烷二酮-5-基-G-；其中w是0、1或2；E是(CH2)r，r是0、1、2或3；G是(CH2)s或亞甲基，s是0或1；每一R3獨立地是氫、可選被一個至九個鹵代基或者被可選被一個或多個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基，或者R3與它所連接的碳構(gòu)成3、4、5或6元碳環(huán)；R4是H、(C1-C4)烷基、芐基或?qū)?硝基芐基；每一R5獨立地是氫、可選被一個至九個鹵代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基、可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C4)烷氧基、可選被一個至九個鹵代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷硫基，或者R5與它所連接的碳構(gòu)成3、4、5或6元碳環(huán)，其中5-或6-元環(huán)的任意碳可以被氧原子代替；Ar1是苯基或者與選自如下的成員稠合的苯基噻唑基、呋喃基、唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，其中Ar1可選地被下列基團獨立地單-、二-或三-取代鹵代基、可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基或者可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C3)烷硫基；B是一條鍵、CO、(CY2)n、CYOH、CY＝CY、-L-(CY2)n-、-(CY2)n-L-、-L-(CY2)2-L-、NY-OC-、-CONY-、-SO2NY-、-NY-SO2-，其中每一L獨立地是O、S、SO或SO2，每一Y獨立地是氫或(C1-C3)烷基，n是0、1、2或3；Ar2是一條鍵、苯基、苯氧基芐基、苯氧基苯基、芐氧基苯基、芐氧基芐基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、吡唑基和咪唑基；每一J獨立地是氫、羥基、鹵代基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷氧基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷硫基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷硫基或者可選被一個至四個選自如下的取代基取代的苯基鹵代基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷硫基；p和q各自獨立地是0、1、2或3；其條件是a)如果Ar1是苯基，B是一條鍵，Ar2是一條鍵或苯基，X是-COOH，那么q不是0，J不是氫、鹵代基、(C1-C8)烷基或未取代的苯基；b)如果Ar1是苯基，B不是一條鍵，Ar2是苯基，X是-COOR4，那么B連接在Ar1上NR2對位；c)如果B是O、S、SO、NH、CO、CH2或SO2，那么R1不是H。
本申請也涉及治療哺乳動物脂血異常、肥胖、超重、高甘油三酯血、高脂血、低α-脂蛋白血、代謝綜合征、糖尿病(I型和/或II型)、高胰島素血、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血、炎癥、骨質(zhì)疏松、血栓形成、外周血管疾病、認(rèn)知功能障礙或充血性心力衰竭的方法，該方法對需要這類治療的哺乳動物給予治療有效量的任意權(quán)利要求1-18的化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本申請也涉及藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
另外，本申請涉及藥物聯(lián)合組合物，包含治療有效量的組合物，其中包含第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表達抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑、角鯊烯環(huán)化酶抑制劑、聯(lián)合的角鯊烯環(huán)氧化酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑、貝特類、煙酸、煙酸與洛伐他汀的組合、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑、膽汁酸螯合劑或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
而且，本發(fā)明涉及治療哺乳動物動脈粥樣硬化的方法，該方法包含對需要這類治療的哺乳動物給予第一化合物，所述第一化合物是式I化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表達抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑、角鯊烯環(huán)化酶抑制劑、聯(lián)合的角鯊烯環(huán)氧化酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑、貝特類、煙酸、煙酸與洛伐他汀的組合、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑；其中第一和第二化合物的量導(dǎo)致治療效果。
此外，本申請也涉及在哺乳動物中達到治療效果的藥盒，包含聯(lián)合包裝的第一治療劑、第二治療劑和藥學(xué)上可接受的載體，和給予所述第一和第二治療劑以達到治療效果的說明書，所述第一治療劑包含治療有效量的式I化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，所述第二治療劑包含治療有效量的HMG CoA還原酶抑制劑、CETP抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類、煙酸、緩釋煙酸、煙酸與洛伐他汀的組合、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物制造藥品的用途，該藥品用于減輕、預(yù)防或治愈性治療反芻動物負(fù)能量平衡。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物制造藥品的用途，該藥品用于減輕、預(yù)防或治愈性治療反芻動物負(fù)能量平衡或者與負(fù)能量平衡有關(guān)的反芻動物疾病，其中防止或緩解肝臟組織中甘油三酯的過量蓄積和/或防止或緩解血清中非酯化脂肪酸水平的過量升高。
本發(fā)明的另一方面是在本發(fā)明各方面提到的反芻動物與負(fù)能量平衡有關(guān)的反芻動物疾病包括一種或多種獨立選自如下的疾病脂肪肝綜合征、難產(chǎn)、免疫功能障礙、免疫功能減低、中毒、原發(fā)性與繼發(fā)性酮癥、downer母牛綜合征、消化不良、食欲不振、胎盤保留、皺胃移位、乳腺炎、子宮(內(nèi)膜)炎、不孕癥、生育力低下和跛行，優(yōu)選脂肪肝綜合征、原發(fā)性酮癥、downer母牛綜合征、子宮(內(nèi)膜)炎和生育力低下。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物提高生育力的用途，包括降低服務(wù)恢復(fù)率、正常的發(fā)情周期、提高妊娠率和提高胎牛生存力。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物制造藥品的用途，該藥品用于控制有效的生理過程恒定(homeorhesis)，以調(diào)和分娩和生乳。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物制造藥品的用途，該藥品用于提高或維持過渡期間反芻動物肝臟功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定信號。
在本發(fā)明的一個方面，在產(chǎn)前30天至產(chǎn)后70天的期間給予式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在產(chǎn)前、可選地也在分娩時給予式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在產(chǎn)后給予式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在分娩時給予式I化合物。
更優(yōu)選地，在產(chǎn)前3周至產(chǎn)后3周期間給予式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在產(chǎn)后前七天期間至多三次給予式I化合物。
優(yōu)選地，在產(chǎn)后前24小時期間給予一次式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在產(chǎn)前和產(chǎn)后至多四次給予式I化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在分娩時、然后產(chǎn)后至多四次給予式I化合物。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物制造藥品的用途，該藥品用于減輕、預(yù)防或治愈性治療反芻動物負(fù)能量平衡，增加反芻動物乳質(zhì)量和/或乳產(chǎn)量。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，乳質(zhì)量增加反映在反芻動物乳中酮體水平減少。
在本發(fā)明的另一方面，增加了峰乳產(chǎn)量。
優(yōu)選地，該反芻動物是母?；蚓d羊。
在本發(fā)明的另一方面，在305天牛哺乳期間獲得反芻動物乳產(chǎn)量的總體增加。
在本發(fā)明的另一方面，在牛哺乳期的前60天期間獲得反芻動物乳產(chǎn)量的總體增加。
優(yōu)選地，從乳牛中獲得反芻動物乳產(chǎn)量的總體增加或者峰乳產(chǎn)量的增加或者乳質(zhì)量的增加。
在本發(fā)明的另一方面，在式I化合物對健康反芻動物給藥后獲得反芻動物乳質(zhì)量和/或乳產(chǎn)量的增加。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用在獸醫(yī)學(xué)中的式I化合物。
本申請也涉及具有式II的化合物 式II或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是氫或(C1-C4)烷基；Ar1是可選被下列基團獨立地單-、二-或三-取代的苯基鹵代基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基或者可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷硫基；B是(CY2)n、O、S、-CH2S-或-CH2O，n是1或2；Ar2是苯基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、吡唑基和咪唑基；每一J獨立地是氫、羥基、鹵代基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷氧基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷硫基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷硫基、或者可選被一個或多個下列基團取代的苯基鹵代基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基、或者可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷硫基；q是0、1、2或3。
不言而喻的是上述一般說明和下列詳細(xì)說明都僅僅是示范性的和解釋性的，不是所要求保護的發(fā)明的限制。
附圖的簡要說明

圖1顯示給予化合物Z2-甲基-5-(4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸(實施例193)的過渡期母牛的血清NEFA水平，與對照比較。
發(fā)明的詳細(xì)說明參照下列示范性發(fā)明實施方式和本文所包括的實施例的詳細(xì)說明，可以更容易地理解本發(fā)明。
在公開和描述本發(fā)明化合物、組合物和方法之前，不言而喻的是本發(fā)明不限于具體的合成方法，它們當(dāng)然可以各不相同。也不言而喻的是本文所用術(shù)語僅僅是出于描述特定實施方式的目的，不打算限制。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是生成無毒性酸加成鹽的那些，也就是含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物的堿加成鹽。可以用作試劑制備酸性本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿是與這類化合物生成無毒性堿鹽的那些。這類無毒性堿鹽包括但不限于從藥理學(xué)上可接受的陽離子衍生的那些，例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級烷醇銨，和其他藥學(xué)上可接受的有機胺的堿鹽。
普通化學(xué)人員將認(rèn)識到，某些本發(fā)明化合物將含有一個或多個可以是特定立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的原子，形成立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。在本發(fā)明中包括所有這類異構(gòu)體及其混合物。也包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
若本發(fā)明化合物具備兩個或多個立體中心，并且在名稱中給出絕對或相對立體化學(xué)，根據(jù)常規(guī)IUPAC關(guān)于每一分子的數(shù)字流程，命名R和S分別以上升數(shù)字順序(1、2、3等)表示每一立體中心。若本發(fā)明化合物具備一個或多個立體中心，并且在名稱或結(jié)構(gòu)卡中沒有給出立體化學(xué)，不言而喻的是該名稱或結(jié)構(gòu)打算涵蓋所有化合物形式，包括外消旋形式。
本發(fā)明化合物可以含有烯樣雙鍵。當(dāng)存在這類鍵時，本發(fā)明化合物存在順式與反式構(gòu)型及其混合物。術(shù)語“順式”表示兩個取代基關(guān)于彼此和環(huán)平面的取向(均“向上”或者均“向下”)。類似地，術(shù)語“反式”表示兩個取代基關(guān)于彼此和環(huán)平面的取向(取代基位于環(huán)的對側(cè))。
α和β表示取代基關(guān)于環(huán)平面的取向。β位于環(huán)平面的上方，α位于環(huán)平面的下方。
本發(fā)明也包括同位素標(biāo)記的化合物，它們等同于式I和II所述那些，除非這樣一個事實，即，一個或多個原子被具有特殊的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個或多個原子所代替。可以結(jié)合在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物、所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如結(jié)合有放射性同位素3H和14C的那些)可用于藥物和/或底物組織分布測定法。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進而，被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供某些治療上的益處(例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)，因而在有些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，進行流程中和/或下文實施例與制備例所公開的工藝，用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。
本說明書和下列權(quán)利要求書中，將參照大量術(shù)語，它們應(yīng)當(dāng)被限定為具有下列含義本文所用的術(shù)語“治療”包括防止性(例如預(yù)防性)和減輕性治療。
本文所用的“化合物的治療有效量”表示在以本發(fā)明的方式使用時，就在哺乳動物受治療者活性部位表現(xiàn)治療或生物活性而言有效的量，沒有過分的不良副作用(例如過分的毒性、刺激性或變態(tài)反應(yīng))，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。
本文所用的術(shù)語“腦血管疾病”選自但不限于缺血發(fā)作(例如一過性)、缺血性中風(fēng)(一過性)、急性中風(fēng)、腦卒中、出血性中風(fēng)、中風(fēng)后神經(jīng)病學(xué)缺損、首次中風(fēng)、復(fù)發(fā)性中風(fēng)、中風(fēng)后恢復(fù)時間縮短和中風(fēng)溶栓療法的準(zhǔn)備。優(yōu)選的患者群包括伴有或沒有先存的中風(fēng)或冠心病的患者。
本文所用的術(shù)語“冠心病”選自但不限于動脈粥樣硬化斑(例如防止、消退、穩(wěn)定化)、易損斑(例如防止、消退、穩(wěn)定化)、易損斑面積(減少)、動脈鈣化(例如鈣化性主動脈狹窄)、冠狀動脈鈣評分增加、功能異常性血管反應(yīng)性、血管舒張障礙、冠狀動脈痙攣、首次心肌梗塞、心肌再梗塞、缺血性心肌病、斯坦特氏印模再狹窄、PTCA再狹窄、動脈再狹窄、冠狀旁路移植物再狹窄、血管旁路再狹窄、鍛煉踏車時間降低、心絞痛/胸痛、不穩(wěn)定型心絞痛、勞動呼吸困難、鍛煉能力降低、局部缺血(reduce time to)、無癥狀的局部缺血(reducetime to)、缺血癥狀的嚴(yán)重性與頻率增加、急性心肌梗塞溶栓療法后再灌注。
本文所用的術(shù)語“高血壓”選自但不限于伴有高血壓的脂質(zhì)障礙、收縮期高血壓和舒張期高血壓。
本文所用的術(shù)語“心室功能障礙”選自但不限于收縮功能障礙、舒張功能障礙、心力衰竭、充血性心力衰竭、擴張性心肌病、自發(fā)性擴張性心肌病和非擴張性心肌病。
本文所用的術(shù)語“心律失常”選自但不限于房性心律失常、室上性心律失常、室性心律失常和猝死綜合征。
本文所用的術(shù)語“肺血管疾病”選自但不限于肺性高血壓、外周動脈阻滯和肺栓塞。
本文所用的術(shù)語“外周血管疾病”選自但不限于外周血管疾病和跛行。
本文所用的術(shù)語“血管止血疾病”選自但不限于深靜脈血栓形成、鐮狀細(xì)胞性貧血的血管阻塞并發(fā)癥、靜脈曲張、肺栓塞、一過性缺血發(fā)作、帶有機械心臟瓣膜的患者中的栓塞事件(包括中風(fēng))、帶有右或左心室輔助裝置的患者中的栓塞事件(包括中風(fēng))、帶有主動脈氣囊內(nèi)泵載體的患者中的栓塞事件(包括中風(fēng))、帶有人工心臟的患者中的栓塞事件(包括中風(fēng))、心肌病患者中的栓塞事件(包括中風(fēng))、心房纖維性顫動或心房撲動患者中的栓塞事件(包括中風(fēng))。
本文所用的術(shù)語“糖尿病”表示任意大量致糖尿病狀態(tài)，包括I型糖尿病、II型糖尿病、X綜合征、代謝綜合征、與胰島素抵抗有關(guān)的脂質(zhì)障礙、葡萄糖耐量減低、非胰島素依賴型糖尿病、微血管性糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)傳導(dǎo)速率減小、視覺減小或喪失、糖尿病性視網(wǎng)膜病、截肢危險增加、腎功能降低、腎衰竭、胰島素抵抗綜合征、多代謝綜合征、向心性肥胖(內(nèi)臟)(上部軀體)、糖尿病性脂血異常、胰島素敏感化降低、糖尿病性視網(wǎng)膜病/神經(jīng)病、糖尿病性腎病/微與大血管病和微/大蛋白尿、糖尿病性心肌病、糖尿病性胃輕癱、肥胖、血紅蛋白糖化增加(包括HbA1C)、葡萄糖控制提高、腎功能減低(透析、晚期)和肝功能(輕微、中度、嚴(yán)重)。
本文所用的術(shù)語“炎性疾病、自體免疫障礙和其他系統(tǒng)性疾病”選自但不限于多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合征、腸易激疾病、克羅恩氏病、結(jié)腸炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅斑狼瘡、肉樣瘤病、淀粉樣變性、細(xì)胞程序死亡和補體系統(tǒng)障礙。
本文所用的術(shù)語“認(rèn)知功能障礙”選自但不限于繼發(fā)于動脈粥樣硬化的癡呆、一過性腦缺血發(fā)作、神經(jīng)變性(包括帕金森氏病、亨廷頓氏病、淀粉沉積和肌萎縮性側(cè)索硬化)、神經(jīng)元缺陷和阿爾茨海默氏病的延遲發(fā)生或進展。
“過渡期”表示產(chǎn)前30天至產(chǎn)后70天。
本文所用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防性、減輕性和治愈性治療。
本文所用的“負(fù)能量平衡”意味著來自食物的能量不滿足生活和生產(chǎn)(乳)的需要。
本文所用的術(shù)語“母?！卑ㄐ∧概！⒊醍a(chǎn)的和多產(chǎn)的母牛。
“健康反芻動物”意味著該反芻動物不顯示下列適應(yīng)癥的跡象脂肪肝綜合征、難產(chǎn)、免疫功能障礙、免疫功能減低、中毒、原發(fā)性與繼發(fā)性酮癥、downer母牛綜合征、消化不良、食欲不振、胎盤保留、皺胃移位、乳腺炎、子宮(內(nèi)膜)炎、不孕癥、生育力低下和/或跛行。
本文所用的乳“質(zhì)量”表示乳中蛋白質(zhì)、脂肪、乳糖、體細(xì)胞和酮體的水平。隨著脂肪、蛋白質(zhì)或乳糖含量的增加，或者體細(xì)胞水平或酮體水平的降低，乳質(zhì)量也增加。
乳產(chǎn)量的增加可以表示乳固體或者乳脂肪或乳蛋白含量的增加，以及或者代之以產(chǎn)乳體積的增加。
本文所用的“甘油三酯的過量蓄積”表示肝臟組織中甘油三酯含量大于10％w/w的生理性水平。
本文所用的“血清中非酯化脂肪酸水平的過量升高”表示血清中非酯化脂肪酸水平大于800μmol/L。
除非另有指定，“產(chǎn)前”表示產(chǎn)仔前3周直至產(chǎn)仔當(dāng)天。
除非另有指定，“產(chǎn)后”表示從新生牛仔從子宮“排出”之時至新生牛仔從子宮排出后6周。
“在分娩時”表示新生牛仔從子宮排出后24小時。
“分娩前后”表示從產(chǎn)前期開始到產(chǎn)后期結(jié)束的階段。
“代謝綜合征”也稱“X綜合征”，表示一種常見的臨床障礙，它被定義為胰島素濃度的增加，這與其他障礙有關(guān)，包括內(nèi)臟肥胖、高脂血、脂血異常、高血糖、高血壓、潛在性高尿酸血和腎功能障礙。
“藥學(xué)上可接受的”表示載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須是與制劑其他成分相容的，并且是對其接受者無害的。
本文所用的“化合物”包括藥學(xué)上可接受的衍生物或變體，包括構(gòu)象異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)和所有旋光異構(gòu)體(例如對映體和非對映體)，這類異構(gòu)體的外消旋、非對映體和其他混合物，以及溶劑化物、水合物、類質(zhì)同晶體、多晶體、互變體、酯、鹽形式和前體藥物。“互變體”表示可以存在兩種或多種處于平衡中的不同結(jié)構(gòu)形式的化合物(異構(gòu)體)，這些形式的區(qū)別通常在于氫原子的位置?？赡艽嬖诟鞣N類型的互變異構(gòu)現(xiàn)象，包括酮-烯醇、環(huán)-鏈和環(huán)-環(huán)互變異構(gòu)。措辭“前體藥物”表示藥物前體化合物，它們在給藥后經(jīng)由一些化學(xué)或生理學(xué)過程體內(nèi)釋放藥物(例如前體藥物在生理性pH或者酶作用下轉(zhuǎn)化為所需的藥物形式)。裂解后釋放對應(yīng)游離酸的示范性前體藥物和本發(fā)明化合物的這類可水解成酯殘基包括但不限于具有羧基部分的那些，其中游離氫被下列基團所代替(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基碳酰氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代基-(C2-C3)烷基。
下列段落描述關(guān)于本文一般性環(huán)說明的示范性環(huán)。
可選具有一個或兩個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的示范性五至六元芳族環(huán)包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
可選具有一個至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的示范性部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至八元碳環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和苯基。
進一步的示范性五元碳環(huán)包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異唑基、異噻唑基、1，2-二硫雜環(huán)戊烷基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷基、3H-1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-三唑基、1，2，3，5-三唑基、3H-1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，3，4-二唑基、5H-1，2，5-噻唑基和1，3-氧硫雜環(huán)戊烷基。
進一步的示范性六元碳環(huán)包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二烯基、1，3-二烯基、1，4-二烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、6H-1，3-嗪基、6H-1，2-嗪基、1，4-嗪基、2H-1，2-嗪基、4H-1，4-嗪基、1，2，5-塞嗪基、1，4-嗪基、鄰-異嗪基、對-異嗪基、1，2，5-噻嗪基、1，2，6-噻嗪基、1，4，2-二嗪基和1，3，5，2-二嗪基。
進一步的示范性七元碳環(huán)包括氮雜?；?、氧雜?；土螂s基。
進一步的示范性八元碳環(huán)包括環(huán)辛基、環(huán)辛烯基和環(huán)辛二烯基。
由兩個獨立地可選具有一個至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子的、稠合的、部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五或六元環(huán)組成的示范性二環(huán)包括吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、環(huán)戊二烯并(b)吡啶、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、茚基、異茚基、萘基、四氫萘基、十氫萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、4H-3，1-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基和4H-1，4-苯并嗪基。
各種含烴部分的碳原子數(shù)以前綴表示，它指定該部分中的最小和最大碳原子數(shù)，也就是說前綴Ci-Cj表示整數(shù)“i”個至整數(shù)“j”個碳原子的部分，含端值。因而例如，C1-C3烷基表示一個至三個碳原子的烷基，含端值，或者甲基、乙基、丙基和異丙基，和其所有異構(gòu)形式和直鏈與支鏈形式。
“芳基”表示可選被取代的六元芳族環(huán)，包括多芳族環(huán)。芳基的實例包括苯基、萘基和聯(lián)苯。
本文所用的“雜芳基”表示可選被取代的五或六元芳族環(huán)，包括多芳族環(huán)，其中適當(dāng)?shù)奶荚颖坏?、硫或氧取代。雜芳基的實例包括吡啶、嘧啶、噻唑、唑、喹啉、喹唑啉、苯并噻唑和苯并唑。
“鹵代基”或“鹵素”表示氯、溴、碘或氟。
“烷基”表示直鏈飽和烴或支鏈飽和烴。這類烷基的實例(假定所指定的長度涵蓋特定的實例)有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。該術(shù)語也包括這樣的飽和烴(直鏈或支鏈)，其中從每一末端碳除去一個氫原子。
本文提到的“烯基”可以是直鏈或支鏈的，它們也可以是環(huán)狀(例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)或二環(huán)的，或者含有環(huán)狀基團。它們含有1-3條碳-碳雙鍵，這些鍵可以是順式或反式。
“烷氧基”表示通過氧鍵合的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。這類烷氧基的實例(假定所指定的長度涵蓋特定的實例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
不言而喻的是如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可以通過不同的環(huán)原子鍵合或者以其他方式連接于所指定的底物而沒有指示具體的連接點，那么打算包括所有可能的點，無論通過碳原子還是通過例如三價氮原子。例如，術(shù)語“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，術(shù)語“噻吩基”表示2-或3-噻吩基等等。
術(shù)語“HMG CoA還原酶抑制劑”選自但不限于洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、fluindostatin、velostatin、dihydrocompactin、compactin、氟伐他汀、阿托伐他汀、glenvastatin、達伐他汀、卡伐他汀、奎伐他汀、貝伐他汀、西伐他汀、羅伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀或利伐他汀，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
術(shù)語“抗高血壓劑”選自但不限于鈣通道阻滯劑(包括但不限于維拉帕米、地爾硫、mibefradil、isradipine、lacidipine、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、avanidpine、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、馬尼地平、cilinidipine、lercanidipine和非洛地平)、ACE抑制劑(包括但不限于貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、雷米普利、zestril、zofenopril、cilaapril、temocapril、spirapril、moexipril、德拉普利、咪達普利、雷米普利、terazosin、urapidin、吲哚拉明、amolsulalol和alfuzosin)、A-II拮抗劑(包括但不限于洛沙坦、伊比沙坦、替米沙坦和纈沙坦)、利尿劑(包括但不限于阿米洛利和芐氟噻嗪)、β-腎上腺受體阻滯劑(例如carvedilol)或α-腎上腺受體阻滯劑(包括但不限于doxazosin、哌唑嗪和曲馬唑嗪)，或者這類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一種實施方式中，p是1或2，R1與Q鍵合。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，Ar1是 在本發(fā)明的另一種實施方式中，Ar2是
在本發(fā)明的另一種實施方式中，Ar1是苯基或者與唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是苯基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和咪唑基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，鹵代基是氟。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，B是一條鍵或者-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-，L是O或S，n是0、1或2。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，X是-COOR4；B是一條鍵；Ar1是苯基或者與唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是苯基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和咪唑基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，X是-COOR4；B是-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-，L是O或S，n是0、1或2；
Ar1是苯基或者與唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是苯基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和咪唑基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，Ar1是 Ar2是 在本發(fā)明的另一種實施方式中，q是1或2，每一J獨立地是鹵代基、可選被一個至三個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、或者可選被一個至三個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，p是1，R4是H或(C1-C3)烷基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，L是S，n是1。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，式I化合物選自2-甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸；5-[4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；5-[4-(4-叔丁基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2-乙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；5-[4-(4-乙基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(3，4-二氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(3，4-二甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；
5-[4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2，3-二甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；2-乙基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-異丙基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并惡唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；和2-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，式I化合物選自2-乙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-異丙基-5-[丙基-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-[(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；5-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(4-氯-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-[4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；和2-異丙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療動脈粥樣硬化。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療外周血管疾病。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療脂血異常。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療糖尿病。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療低α-脂蛋白血。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療高膽固醇血。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療高甘油三酯血。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療肥胖。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療骨質(zhì)疏松。
在本發(fā)明方法的一種實施方式中，治療代謝綜合征。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，藥物組合物用于治療哺乳動物動脈粥樣硬化，它包含動脈粥樣硬化治療量的式I化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，第二化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或CETP抑制劑。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，第二化合物是羅伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或西伐他汀或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，第二化合物是[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，該組合物進一步包含膽固醇吸收抑制劑。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，該膽固醇吸收抑制劑是ezetimibe。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，該組合物進一步包含抗高血壓劑。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，所述抗高血壓劑是鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、A-II拮抗劑、利尿劑、β-腎上腺受體阻滯劑或α-腎上腺受體阻滯劑。
在本發(fā)明藥物聯(lián)合組合物、方法和藥盒的一種實施方式中，該抗高血壓劑是鈣通道阻滯劑，所述鈣通道阻滯劑是維拉帕米、地爾硫、mibefradil、isradipine、lacidipine、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、avanidpine、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、馬尼地平、cilinidipine、lercanidipine或非洛地平或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，式II化合物是4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基胺；4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基胺；4-(4-叔丁基-芐硫基)-苯基胺；4-(4-乙基-芐硫基)-苯基胺；4-(3，4-二氟-芐硫基)-苯基胺；4-(3，4-二甲基-芐硫基)-苯基胺；4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基胺；4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基胺；4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基胺；或4-(三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基胺；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
一般而言，制備本發(fā)明化合物的過程可以類似于化學(xué)領(lǐng)域已知的那些，特別是鑒于本文的說明。提供了某些制造本發(fā)明化合物的過程作為進一步的發(fā)明特征，如下反應(yīng)流程所述。實驗一節(jié)描述其他過程。
本文所述反應(yīng)流程打算提供用于制備很多實施例的方法的一般說明。不過，將從實驗一節(jié)的詳細(xì)說明明顯看出，所采用的制備方式超出本文所述的一般工藝。確切而言，值得注意的是按照這些流程所制備的化合物經(jīng)過進一步修飾，可以提供本發(fā)明范圍內(nèi)的新實施例。例如，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的工藝可以使酯官能度進一步反應(yīng)，得到另一種酯、酰胺、酸、甲醇或酮。
首先注意，在本發(fā)明化合物的制備中，有些用于制備本文所述化合物的制備方法可能需要保護遠側(cè)官能團(例如中間體中的伯胺、仲胺、羧基)。對這類保護作用的需要將因遠側(cè)官能團的屬性和制備方法的條件而異，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易確定之。這類保護/去保護方法的使用也在本領(lǐng)域的普通技能范圍內(nèi)。關(guān)于保護基團和它們的用途的一般說明，參見T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis.John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在下列反應(yīng)流程中，某些化合物含有伯胺或羧酸官能度，如果不加保護的話，它們可能干擾分子其他部位的反應(yīng)。因此，這類官能度可以被適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團保護起來，保護基團可以在隨后的步驟中除去。適合于胺和羧酸保護的保護基團包括常用于肽合成的那些保護基團(例如用于胺的N-叔丁氧羰基、芐氧羰基和9-芴基亞甲氧羰基，用于羧酸的低級烷基或芐基酯)，它們一般在所述反應(yīng)條件下沒有化學(xué)反應(yīng)性，通常能夠除去，而不在化學(xué)上改變化合物中的其他官能度。
流程1 按照反應(yīng)流程1，借助本領(lǐng)域熟知的工藝制備式1d化合物，它們是這樣的式I化合物，其中X是-COOR4，R2是H，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。例如，在約90與110℃之間優(yōu)選100℃的溫度下，將苯甲酸或酯1a(它們是商業(yè)上可獲得的或者是文獻中已知的或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備)用氯磺酸(鹵代基是氯)處理約15分鐘至3小時，酸優(yōu)選2.5小時，酯優(yōu)選15min，得到鹵化磺?；?b。
磺酰氯1b與適當(dāng)取代的苯胺1e(苯胺1e的制備如流程4、5、6、7和8所述)反應(yīng)生成磺酰苯胺1c，這可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)條件下進行。例如，磺酰氯1b與苯胺1e的反應(yīng)可以這樣進行，在惰性溶劑中，例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或丙酮與水的混合物，在堿的存在下，例如吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉，在20℃與65℃之間的溫度下，優(yōu)選室溫，時間約10至36小時，優(yōu)選約20小時。如果1b是氯磺?；郊姿狨?R4＝CH3)，反應(yīng)可以優(yōu)選地這樣進行，在有機溶劑中，例如四氫呋喃，在胺堿的存在下，例如吡啶和三乙胺。
酯產(chǎn)物1c可以這樣用堿金屬氫氧化物、優(yōu)選氫氧化鈉水解轉(zhuǎn)化為苯甲酸1d，在醇、優(yōu)選甲醇與水的混合物中，在約50至100℃的溫度下，優(yōu)選回流溫度，時間約2至30小時。
流程2 按照反應(yīng)流程2，所需式I化合物是這樣制備的，其中X是-COOR4，R2是H，B是一條鍵，Ar2是苯基，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、J、p和q是如上所述的，在惰性溶劑中，例如四氫呋喃，或者溶劑混合物，例如丙酮與水，在胺堿的存在下，例如吡啶/三乙胺，或者無機堿，例如碳酸鉀或碳酸鈉，在約20℃至50℃的溫度下，優(yōu)選室溫，使鹵化磺?；?其中鹵代基是氯)1b與4-鹵代苯胺2a(其中鹵代基是溴或碘)反應(yīng)約20小時，生成鹵化磺酰苯胺2b。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝，在溶劑中，例如四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二烷/水，在鈀催化下，在堿的存在下，例如碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈉，在80℃與110℃之間的溫度下，優(yōu)選在回流下，鹵化磺酰苯胺2b與適當(dāng)取代的苯代硼酸衍生物2c反應(yīng)6-30小時，優(yōu)選20小時，得到聯(lián)苯磺酰苯胺2d。在Chemical Reviews 102，1359(2002)中例舉了其他可以使用的鈀催化劑、膦配體、溶劑、堿和反應(yīng)溫度。例如，在催化量二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵的存在下，溴代磺酰苯胺作為鹵化磺酰苯胺2b與芳基代硼酸2c反應(yīng)，以碳酸鉀作為堿，含水二烷作為溶劑，得到聯(lián)苯磺酰苯胺2d。如流程1所示，化合物2d的酯基團(X，-COOR4)可以借助堿水解作用轉(zhuǎn)化為酸基團。
流程3 按照反應(yīng)流程3，所需式I化合物是這樣制備的，其中X是-COOR4，R2是烷基，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、R2、B、Ar2、J、p和q是如上所述的，在堿金屬碳酸鹽的存在下，例如鉀、鈉或銫的碳酸鹽，在惰性溶劑中，例如丙酮或二甲基甲酰胺，在60℃與80℃之間的溫度下，優(yōu)選丙酮在回流溫度下，將磺酰苯胺1c用適當(dāng)鹵化的烷基(其中鹵代基是溴或碘)3a或者用烷基磺酸酯處理，得到n-烷基磺酰苯胺酯3b。
n-烷基磺酰苯胺酯3b可以借助堿水解作用轉(zhuǎn)化為酸3c，例如前面流程1所例舉的反應(yīng)條件。
流程4、5、6、7和8描述用在流程1所示合成中的苯胺1e的制備。作為替代選擇，流程1中的苯胺1e是商業(yè)上可獲得的或者是文獻中已知的或者可以按照本領(lǐng)域熟知的工藝制備。
流程4 借助4a和4b(流程4)或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的相似合成途徑可以制備所需式1e化合物，其中R2是氫，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是一條鍵，Ar2是與咪唑、唑或噻唑環(huán)稠合的苯基環(huán)(D是N、O或S)，J和q是如上所述的。
流程4a中，將2-氨基苯酚、2-氨基苯硫酚或2-氨基苯胺衍生物4a與適當(dāng)取代的4-氨基苯甲酸4b在多磷酸中、在約170℃至200℃下加熱4-10小時，優(yōu)選190℃和6小時，得到對應(yīng)的4-苯并唑-2-基-苯基胺、4-苯并噻唑-2-基-苯基胺或4-苯并咪唑-2-基-苯基胺衍生物1e4。
作為替代選擇，如流程4b所述，在惰性溶劑中，例如亞甲基氯，在胺堿的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，在20℃至50℃的溫度下，將2-氨基苯酚、2-氨基苯硫酚或2-氨基苯胺衍生物4a用4-硝基苯甲酰氯或4-硝基苯甲酰溴4c酰化10-30小時，優(yōu)選室溫20小時，得到對應(yīng)的苯甲酰胺4d。
在?；磻?yīng)條件下，苯硫酚衍生物4d(D＝S)自發(fā)地環(huán)化為苯并噻唑衍生物4e(D＝S)?？梢赃@樣將苯酚衍生物4d(D＝O)環(huán)化為苯并唑衍生物4e(D＝O)，在溶劑中，例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、亞甲基氯或二烷，優(yōu)選四氫呋喃，在15℃至35℃下，用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph3P)處理10-30小時，優(yōu)選室溫過夜。
4e中的硝基可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的工藝還原生成苯胺1e4。例如，將硝基化合物4e與鐵粉和氯化鈣在含水醇、例如乙醇中、在約60℃至100℃下加熱4至10小時，優(yōu)選在回流下5小時，得到苯胺1e4。在Richard Larock，Comprehensive OrganicTransformations.VCH Publishers，New York，1989，412中例舉了其他還原劑，例如鐵與乙酸、鋅與含水鹽酸和催化氫化作用。
流程5 借助流程5或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的相似合成途徑可以制備所需式1e5化合物，其中R2是氫，B是一條鍵，Ar2是二唑環(huán)，J是如上所述的。
在吡啶中、在室溫下，將商業(yè)上可獲得的5-(4-硝基苯基)-1H-四唑5a用酰氯5b?；?，繼之以在60℃下加熱1小時，在100℃下加熱2小時，得到2-(4-硝基苯基)-1，3，4-二唑5c。
硝基借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法還原為胺，得到苯胺1e5。例如，還原作用可以如前面流程4b所述進行，在含水乙醇中使用鐵粉和氯化鈣。
流程6
借助流程6的6a、6b和6c所述合成或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的相似合成途徑可以制備所需式1e6化合物，其中R2是氫，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是-L-CH2-或-CH2-L-，Ar2是苯基，J和q是如上所述。
芐氧基硝基苯或芐硫基硝基苯衍生物(6c)可以借助Mitsunobu反應(yīng)制備，例如在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph3P)的存在下，在溶劑中，例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、亞甲基氯或二烷，在約15℃至35℃下，使4-硝基苯酚或4-硝基苯硫酚6b與適當(dāng)?shù)钠S醇6a反應(yīng)10至30小時，優(yōu)選在四氫呋喃中、在室溫下過夜(流程6a)。在Organic Reactions，Vol 42，1992，335，John Wiley，2002中論述了Mitsunobu反應(yīng)的反應(yīng)條件、溶劑、溫度和反應(yīng)時間。借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法還原6c的硝基，包括在流程4b中例舉的那些，得到對應(yīng)的苯胺1e6。
例如，在流程6b中，芐硫基苯胺1e6-1可以這樣合成，在堿的存在下，例如氫化鈉、碳酸銫或叔丁醇鈉，在溶劑中，例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氫呋喃，在約20℃至70℃的溫度下，將4-氨基苯硫酚6d用適當(dāng)取代的芐基氯6e處理8至30小時，優(yōu)選在室溫下過夜。
4-芐氧基苯胺1e6-2可以借助Mitsunobu反應(yīng)制備(流程6c)，其中正如6c所例舉的，由偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph3P)介導(dǎo)4-氨基苯酚6f與適當(dāng)?shù)钠S醇6a在溶劑、例如四氫呋喃中的反應(yīng)在室溫下過夜。
流程7
借助流程7所述合成或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的相似合成途徑可以制備所需式1e化合物，其中R2是氫，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是一條鍵，Ar2是苯基，J和q是如上所述的。
正如流程2c所例舉的，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝，聯(lián)苯胺衍生物1e7可以借助4-鹵代苯胺2a(其中鹵代基是溴或碘)與適當(dāng)取代的苯代硼酸衍生物2c的Suzuki偶聯(lián)作用加以制備。苯代硼酸衍生物2c是商業(yè)上可獲得的，或者正如流程2c所例舉的，可以容易地借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法加以制備。例如，在催化量二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵的存在下，使4-溴苯胺與芳基代硼酸2c反應(yīng)，以碳酸鉀作為堿，含水二烷作為溶劑，在回流溫度下過夜，得到聯(lián)苯胺衍生物1e7。
流程8 借助流程8所述合成或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的相似合成途徑可以制備所需式1e化合物，其中R2是氫，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B是L，Ar2是苯基，J和q是如上所述的。
苯氧基苯胺和苯硫基苯胺衍生物1e8(流程8)可以這樣制備，在堿的存在下，例如氫化鈉、叔丁醇鈉或碳酸銫，在惰性溶劑中，例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二甲氧基乙烷，在約60℃至90℃下，使4-鹵代硝基苯8b(其中鹵代基是氯、溴或碘)與適當(dāng)?shù)谋椒踊虮搅蚍?a反應(yīng)約10至30小時，優(yōu)選80℃過夜，得到硝基衍生物8c。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝，例如前面在流程4b中例舉的那些，通過還原硝基衍生物8c可以得到苯胺1e8。
流程9 正如J.Med.Chem.，29，773(1986)和Chem.Pharm.Bull.，30，3601(1982)所教導(dǎo)的，借助流程9所述合成順序可以制備式I化合物，其中X是噻唑烷二酮-5-基-G-，G是(CH2)s，s是0，R2是H，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。在無水亞甲基氯或氯仿中，在約20℃至30℃下，將適當(dāng)取代的苯甲醛9a用三甲基甲硅烷基氰和催化量的碘化鋅處理約15至30小時，優(yōu)選在亞甲基氯中、在室溫下過夜，得到氰醇9b(Z＝OH)。
在氯仿或亞甲基氯中，在約30℃至65℃下，時間約30至60分鐘，優(yōu)選在氯仿中、在回流溫度下45分鐘，將氰醇9b(Z＝OH)轉(zhuǎn)化為氯氰化物9b(Z＝Cl)。在醇溶劑中，例如乙醇，在約60℃至80℃下，使氯氰化物9b(Z＝Cl)與硫脲反應(yīng)約4至10小時，優(yōu)選在乙醇中、在回流溫度下5小時，繼之以在約95℃至120℃下，將中間體亞氨基噻唑烷酮用含水酸水解約4至10小時，優(yōu)選6N含水鹽酸在回流溫度下5小時，得到噻唑烷二酮9c。
作為替代選擇，在水、乙酸與乙二醇一甲醚的混合物中，在室溫下，將適當(dāng)?shù)谋郊兹?a用氰化鈉處理1.5小時，繼之以加入硫脲和濃鹽酸，在約100℃下加熱18小時，得到噻唑烷二酮9c(Chem.Pharm.Bull.，45，1984(1997))。
將噻唑烷二酮9c在凈氯磺酸中、在約90℃至110℃下加熱約15至30分鐘，優(yōu)選在100℃下15分鐘，得到磺酰氯9d。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝，例如流程1所述反應(yīng)，使磺酰氯9d與適當(dāng)取代的苯胺1e反應(yīng)，得到所需噻唑烷二酮衍生物9e。
流程10 正如Chem.Pharm.Bull.，45，1984(1997)所教導(dǎo)的，借助流程10所述反應(yīng)順序可以制備式I化合物，其中X是噻唑烷二酮-5-基-G-，G是亞甲基或(CH2)s，s是1，R2是H，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。在哌啶的乙酸或乙醇溶液或者乙酸氨的乙酸溶液的介導(dǎo)下，在約110℃至120℃下，使適當(dāng)取代的苯甲醛9a與噻唑烷二酮縮合約8至30小時，優(yōu)選哌啶的乙酸溶液在回流下約20小時，或者哌啶與苯甲酸的甲苯溶液在回流下約3至10小時，得到亞芐基噻唑烷二酮10b。
將噻唑烷二酮10b在凈氯磺酸中、在約90℃至110℃下加熱約15至25分鐘，優(yōu)選約100℃、15分鐘，得到磺酰氯10c。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝，例如流程1所述過程，使磺酰氯10c與適當(dāng)取代的苯胺1e反應(yīng)，得到亞芐基噻唑烷二酮衍生物10d。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法還原10d的烯鍵，例如硼氫化鋰在吡啶/四氫呋喃中，在約65℃至90℃下，時間約2至6小時，或者硼氫化鈉/氯化鋰，在吡啶/四氫呋喃中，在約65℃至90℃下，時間約3至6小時，或者10％Pd-C的催化氫化作用，在1，4-二烷或甲醇中，在約50至60psi下，時間約36至60小時，優(yōu)選硼氫化鋰在吡啶/四氫呋喃中、在回流下3小時，得到所需噻唑烷二酮衍生物10e。
流程11 正如Monat.Chem.99，2048(1968)所教導(dǎo)的，借助流程11所述合成途徑可以制備式I化合物，其中X是-O-(CR32)-COOR4，R3是CH3，R1是烷基，R2是H，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，B、Ar2、J和q是如上所述的。取代的苯酚11a與四乙酸鉛在乙酸中、在約20℃至30℃下反應(yīng)約3至6小時，優(yōu)選在室溫下3小時，得到乙酸醌醇11b。
在水中、在約20℃至30℃下用亞硫酸鈉處理約3至6小時，優(yōu)選室溫3小時，使乙酸醌醇11b轉(zhuǎn)化為磺酸11c。
將磺酸11c與五氯化磷在約110℃至130℃下加熱約25至55分鐘，優(yōu)選約120℃約30分鐘，制備磺酰氯11d。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝，例如流程1所述過程，使磺酰氯11d與適當(dāng)取代的苯胺1e反應(yīng)，繼之以乙酸鹽的堿性水解，得到磺酰胺11e。
在二甲基甲酰胺或乙醇中，在約80℃至100℃下，將磺酰胺11e用2-溴異丁酸乙酯和碳酸鉀烷基化約12至24小時，優(yōu)選二甲基甲酰胺在約95℃下約18小時，繼之以產(chǎn)物的堿水解，得到所需的酸11f。
流程12 借助流程12所述反應(yīng)順序可以制備式I化合物，其中X是-CH2(CR5w)-COOR4，R5是CH3CH2，w是1，R2是H，(可選存在的)R是鹵代基、烷基、烷氧基或烷硫基，R1、B、Ar2、J、p和q是如上所述的。在四氫呋喃或二甲氧基乙烷中，在約20℃至30℃下，使適當(dāng)取代的苯甲醛9a與從三乙基-2-膦酰丁酸酯和叔丁醇鉀或氫化鈉生成的陰碳離子反應(yīng)約2至5小時，優(yōu)選在室溫下3小時，得到烯酯12b。
在氯磺酸中、在約55℃至70℃下加熱約15-25分鐘，優(yōu)選在約60℃下約15分鐘，將酯12b轉(zhuǎn)化為磺酰氯12c。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如流程1所述過程，使磺酰氯12c與適當(dāng)取代的苯胺1e反應(yīng)，得到磺酰胺12d。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝還原12c的烯鍵，例如鎂，在甲醇或乙醇中，在約60℃至85℃下，直至鎂被消耗，或者10％Pd-C的催化氫化作用，在1，4-二烷或甲醇中，在約50至60psi下，時間約36至60小時，優(yōu)選鎂，在甲醇中，在約65℃下，繼之以產(chǎn)物的堿性水解，得到所需的酸12e。
流程13 借助流程1所述反應(yīng)順序可以制備式I化合物，其中Ar1不是苯基，只要用與選自如下的成員稠合的苯胺代替苯胺1e噻唑基、呋喃基、唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，它們是從商業(yè)上可獲得的或者文獻中已知的中間體借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的。
例如，流程13描繪這樣一種過程，其中Ar1是苯并唑或苯并噻唑，B是一條鍵，Ar2是苯基，J和q是如上所定義的。在流程13的第一步中，正如在流程4a中所例舉的，使2-氨基苯酚或2-氨基苯硫酚(其中D是O或S)13a與適當(dāng)?shù)谋郊姿嵩诙嗔姿嶂?、在約190℃下反應(yīng)約6小時，得到苯并唑或苯并噻唑13b。將13b用濃硝酸和硫酸在約75℃下硝化約30分鐘、在約100℃下硝化約1小時，得到硝基衍生物13c，再利用流程4b所示工藝還原為所需的氨基苯并唑或氨基苯并噻唑13d。
流程14 其中Ar1是喹啉、B是一條鍵、Ar2是苯基、J和q是如上所定義的化合物可以這樣制備，例如從文獻中已知的氯喹啉14a開始[J.Amer.Chem.Soc.，60，2104(1938)]，利用在流程2中例舉的方法與適當(dāng)?shù)姆蓟?或烷基-代硼酸反應(yīng)。
流程15 其中Ar1是喹唑啉、B、Ar2、J和q是如上所定義的化合物可以這樣制備，例如借助Synlett，p.1993(1999)所描述的方法。在乙腈中，在碳酸鉀和分子篩的存在下，在回流溫度下，使適當(dāng)?shù)碾?5b與硝基苯甲醛15a反應(yīng)約5至10小時，得到硝基喹唑啉15c。借助流程4b所述方法可以進行15c向所需胺15d的還原作用。
流程16 其中Ar1是苯并噻吩、B是-L-CH2-、L是O或S、Ar2、J和q是如上所定義的化合物可以這樣制備，例如從文獻中已知的羥甲基苯并噻吩16a開始(J.Heterocycl.Chem.，20，129(1983))。正如J.Med.Chem.，35，457(1992)所教導(dǎo)的，使16a與甲磺酰氯和吡啶在亞甲基氯中、在室溫下反應(yīng)過夜，得到氯甲基苯并噻吩16b。在堿的存在下，例如氫化鈉或叔丁醇鈉，在惰性溶劑中，例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺，在約20℃至60℃下，將16b用適當(dāng)?shù)拇蓟蛄虼继幚砑s6至30小時，優(yōu)選在室溫下過夜，得到硝基衍生物16c。借助流程4b所述方法可以進行16c向所需胺16d的還原作用。
流程17 其中Ar1是苯并呋喃、B是CH2、Ar2、J和q是如上所定義的化合物可以這樣制備，正如J.Med.Chem.，39，3897(1996)所教導(dǎo)的，例如在溶劑中，例如二甲基甲酰胺、乙醇或丙酮，在約75至95℃的溫度下，使5-硝基水楊醛17a與適當(dāng)?shù)匿寮谆蓟蛪A、例如二異丙基乙胺、氟化鉀或碳酸鉀反應(yīng)約3至24小時，優(yōu)選二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中、在92℃下4小時。將酮17c用硼氫化鈉在甲醇中還原為對應(yīng)的醇，再用三乙基硅烷在三氟乙酸中轉(zhuǎn)化為硝基化合物17d。借助流程4b所述方法可以進行17d向所需胺的還原作用。
本發(fā)明化合物也可以與其他藥物成分(例如LDL-膽固醇降低劑、甘油三酯降低劑)聯(lián)合用于治療本文所述疾病/病癥。例如，它們可以與下列藥物聯(lián)合使用HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、另一種PPAR調(diào)控劑和其他膽固醇降低劑，例如貝特類、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑和膽汁酸螯合劑。其他藥物成分也將包括如下膽汁酸再攝取抑制劑、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓劑(例如NORVASC)、選擇性雌激素受體調(diào)控劑、選擇性雄激素受體調(diào)控劑、抗生素、抗糖尿病劑(例如甲福明、PPARγ活化劑、磺酰脲、胰島素、醛糖還原鎂抑制劑(ARI)和山梨糖醇脫氫酶抑制劑(SDI))和阿司匹林(乙酰水楊酸)?？捎玫臒熕峋忈屝问揭阎蠳iaspan。煙酸也可以與其他治療劑組合，例如他汀類，即洛伐他汀，它是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，下文有進一步描述。這種聯(lián)合療法被稱為ADVICOR(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在聯(lián)合療法治療中，本發(fā)明化合物和其他藥物療法都是借助常規(guī)方法對哺乳動物(例如人，男性或女性)給藥的。
術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑表示抑制受HMG-CoA還原酶催化的、羥甲基戊二酰-輔酶A向甲羥戊酸生物轉(zhuǎn)化的化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類抑制作用(例如Meth.Enzymol.1981；71455-509和其中引用的參考文獻)。下文描述和參照多種這些化合物，不過其他HMG-CoA還原酶抑制劑也將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
阿托伐他汀鈣(即阿托伐他汀半鈣)公開在美國專利No.5,273,995中，引用在此作為參考，目前作為Lipitor銷售，具有下式 阿托伐他汀鈣是一種選擇性、競爭性HMG-CoA抑制劑。因此，阿托伐他汀鈣是有力降低脂質(zhì)的化合物。阿托伐他汀的游離羧酸形式可以主要存在下式的內(nèi)酯 它公開在美國專利No.4,681,893中，引用在此作為參考。
他汀類也包括這樣的化合物，例如rosuvastatin，公開在U.S.RE37,314E中；匹伐他汀，公開在EP 304063B1和U.S.5,011,930中；辛伐他汀，公開在U.S.4,444,784中，引用在此作為參考；普伐他汀，公開在U.S.4,346,227中，引用在此作為參考；西伐他汀，公開在U.S.5,502,199中，引用在此作為參考；美伐他汀，公開在U.S.3,983,140中，引用在此作為參考；velostatin，公開在U.S.4,448,784和U.S.4,450,171中，均引用在此作為參考；氟伐他汀，公開在U.S.4,739,073中，引用在此作為參考；compactin，公開在U.S.4,804,770中，引用在此作為參考；洛伐他汀，公開在U.S.4,231,938中，引用在此作為參考；達伐他汀，公開在歐洲專利申請公報No.738510A2中；fluindostatin，公開在歐洲專利申請公報No.363934A1中；dihydrocompactin，公開在U.S.4,450,171中，引用在此作為參考。
任何降低HMG-CoA還原酶基因表達的化合物都可以用在本發(fā)明的組合方面。這些成分可以是HMG-CoA還原酶轉(zhuǎn)錄抑制劑，阻滯DNA的轉(zhuǎn)錄，或者是轉(zhuǎn)變抑制劑，防止或降低編碼HMG-CoA還原酶的mRNA翻譯為蛋白質(zhì)。這類化合物可以直接影響轉(zhuǎn)錄或翻譯，或者可以被膽固醇生物合成級聯(lián)中的一種或多種酶生物轉(zhuǎn)化為具有上述活性的化合物，或者可以引起具有上述活性的異戊二烯代謝產(chǎn)物的蓄積。這類化合物可以通過降低SREBP(固醇受體結(jié)合蛋白)、抑制位點-1蛋白酶(S1P)活性或者激動oxzgenal受體或SCAP導(dǎo)致這種效應(yīng)。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類調(diào)節(jié)作用(Meth.Enzymol.1985；1109-19)。下文描述和參照若干化合物，不過其他HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑也將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。美國專利No.5,041,432(其公開內(nèi)容引用在此作為參考)公開了某些15-取代的羊毛固醇衍生物。E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32357-416)討論了其他抑制HMG-CoA還原酶的氧合類固醇。
任何具有CETP抑制劑活性的化合物都可以充當(dāng)本發(fā)明聯(lián)合療法方面的第二化合物。術(shù)語CETP抑制劑表示抑制膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的各種膽固醇基酯和甘油三酯(從HDL到LDL和VLDL)轉(zhuǎn)運的化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類CETP抑制活性(例如美國專利No.6,140,343)。多種CETP抑制劑都將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如公開在普遍轉(zhuǎn)讓的美國專利No.6,140,343和普遍轉(zhuǎn)讓的美國專利No.6,197,786中的那些。在這些專利中公開的CETP抑制劑包括這樣的化合物，例如[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，也稱torcetrapib。美國專利No.5,512,548公開了某些具有CETP抑制劑活性的多肽衍生物，在J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；61951-1954(1996)中分別公開了某些CETP-抑制性玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和膽固醇基酯的含磷酸類似物。
任何其他PPAR調(diào)控劑都可以用在本發(fā)明的組合方面。確切而言，PPARβ和/或PPARγ調(diào)控劑可以用于與本發(fā)明化合物組合。
任何MTP/Apo B(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白和/或載脂蛋白B)分泌抑制劑都可以用在本發(fā)明的組合方面。術(shù)語MTP/Apo B分泌抑制劑表示抑制甘油三酯、膽固醇基酯和磷脂分泌的化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類抑制作用(Wetterau，J.R.1992；Science 258999)。下文描述和參照多種這些化合物，不過其他MTP/Apo B分泌抑制劑也將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括imputapride(Bayer)和另外的化合物，例如在WO 96/40640和WO98/23593中公開的那些(兩份示范性出版物)。
例如，下列MTP/Apo B分泌抑制劑是特別有用的4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸[2-(2-乙酰氨基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺；(2-{6-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲基酯；4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺；4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-酰胺；(S)-N-{2-[芐基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-酰氨基]-1H-吲哚-2-酰胺；(S)-2-[(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
1H-吲哚-2-酰胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]-5-[[[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-基]羰基]氨基]；和N-[(1S)-2-(芐基甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-1-甲基-5-[[[4′-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-酰胺。
任何膽固醇吸收抑制劑都可以用在本發(fā)明的組合方面。術(shù)語膽固醇吸收抑制作用表示化合物防止腸腔內(nèi)膽固醇進入腸細(xì)胞和/或從腸細(xì)胞內(nèi)進入淋巴系統(tǒng)和/或血流的能力。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類膽固醇吸收抑制作用(J.Lipid Res.(1993)34377-395)。膽固醇吸收抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如描述在PCT WO 94/00480中。膽固醇吸收抑制劑的實例有ZETIATM(ezetimibe)(Schering-Plough/Merck)。
對患有糖尿病(尤其II型)、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低、代謝綜合征等或者任意糖尿病并發(fā)癥、例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障的患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物與其他能夠用于治療糖尿病的成分(例如胰島素)的組合，能夠治療糖尿病。這包括本文所述種類的抗糖尿病劑(和具體成分)。
任何糖原磷酸化酶抑制劑都可以用作本發(fā)明化合物組合中的第二成分。術(shù)語糖原磷酸化酶抑制劑表示抑制受糖原磷酸化酶催化的、糖原向葡萄糖-1-磷酸生物轉(zhuǎn)化的化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類糖原磷酸化酶抑制活性(J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。多種糖原磷酸化酶抑制劑都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括在WO 96/39384和WO 96/39385中描述的那些。
任何醛糖還原酶抑制劑都可以用在與本發(fā)明化合物的組合中。術(shù)語醛糖還原酶抑制劑表示抑制受醛糖還原酶催化的、葡萄糖向山梨糖醇生物轉(zhuǎn)化的化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定醛糖還原酶抑制作用(J.Malone，Diabetes，29861-864(1980).″RedCell Sorbitol，an Indicator of Diabetic Control″)。多種醛糖還原酶抑制劑都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如在美國專利No.6,579,879中描述的那些，包括6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-噠嗪-3-酮。
任何山梨糖醇脫氫酶抑制劑都可以用在與本發(fā)明化合物的組合中。術(shù)語山梨糖醇脫氫酶抑制劑表示抑制受山梨糖醇脫氫酶催化的、山梨糖醇向果糖生物轉(zhuǎn)化的化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類山梨糖醇脫氫酶抑制劑活性(Analyt.Biochem(2000)280329-331)。多種山梨糖醇脫氫酶抑制劑都是已知的，例如，美國專利No.5,728,704和5,866,578公開了通過抑制山梨糖醇脫氫酶治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的化合物和方法。
任何糖苷酶抑制劑都可以用在與本發(fā)明化合物的組合物中。糖苷酶抑制劑抑制復(fù)雜碳水化合物被糖苷水解酶、例如淀粉酶或麥芽糖酶水解為生物可利用的簡單糖類，例如葡萄糖。糖苷酶的迅速代謝作用、特別是在高水平碳水化合物的攝入之后，導(dǎo)致飲食性血糖過多狀態(tài)，在肥胖或糖尿病患者中引起胰島素分泌增強、脂肪合成增加和脂肪降解減少。在這類血糖過多之后，由于胰島素水平增長，頻繁出現(xiàn)血糖過少。另外，已知胃中剩余的食糜促進胃液的產(chǎn)生，這引發(fā)或有利于胃炎或十二指腸潰瘍的形成。因此，已知糖苷酶抑制劑可用于加速碳水化合物通過胃，抑制葡萄糖從腸中吸收。此外，相應(yīng)地減少或延遲了碳水化合物向脂肪組織脂質(zhì)轉(zhuǎn)化和隨后飲食脂肪結(jié)合在脂肪組織沉積物中，伴有減少或防止由此所致有害異常的益處。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類糖苷酶抑制活性(Biochemistry(1969)84214)。
一般優(yōu)選的糖苷酶抑制劑包括淀粉酶抑制劑。淀粉酶抑制劑是抑制淀粉或糖原被酶降解為麥芽糖的糖苷酶抑制劑。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類淀粉酶抑制活性(Methods Enzymol.(1955)1149)。抑制這類酶降解作用有益于減少生物可利用的糖量，包括葡萄糖和麥芽糖，和由此所致有害的病癥。
多種糖苷酶抑制劑都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，下面提供實例。優(yōu)選的糖苷酶抑制劑是選自如下的那些抑制劑阿卡波糖、肥胖菌素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。糖苷酶抑制劑阿卡波糖和各種與之相關(guān)的氨基糖衍生物分別公開在美國專利No.4,062,950和4,174,439中。糖苷酶抑制劑肥胖菌素公開在美國專利No.4,254,256中。糖苷酶抑制劑伏格列波糖、即3，4-二脫氧-4-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基)氨基]-2-C-(羥甲基)-D-表-肌醇和各種與之相關(guān)的N-取代偽氨基糖公開在美國專利No.4,701,559中。糖苷酶抑制劑米格列醇、即(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥甲基)-3，4，5-哌啶三醇和各種與之相關(guān)的3，4，5-三羥基哌啶公開在美國專利No.4,639,436中。糖苷酶抑制劑乙格列酯、即對-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙基酯、各種與之相關(guān)的衍生物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽公開在美國專利No.5,192,772中。糖苷酶抑制劑MDL-25637、即2，6-二脫氧-7-O-β-D-吡喃葡糖基-2，6-亞氨基-D-甘油-L-葡庚糖醇、各種與之相關(guān)的均二糖和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽公開在美國專利No.4,634,765中。糖苷酶抑制劑卡格列波糖、即甲基6-脫氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥甲基)哌啶子基]-α-D-吡喃葡糖苷倍半水合物、與之相關(guān)的脫氧野尻霉素衍生物、各種其藥學(xué)上可接受的鹽和其制備合成方法公開在美國專利No.5,157,116和5,504,078中。糖苷酶抑制劑salbostatin和各種與之相關(guān)的偽糖公開在美國專利No.5,091,524中。
多種淀粉酶抑制劑都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。淀粉酶抑制劑淀粉酶抑肽和各種與之相關(guān)的環(huán)狀肽公開在美國專利No.4,451,455中。淀粉酶抑制劑AI-3688和各種與之相關(guān)的環(huán)狀多肽公開在美國專利No.4,623,714中。淀粉酶抑制劑trestatin由trestatin A、trestatin B和trestatin C的混合物組成，它和各種與之相關(guān)的含海藻糖氨基糖公開在美國專利No.4,273,765中。
另外可以用作本發(fā)明化合物組合中的第二成分的抗糖尿病化合物例如包括如下雙胍類(例如甲福明)、胰島素促分泌物(例如磺酰脲類和格列奈類)、格列酮類、非格列酮PPARγ激動劑、PPARβ激動劑、DPP-IV抑制劑、PDE5抑制劑、GSK-3抑制劑、高血糖素拮抗劑、f-1，6-BP酶抑制劑(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/類似物(AC 2993，也稱exendin-4)、胰島素與胰島素模擬物(Merck天然產(chǎn)物)。其他實例將包括PKC-β抑制劑和AGE分解劑。
本發(fā)明化合物可以用于與其他抗肥胖劑組合。任何抗肥胖劑都可以用作這類組合中的第二成分，本文提供有實例。按照本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類抗肥胖活性。
適合的抗肥胖劑包括苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、芬特明、β3腎上腺素受體激動劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、縮膽囊肽-A(CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)劑、血清素能劑、類大麻堿-1(CB-1)受體拮抗劑(例如rimonabant(SR-141，716A))、多巴胺激動劑(例如溴隱亭)、黑素細(xì)胞-刺激激素受體類似物、5HT2c激動劑、黑素富集激素拮抗劑、苗條蛋白(OB蛋白)、苗條蛋白類似物、苗條蛋白受體激動劑、galanin拮抗劑、脂酶抑制劑(例如四氫制胰脂菌素，即奧利司他)、鈴蟾肽激動劑、減食欲劑(例如鈴蟾肽激動劑)、神經(jīng)肽-Y受體拮抗劑、甲狀腺素、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、尿皮質(zhì)素結(jié)合蛋白拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTM)、人刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體激動劑等。
Rimonabant(SR141716A，也稱AcompliaTM，可從Sanofi-Synthelabo獲得)可以如美國專利No.5,624,941所述制備。其他適合的CB-1拮抗劑包括下述那些美國專利No.5,747,524、6,432,984和6,518,264；美國專利公報No.US 2004/0092520、US2004/0157839、US 2004/0214855和US 2004/0214838；2004年10月22日提交的美國專利申請No.10/971599；和PCT專利公報No.WO02/076949、WO 03/075660、WO 04/048317、WO 04/013120和WO04/012671。
優(yōu)選用作抗肥胖劑的載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑是腸選擇性MTP抑制劑，例如dirlotapide，如美國專利No.6,720,351所述；4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲丁基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(R103757)，如美國專利No.5,521,186和5,929,075所述；和implitapide(BAY 13-9952)，如美國專利No.6,265,431所述。本文所用的術(shù)語“腸選擇性”意味著該MTP抑制劑針對全身暴露而言具有更高的胃腸組織暴露。
任何擬甲狀腺劑都可以用作本發(fā)明化合物組合中的第二成分。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類擬甲狀腺活性(Atherosclerosis(1996)12653-63)。多種擬甲狀腺劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如在下列文獻中公開的那些美國專利No.4,766,121、4,826,876、4,910,305、5,061,798、5,284,971、5,401,772、5,654,468和5,569,674。其他抗肥胖劑包括西布曲明，它可以如美國專利No.4,929,629所述制備，和溴隱亭，它可以如美國專利No.3,752,814和3,752,888所述制備。
本發(fā)明化合物也可以與其他抗高血壓劑聯(lián)合使用。任何抗高血壓劑都可以用作這類組合中的第二成分，本文提供有實例。按照標(biāo)準(zhǔn)測定法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易測定這類抗高血壓活性(例如血壓測量)。
在美國專利No.4,572,909中公開了氨氯地平和相關(guān)的二氫吡啶化合物，引用在此作為參考，它們是有力的抗缺血和抗高血壓劑。美國專利No.4,879,303公開了氨氯地平苯磺酸鹽(也稱苯磺酸氨氯地平)，引用在此作為參考。氨氯地平和苯磺酸氨氯地平是有力的長效鈣通道阻滯劑。因此，氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平和氨氯地平的其他藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用作抗高血壓劑和抗缺血劑。苯磺酸氨氯地平目前市售有Norvasc。氨氯地平具有下式
上述本發(fā)明化合物和組合成分的原料和試劑也是容易獲得的或者利用常規(guī)有機合成方法容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所合成。例如，很多用于本文的化合物涉及或者得自存在更大科學(xué)興趣和商業(yè)需要的化合物，因此很多這樣的化合物是商業(yè)上可獲得的，或者是有文獻報道的，或者是容易從其他普遍獲得的物質(zhì)、借助有文獻報道的方法制備的。
有些本發(fā)明化合物或者它們合成中的中間體具有不對稱的碳原子，因此是對映體或非對映體。在它們的物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上，非對映體混合物可以借助本身已知的方法分離為它們個別的非對映體，例如色譜和/或分步結(jié)晶。對映體可以借助例如手性HPLC法分離，或者借助與適當(dāng)?shù)男饣钚曰衔?例如醇)反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)化為非對映體混合物，分離非對映體，再將個別的非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)為對應(yīng)的純的對映體。而且，含有酸性或堿性部分的化合物或者它們合成中的中間體的對映體混合物可以這樣分離為它們對應(yīng)的純的對映體，與光學(xué)純的手性堿或酸(例如1-苯基-乙基胺或酒石酸)生成非對映體鹽，借助分步結(jié)晶分離非對映體，繼之以中和以分解鹽，從而得到對應(yīng)的純的對映體。所有這樣的異構(gòu)體、包括非對映體、對映體和其混合物都被視為本發(fā)明的一部分。而且，有些本發(fā)明化合物是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基)，也被視為本發(fā)明的一部分。
更具體地，本發(fā)明化合物可以這樣得到，使堿性中間體與光學(xué)純的手性酸分步結(jié)晶，生成非對映體鹽。利用中和技術(shù)除去鹽，得到對映體純的化合物。作為替代選擇，可以這樣得到對映體富集形式的本發(fā)明化合物，采用不對稱樹脂(優(yōu)選ChiralcelTMAD或OD(從ChiralTechnologies，Exton，Pennsylvania獲得))色譜(優(yōu)選高效液相色譜[HPLC])拆分最終化合物或其合成中的中間體的乙酸鹽，移動相由烴(優(yōu)選庚烷或己烷)組成，其中含有0至50％異丙醇(優(yōu)選2至20％)和0至5％烷基胺(優(yōu)選0.1％二乙胺)。濃縮含有產(chǎn)物的級分，得到所需產(chǎn)物。
有些本發(fā)明化合物是酸性的，它們與藥學(xué)上可接受的陽離子生成鹽。有些本發(fā)明化合物是堿性的，它們與藥學(xué)上可接受的陰離子生成鹽。所有這類鹽都屬于本發(fā)明的范圍，它們可以借助常規(guī)方法制備，例如，合并酸性與堿性實體，通常按照化學(xué)計量的比例，在含水的、不含水的或部分含水的介質(zhì)中，視情況而定。鹽的回收采取過濾、用非溶劑沉淀繼之以過濾、蒸發(fā)溶劑或者在水溶液的情況下冷凍干燥，視情況而定。溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如乙醇、己烷或?乙醇混合物，可以得到結(jié)晶形式的化合物。
本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽都適合于治療性用作活化哺乳動物、特別是人類過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)活性的藥物。因而，相信本發(fā)明化合物通過活化PPAR受體，刺激參與脂肪酸氧化和參與高密度脂蛋白(HDL)裝配的關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄(例如載脂蛋白AI基因轉(zhuǎn)錄)，相應(yīng)地減少全體體脂和增加HDL膽固醇。鑒于它們的活性，這些成分也減少哺乳動物、特別是人類甘油三酯、VLDL膽固醇、LDL膽固醇和其有關(guān)組分的血漿水平，以及增加HDL膽固醇和載脂蛋白AI。因此，這些化合物可用于治療和糾正各種與動脈粥樣硬化和心血管疾病的形成和發(fā)生有關(guān)的脂血異常，包括低α-脂蛋白血和高甘油三酯血。
本發(fā)明化合物也可用于調(diào)控血漿和/或血清或組織脂質(zhì)或脂蛋白，例如HDL亞型(例如包括前β-HDL、HDL-1、-2和-3粒子)，借助沉淀法或者借助脫輔蛋白含量、大小、密度、NMR圖譜、FPLC和電荷和離子數(shù)和其成分來測量；和LDL亞型(包括LDL亞型，例如降低小密度LDL、氧化的LDL、VLDL、apo(a)和Lp(a))，借助沉淀法或者借助脫輔蛋白含量、大小、密度、NMR圖譜、FPLC和電荷來測量；IDL和殘留物(降低)；磷脂(例如增加HDL磷脂)；載脂蛋白(增加A-I、A-II、A-IV，降低總的和LDL B-100，降低B-48，調(diào)控C-II、C-III、E、J)；對氧磷酶(增加抗氧化效果、抗炎效果)；降低餐后脂血(過高)；降低甘油三酯、降低非-HDL；升高低HDL患者的HDL，優(yōu)化和增加HDL與LDL的比例(例如大于0.25)。
由于血液中的甘油三酯、LDL膽固醇和其有關(guān)載脂蛋白與心血管、腦血管和外周血管疾病的形成之間的正性相關(guān)，本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽鑒于它們的藥理作用可用于預(yù)防、終止和/或消退動脈粥樣硬化和其有關(guān)疾病狀態(tài)。這些疾病狀態(tài)包括心血管障礙(例如腦血管疾病、冠狀動脈疾病、心室功能障礙、心律失常、肺血管疾病、血管止血疾病、心肌缺血和心肌梗塞)、由心血管疾病引起的并發(fā)癥和認(rèn)知功能障礙(包括但不限于繼發(fā)于動脈粥樣硬化的癡呆、一過性腦缺血發(fā)作、神經(jīng)變性、神經(jīng)元缺陷和阿爾茨海默氏病的延遲發(fā)生或進展)。
因而，由于本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽減少血漿甘油三酯和總血漿膽固醇并且增加血漿HDL膽固醇的能力，它們用于治療糖尿病，包括葡萄糖耐量減低、糖尿病并發(fā)癥、胰島素抵抗和代謝綜合征，正如前面所述，另外，這些化合物可用于治療多囊性卵巢綜合征。而且，這些化合物可用于治療肥胖，因為本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽能夠增加肝臟脂肪酸的氧化。
本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽作為藥用成分在哺乳動物(例如人，男性或女性)上述疾病/病癥治療中的實用性得到本發(fā)明化合物在下述一種或多種常規(guī)測定法和體內(nèi)測定法中的活性的證明。體內(nèi)測定法(在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)適當(dāng)調(diào)整)可以用于測定其他脂質(zhì)或甘油三酯控制劑以及本發(fā)明化合物的活性。因而，下述方案也可以用于證明本文所述成分(即本發(fā)明化合物)的組合的實用性，另外，這類測定法提供比較本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽(或者本文所述其他成分)彼此的活性和其他已知化合物的活性的手段。這些比較的結(jié)果可用于測定在哺乳動物、包括人類中治療這類疾病的劑量水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)然可以改變下列方案。
PPAR FRET測定法借助核受體-配體締合作用測量輔活化物募集是一種評價配體通過核受體產(chǎn)生功能性應(yīng)答的能力的方法。PPAR FRET(熒光共振能量轉(zhuǎn)移)測定法測量核受體與輔活化物之間的配體-依賴性相互作用。將GST/PPAR(α、β和γ)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)用銪-標(biāo)記的抗-GST抗體標(biāo)記，將含有氨基末端長鏈生物素分子的SRC-1(固醇受體輔活化物-1)合成肽用鏈霉抗生物素蛋白-連接的別藻藍蛋白(APC)標(biāo)記。配體與PPAR LBD的結(jié)合導(dǎo)致構(gòu)象上的變化，允許SRC-1結(jié)合。一旦SRC-1結(jié)合，供體FRET分子(銪)靠近受體分子(APC)，導(dǎo)致熒光能量在供體(337nm激發(fā)，620nm發(fā)射)與受體(620nm激發(fā)，665nm發(fā)射)之間轉(zhuǎn)移。665nm發(fā)射與620nm發(fā)射之比的增加是配體-PPAR LBD募集SRC-1合成肽的能力的量度，因此是配體通過PPAR受體產(chǎn)生功能性應(yīng)答的能力的量度。GST/PPAR LBD表達。在pGEX-6P-1(Pfizer，Inc.)中，將人PPARα LBD(氨基酸235-507)與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的羧基末端融合。在室溫下，利用50μm IPTG的誘導(dǎo)作用，使GST/PPARα LBD融合蛋白在BL21[DE3]pLysS細(xì)胞中表達16小時(在～0.6的A600下誘導(dǎo)細(xì)胞)。將融合蛋白在谷胱甘肽瓊脂糖4B珠粒上純化，在10mM還原谷胱甘肽中洗脫，在4℃下對1xPBS透析。借助Bradford測定法量化融合蛋白(M.M.Bradford，Analst.Biochem.72248-254；1976)，貯存在-20℃含有40％甘油和5mM二硫蘇糖醇的1xPBS中。FRET測定。FRET測定反應(yīng)混合物由1xFRET緩沖液組成(50mMTris-Cl pH 8.0，50mM KCl，0.1mg/ml BSA，1mM EDTA和2mM二硫蘇糖醇)，其中含有20nM GST/PPARα LBD、40nM SRC-1肽(氨基酸676-700，5’-長鏈生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2，購自American Peptide Co.，Sunnyvale，CA)、2nM銪-綴合的抗-GST抗體(Wallac，Gaithersburg，MD)、40nM鏈霉抗生物素蛋白-綴合的APC(Wallac)、對照品和供試化合物。用水加至100μl最終體積，轉(zhuǎn)移至黑色96-孔平板(Microfuor B，Dynex(Chantilly，VA))。將反應(yīng)混合物在4℃下溫育1小時，在Victor 2平板讀數(shù)器(Wallac)中讀取熒光。數(shù)據(jù)以665nm發(fā)射與615nm發(fā)射之比表示。
小鼠脂質(zhì)-調(diào)控活性的評估[1]降低甘油三酯。借助基于標(biāo)準(zhǔn)工藝的方法可以證明本發(fā)明化合物的降血脂治療活性。例如，在雜交B6CBAF1/J小鼠中可以測定這些化合物降低血漿甘油三酯水平的體內(nèi)活性。
從The Jackson Laboratory獲得雄性B6CVAF1/J小鼠(8-11周齡)，每籠4-5只，按照12hr晝/12hr夜周期供養(yǎng)。動物可隨意接近Purina嚙齒動物飼料和水。每天(9AM)借助口服管飼法向動物給以載體(水或0.5％甲基纖維素0.05％吐溫80)或者含有所需濃度供試化合物的載體。最后一次給藥(第3天)后24小時測定血漿甘油三酯水平，用肝素化血細(xì)胞比容試管在眼眶后采集血液。利用在商業(yè)上可從Wako(Osaka，Japan)獲得的甘油三酯E藥盒進行甘油三酯測定。升高HDL膽固醇。在表達人apoAI和CETP轉(zhuǎn)基因(HuAICETPTg)的轉(zhuǎn)基因小鼠中可以證明本發(fā)明化合物升高哺乳動物血漿高密度脂蛋白(HDL)水平的活性。用在本研究中的轉(zhuǎn)基因小鼠如前人Walsh et al.，J.Lipid Res.1993，34617-623，Agellon et al.，J.Biol.Chem.1991，26610796-10801所述。將表達人apoAI轉(zhuǎn)基因(HuAITg)的小鼠與CETP小鼠(HuCETPTg)配對，得到表達人apoAI和CETP轉(zhuǎn)基因的小鼠。
根據(jù)它們的人apoAI水平將雄性HuAICETPTg小鼠(8-11周齡)分組，可隨意接近Purina嚙齒動物飼料和水。每天借助口服管飼法向動物給以載體(水或0.5％甲基纖維素0.05％吐溫80)或者含有所需劑量供試化合物的載體達5天。利用基于標(biāo)準(zhǔn)工藝的方法在最初(第0天)和給藥后90分鐘(第5天)測定HDL-膽固醇和人apoAI。借助硫酸葡聚糖沉淀法從含有apoB的脂蛋白分離小鼠HDL，如文獻所述(Francone et al.，J.Lipid.Res.1996，371268-1277)。利用商業(yè)上可獲得的膽固醇/HP試劑藥盒(Boehringer MannHeim，Indianapolis，IND)，酶法測量膽固醇，在微量平板讀數(shù)器上分光光度量化。借助夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法測量人apoAI，如前人所述(Francone et al.，J.Lipid.Res.1996，371268-1277)。
降低ob/ob小鼠葡萄糖的測量借助供試化合物相對于沒有供試化合物的載體而言減少雄性ob/ob小鼠的葡萄糖水平的量，可以測定本發(fā)明化合物的降血糖活性。該試驗也允許測定這類供試化合物體內(nèi)減少這類小鼠血漿葡萄糖濃度的近似最小有效劑量(MED)。
按照標(biāo)準(zhǔn)動物護理實踐，每籠喂養(yǎng)五只五至八周齡雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(從Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME獲得)。一周適應(yīng)期后，將動物稱重，在任何處理之前從眼眶后竇采集25微升血液。將血樣立即用含有0.025％肝素鈉的鹽水稀釋1∶5，保存在冰上供代謝產(chǎn)物分析。將動物分組，以便每組具有相似的平均血漿葡萄糖濃度。分組后，每天向動物口服給以載體達四天，所述載體的組成為(1)0.25％w/v甲基纖維素的水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整；或者(2)0.1％PluronicP105嵌段共聚物表面活性劑(BASF Corporation，Parsippany，NJ)的0.1％鹽水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整。第5天，將動物再次稱重，然后口服給以供試化合物或單獨的載體。所有化合物都是在載體中給藥的，其組成為(1)0.25％w/v甲基纖維素的水溶液；(2)10％DMSO/0.1％Pluronic的0.1％鹽水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整；或者(3)凈PEG 400，未經(jīng)pH調(diào)整。三小時后從動物眼眶后竇放血，供血液代謝產(chǎn)物水平測定。在室溫下，將新鮮采集的樣品在10,000xg下離心2分鐘。分析上清液的葡萄糖，例如利用Abbott VPTM(AbbottLaboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)和VP SuperSystem自動分析儀(Abbott Laboratories，Irving，TX)或者AbbottSpectrum CCXTM(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-GentTM葡萄糖-UV試劑系統(tǒng)(Abbott Laboratories，Irving，TX)(Richterich andDauwalder，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101860(1971)的方法的改進)(己糖激酶法)，使用100mg/dl標(biāo)準(zhǔn)品。然后借助下列等式計算血漿葡萄糖∶血漿葡萄糖(mg/dl)＝樣品值×8.14，其中8.14是稀釋系數(shù)，根據(jù)血漿血細(xì)胞比容來調(diào)整(假定血細(xì)胞比容為44％)。
給以載體的動物維持血糖過多的葡萄糖水平基本不變(例如大于或等于250mg/dl)，用適合劑量具有降血糖活性的化合物處理的動物具有顯著抑制了的葡萄糖水平。借助第5天供試化合物組與載體處理組之間平均血漿葡萄糖濃度的統(tǒng)計學(xué)分析(未成對t-檢驗)，測定供試化合物的降血糖活性。利用一定范圍劑量的供試化合物進行上述測定，可以測定體內(nèi)減少血漿葡萄糖濃度的近似最小有效劑量(MED)。
ob/ob小鼠胰島素、甘油三酯和膽固醇水平的測量本發(fā)明化合物容易適合臨床用作高胰島素血逆轉(zhuǎn)劑、甘油三酯降低劑和降血膽固醇劑。借助供試化合物相對于沒有供試化合物的對照載體而言減少雄性ob/ob小鼠胰島素、甘油三酯或膽固醇水平的量，可以測定這類活性。
由于血液中膽固醇的濃度與心血管、腦血管或外周血管障礙的形成密切相關(guān)，本發(fā)明化合物鑒于它們的降血膽固醇作用，可預(yù)防、終止和/或消退動脈粥樣硬化。
由于血液中胰島素的濃度與促進血管細(xì)胞生長和增加腎鈉保留相關(guān)(另外還有其他作用，例如促進葡萄糖利用)，并且這些功能是已知的高血壓原因，本發(fā)明化合物鑒于它們的降血胰島素作用，可預(yù)防、終止和/或消退高血壓。
由于血液中甘油三酯的濃度有助于血液脂質(zhì)的總體水平，本發(fā)明化合物鑒于它們的甘油三酯降低和/或脂肪酸降低活性，可預(yù)防、終止和/或消退高脂血。
游離脂肪酸有助于血液脂質(zhì)的總體水平，在多種生理與病理狀態(tài)中獨立地與胰島素敏感性呈負(fù)性相關(guān)。
按照標(biāo)準(zhǔn)動物護理實踐，每籠喂養(yǎng)五只五至八周齡雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(從Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME獲得)，隨意飼喂標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物飼料。一周適應(yīng)期后，將動物稱重，在任何處理之前從眼眶后竇采集25微升血液。將血樣立即用含有0.025％肝素鈉的鹽水稀釋1∶5，保存在冰上供代謝產(chǎn)物分析。將動物分組，以便每組具有相似的平均血漿葡萄糖濃度。借助口服管飼法給予供試化合物的約0.02％至2.0％溶液(重量/體積(w/v))，溶劑為(1)10％DMSO/0.1％PluronicP105嵌段共聚物表面活性劑(BASF Corporation，Parsippany，NJ)的0.1％鹽水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整，或者(2)0.25％w/v甲基纖維素的水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整。作為替代選擇，借助口服管飼法可以給予溶解或懸浮在凈PEG 400中的供試化合物。每日一次給藥(s.i.d.)或每日兩次給藥(b.i.d.)維持1至例如15天。對照小鼠接受10％DMSO/0.1％PluronicP105的0.1％鹽水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整，或者0.25％w/v甲基纖維素的水溶液，未經(jīng)pH調(diào)整，或者凈PEG 400，未經(jīng)pH調(diào)整。
最后一次給藥后三小時，將動物處死，采集血液至0.5ml血清分離試管，其中含有3.6mg 1∶1重量/重量氟化鈉∶草酸鉀混合物。在室溫下，將新鮮采集的樣品在10,000xg下離心2分鐘，轉(zhuǎn)移血清上清液，用1TIU/ml抑肽酶的0.1％鹽水溶液稀釋1∶1體積/體積，未經(jīng)pH調(diào)整。
然后在-80℃下貯存經(jīng)過稀釋的血清樣品直至分析。分析融化了的經(jīng)過稀釋的血清樣品的胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸和膽固醇水平。利用可從Binax，South Portland，ME獲得的EquateRIA INSULIN藥盒測定血清胰島素濃度(雙抗體法；如廠商所述)。測定間變異系數(shù)≤10％。利用Abbott VPTM和VP Super System自動分析儀(AbbottLaboratories，Irving，TX)或者Abbott Spectrum CCXTM(AbbottLaboratories，Irving，TX)和A-GentTM甘油三酯試劑系統(tǒng)(AbbottLaboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)測定血清甘油三酯(脂酶-偶聯(lián)酶法；Sampson，et al.，Clinical Chemistry 211983(1975)的方法的改進)。利用Abbott VPTM和VP Super System自動分析儀(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-GentTM膽固醇試劑系統(tǒng)測定血清總膽固醇水平(膽固醇酯酶-偶聯(lián)酶法；Allain，et al.，Clinical Chemistry 20470(1974)的方法的改進)，使用100和300mg/dl標(biāo)準(zhǔn)品。利用來自WAKO(Osaka，Japan)的藥盒測定血清游離脂肪酸濃度，該藥盒適用于Abbott VPTM和VP Super System自動分析儀(Abbott Laboratories，Irving，TX)或者Abbott SpectrumCCXTM(Abbott Laboratories，Irving，TX)。然后借助下列等式計算血清胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸和總膽固醇水平血清胰島素(μU/ml)＝樣品值×2；血清甘油三酯(mg/dl)＝樣品值×2；血清總膽固醇(mg/dl)＝樣品值×2；血清游離脂肪酸(μEq/l)＝樣品值×2；其中2是稀釋系數(shù)。
給以載體的動物維持升高的血清胰島素(例如275μU/ml)、血清甘油三酯(例如235mg/dl)、血清游離脂肪酸(1500mEq/ml)和血清總膽固醇(例如190mg/dl)水平基本不變。借助供試化合物組與載體處理對照組之間平均血清胰島素、甘油三酯或總膽固醇濃度的統(tǒng)計學(xué)分析(未成對t-檢驗)，測定供試化合物的血清胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸和總膽固醇降低活性。
大鼠能量支出的測量正如將為有關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的，在增加能量支出期間，動物一般消耗更多的氧，另外，代謝燃料、例如葡萄糖和脂肪酸被氧化為CO2和H2O，伴有熱量的放出，本領(lǐng)域普遍稱之為產(chǎn)熱作用。因而，測量動物、包括人和寵物的耗氧量是產(chǎn)熱作用的間接量度。有關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員在動物、例如人類中普遍利用間接量熱法來測量這類能量支出。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，增加能量支出和伴隨燃燒代謝燃料導(dǎo)致熱量的產(chǎn)生，這關(guān)于例如肥胖的治療可能是有效的。
按照下列方案可以證明本發(fā)明化合物生成產(chǎn)熱應(yīng)答的能力這種體內(nèi)篩選被設(shè)計成評價PPAR激動劑化合物的功效，使用全部機體耗氧量的測量作為功效終點。該方案涉及(a)對肥胖Zucker大鼠給藥約6天，和(b)測量耗氧量。在研究開始之前，在標(biāo)準(zhǔn)實驗室條件下，在單獨的籠子中喂養(yǎng)體重約400g至約500g的雄性肥胖Zucker大鼠約3-7天。借助口服管飼法給予本發(fā)明化合物和載體，每日一次在約3p.m.至約6p.m.之間，達約6天。將本發(fā)明化合物溶于含有約0.25％甲基纖維素的載體。給藥體積為約1ml。
最后一次給予化合物后約1天，利用開放回路式間接量熱計(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH43204)測量耗氧量。在每次實驗之前，將Oxymax氣體傳感器用N2氣和氣體混合物(約0.5％CO2，約20.5％O2，約79％N2)校正。從籠子中取出受試大鼠，記錄它們的體重。將大鼠置于Oxymax的密封艙內(nèi)(43×43×10cm)，將密封艙置于活動監(jiān)測器中，然后設(shè)置穿過密封艙的空氣流速為約1.6L/min至約1.7L/min。然后基于穿過密封艙的空氣流速和入口與出口氧含量的差異，利用Oxymax軟件計算耗氧量(mL/kg/h)?；顒颖O(jiān)測器每軸具有15支紅外光束，間隔約一英寸，當(dāng)兩支連續(xù)光束中斷時，記作一次活動，結(jié)果以次數(shù)表示。
大約每10分鐘測量一次耗氧量和活動，歷時約5小時至約6.5小時。取平均值計算個別大鼠的靜止耗氧量，排除前5個數(shù)值和在活動超過100次期間所得到的數(shù)值。
體內(nèi)動脈粥樣硬化測定法借助減少兔主動脈脂質(zhì)沉積所需化合物的量，可以測定本發(fā)明化合物的抗動脈粥樣硬化效果。向雄性新西蘭白兔飼喂含有0.2％膽固醇和10％椰子油的飼料達4天(每天飼喂一次)。從兔耳緣靜脈放血，測定這些樣品的總血漿膽固醇值。然后將兔子分組，以便每組的總血漿膽固醇濃度、HDL膽固醇濃度和甘油三酯濃度具有相似的平均±SD。分組后，每天向兔子給以含有化合物的飼料混合物或者一小片明膠類糖膏。對照兔僅接受載體，即飼料或明膠糖膏。膽固醇/椰子油飼料與化合物給藥持續(xù)遍及整個研究。在研究期間的任意時間點從耳緣靜脈取血，可以測定血漿膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇和甘油三酯值。3-5個月后，將兔子處死，從胸廓弓至髂動脈分支取主動脈。清除主動脈外膜，縱向打開，然后用蘇丹IV染色，如Holman等所述(Lab.Invest.1958，7，42-47)。利用Optimas圖像分析系統(tǒng)(ImageProcessing Solutions；North Reading MA)，借助密度測定量化已染色的表面積百分比。與對照兔相比，化合物接受組已染色的表面積百分比的減少指示了脂質(zhì)沉積的減少。
本發(fā)明化合物在下述測定法中的活性另外證明了可用于本發(fā)明的式I化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽作為上述反芻動物疾病/病癥治療劑的實用性。
負(fù)能量平衡為了測定負(fù)能量平衡，測量血清NEFA或酮體濃度或者肝臟組織中的甘油三酯水平。高于“正?！彼降腘EFA和/或甘油三酯和/或酮體是負(fù)能量平衡的指標(biāo)。被視為“高于正?！被颉斑^高”的水平是血清中NEFA＞800μmol/L；肝臟組織中甘油三酯＞10％w/w；血清中酮體＞1.2μmol/L。
血液非酯化脂肪酸(NEFA)濃度和肝臟甘油三酯水平的變化的測定在過渡期給予化合物一次或若干次，劑量水平通過比較實驗室體外受體親和性試驗結(jié)果與牛藥動學(xué)評價而預(yù)測為有效。經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)實驗室方法測定NEFA水平，例如利用商用WAKO NEFA藥盒(Wako ChemicalCo.，USA，Dallas，TX，994-75409)，利用文獻所述方法測定肝臟甘油三酯含量(J.K.Drackley，J.J.Veenhuizen，M.J.Richard andJ.W.Young，J Dairy Sci，1991，74，4254)。
可以在預(yù)期產(chǎn)仔日之前大約三十天，從商用乳牛場獲得所有動物。在它們的預(yù)期產(chǎn)仔日之前大約10-14天將母牛遷移至單獨的建筑中，轉(zhuǎn)換為TMR-Close-Up干燥飼料。動物進入研究開始于它們的預(yù)期產(chǎn)仔日之前大約7天?？梢詫游镞w移至“待試”圍欄，稱重，將每一AM鎖在飼料支柱上。此時，給予適當(dāng)?shù)膭┝浚玫竭m當(dāng)?shù)难獦?參見下表關(guān)于PPARα激動劑的數(shù)據(jù)，化合物Z即2-甲基-5-(4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸(實施例193))。
每隔一天(eod)將登記為T01的動物用載體對照處理，開始于產(chǎn)仔之前估計日-7，產(chǎn)仔時再處理一次。每隔一天將登記為T02的動物用化合物Z、即2-甲基-5-(4’-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸(實施例193)處理，開始于估計日-產(chǎn)仔之前7天，產(chǎn)仔時再處理一次。
在產(chǎn)仔后盡可能快地(～30分鐘)將母牛轉(zhuǎn)移至freestall倉供下一預(yù)定產(chǎn)乳(6:00hrs和19:00hrs)。每隔一天給予產(chǎn)后動物處理直至第8天。利用WAKO NEFA-C試驗藥盒(#994-75409)分析產(chǎn)仔前后NEFA樣品。在產(chǎn)仔后第5、10和14天對所有母牛進行產(chǎn)仔后肝臟活組織檢查。在冰上轉(zhuǎn)運組織，在-70下冷凍貯存。在研究末期，利用Drackley，J.K.所述方法分析肝臟甘油三酯水平(1991，J DairySci(74)4254-4264)。
在第1-8天與對照相比，所有用供試品處理的動物(T02)都表現(xiàn)顯著(p＜0.10)更低的血清NEFA水平，第5天的T02例外(p＝0.17)。在所有所測量的時間點(產(chǎn)仔后第5、10和14天)，與安慰劑相比，所有處理制度都顯著降低肝臟甘油三酯水平。
酮體借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以測量血清中的酮體水平，例如利用商業(yè)上可用于此目的的藥盒，包括Sigma BHBA藥盒，級別編號310-A。
乳含量測定乳蛋白、脂肪或乳糖含量的機械是商業(yè)上可獲得的(MilkoScanTM 50，MilkoScanTM 4000，MilkoScanTM FT6000，F(xiàn)ossGroup)。測定體細(xì)胞含量的機械也是商業(yè)上可獲得的(FossomaticTMFC，F(xiàn)ossomatic TM Minor，F(xiàn)oss Group)。
用在本發(fā)明中的化合物可以單獨給藥或者與一種或多種其他本發(fā)明化合物或者與一種或多種其他藥物(或者其任意組合)聯(lián)合給藥。
例如，本發(fā)明化合物也可以與一種或多種選自如下的生物活性化合物或成分混合鎮(zhèn)靜劑、止痛劑、抗炎劑、興奮劑、抗細(xì)菌劑、止瀉劑、抗內(nèi)毒素、抗真菌劑、呼吸刺激劑、皮質(zhì)類固醇、利尿劑、殺寄生蟲劑、電解質(zhì)制備物與營養(yǎng)添加劑、生長促進劑、激素和代謝疾病治療劑，產(chǎn)生更寬的獸醫(yī)或農(nóng)業(yè)應(yīng)用范圍。
適合的活性化合物或成分的實例見下淀粉酶抑制劑阿卡波糖；糖苷酶抑制劑阿卡波糖；鎮(zhèn)靜劑賽拉嗪；止痛劑與抗炎劑利多卡因、普魯卡因、氟尼辛、氧四環(huán)素、酮洛芬、美洛昔康和卡洛芬；興奮劑依他茶堿、多沙普侖，二丙諾啡，東莨菪堿，酮洛芬，美洛昔康，哌替啶，賽拉嗪和布托啡諾；抗細(xì)菌劑金毒素，泰洛星，阿莫西林，氨芐西林，Aproamycin，頭孢喹肟，頭孢氨芐，克拉維酸，氟苯尼考，達氟沙星，恩氟沙星，馬波沙星，新霉素B，普魯卡因青霉素，普魯卡因青霉素，芐星青霉素，磺胺多辛，甲氧芐啶，磺胺二甲嘧啶，巴喹普林，鏈霉素，雙氫鏈霉素，磺胺甲氧嗪，sulphamethoxypuridazine，土霉素，氟尼辛，替米考星，氯唑西林，ethyromycin，新霉素，奈夫西林，金霉素，lineomycin，頭孢哌酮，頭孢洛寧，土霉素，formosulphathiazole，磺胺嘧啶和鋅；止瀉劑東莨菪堿，安乃近，炭，綠坡縷石，白陶土，Isphaghula husk；抗內(nèi)毒素氟尼辛，酮洛芬；抗真菌劑恩康唑，那他霉素；呼吸刺激劑氟苯尼考；
皮質(zhì)類固醇地塞米松，倍他米松；利尿劑呋塞米；殺寄生蟲劑阿米曲士，溴氰菊酯，莫昔克丁，多拉克汀，α-氯氰菊酯，氰戊菊酯，依立諾克丁，撲滅司林，伊維菌素，阿巴克丁，ricobendazole，左旋咪唑，非班太爾，三氯苯達唑，芬苯達唑，阿苯達唑，奈托比胺，oxfenazole，羥氯扎胺，硝碘酚腈，莫侖太爾；電解質(zhì)制備物與營養(yǎng)添加劑葡萄糖、乳糖、丙二醇、乳清、葡萄糖、甘氨酸、鈣、鈷、銅、碘、鐵、鎂、錳、磷、硒、鋅、生物素、維生素B12、維生素E和其他維生素；生長促進劑莫能星，默諾霉素，班貝霉素，沙利霉素，泰洛星；激素絨促性素，馬血促性素，阿托品，褪黑激素，縮宮素，地諾前列素，氯前列醇，依替前列通，魯前列醇，布舍瑞林，雌二醇，黃體酮和牛生長激素；和代謝疾病治療劑葡萄糖酸鈣、硼酸葡萄糖酸鈣、丙二醇、硫酸鎂。
本發(fā)明化合物也可以與一種或多種選自如下的生物活性化合物或成分混合抗原生動物劑，例如imidocarb，胃氣脹療法，例如dimethicone和poloxalene，和益生菌，例如乳桿菌和鏈球菌。
本發(fā)明化合物的給藥可以經(jīng)由任何系統(tǒng)和/或局部遞送本發(fā)明化合物的方法。這些方法包括口服途徑、腸胃外、十二指腸內(nèi)途徑等。一般而言，本發(fā)明化合物是口服給藥的，但是也可以采用腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或髓內(nèi))，例如在口服給藥不適當(dāng)或者患者不能吞咽藥物的情況下。
一般而言，本發(fā)明化合物的用量足以達到所需的治療效果(例如降低脂質(zhì))。
一般而言，本發(fā)明化合物、它們的前體藥物和這類化合物與前體藥物的鹽的有效劑量在約0.001至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.005至約5mg/kg/天。
組合藥物成分與PPAR激動劑聯(lián)合使用的劑量就所治療的適應(yīng)癥而言是有效的。借助標(biāo)準(zhǔn)測定法可以確定這類劑量，例如上文提到和本文提供的那些。組合成分可以按照任意順序同時或先后給藥。
例如，HMG-CoA還原酶抑制劑的有效劑量通常在約0.01至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物一般是以藥物組合物的形式給藥的，其中包含至少一種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。因而，本發(fā)明化合物可以單獨或者一起在任意常規(guī)的口服、腸胃外、直腸或透皮劑型中給藥。
就口服給藥而言，藥物組合物可以采取溶液、懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑等形式。片劑含有各種賦形劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣，以及采用各種崩解劑，例如淀粉，優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉，和某些復(fù)合硅酸鹽，以及粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑經(jīng)常對壓片目的非常有用，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。也采用相似類型的固體組合物作為軟或硬填充的明膠膠囊劑中的填充劑；在這一點上優(yōu)選的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。優(yōu)選的制劑是在軟明膠膠囊中的油溶液或懸液，例如橄欖油、MiglyolTM或CapmulTM。酌情可以加入抗氧化劑，以防止長期降解。當(dāng)口服給藥需要水懸液和/或酏劑時，可以將本發(fā)明化合物與各種甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑合并在一起，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種相似組合。
出于腸胃外給藥的目的，可以采用在芝麻或花生油或者含水丙二醇中的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如果必要的話，這類水溶液可以被適當(dāng)緩沖，首先用足量鹽水或葡萄糖賦予液體稀釋劑以等滲性。這些水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射目的。在這一點上，所采用的無菌含水介質(zhì)都是容易用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得的。
出于透皮(例如局部)給藥的目的，制備稀的、無菌的、含水或部分含水的溶液(濃度通常約0.1％至5％)，或者與上述腸胃外溶液相似。
制備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是已知的，或者鑒于本文的公開將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。關(guān)于制備藥物組合物的方法的實例，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，19th Edition(1995)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以含有0.1％-95％的本發(fā)明化合物，優(yōu)選1％-70％。無論如何，所要給藥的組合物或制劑都將含有有效治療受治療者疾病或病癥、例如動脈粥樣硬化量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
由于本發(fā)明具有涉及用可以單獨給藥的活性成分組合治療本文所述疾病/病癥的方面，本發(fā)明也涉及合并單獨的藥物組合物為藥盒形式。藥盒包含兩種單獨的藥物組合物本發(fā)明化合物、其前體藥物或者這類化合物或前體藥物的鹽和上述第二化合物。藥盒例如包含含有單獨組合物的裝置，例如容器、分開的瓶子或分開的箔包。通常，藥盒包含單獨組分的給藥指導(dǎo)。在下列情況下藥盒形式是特別有利的單獨的組分優(yōu)選地是在不同的劑型中給藥的(例如口服和腸胃外)，是按照不同的劑量間隔給藥的，或者需要主治醫(yī)師滴定該組合的個別組分。
這樣一種藥盒的實例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業(yè)中是熟知的，廣泛用于藥物單元劑型的包裝，例如片劑、膠囊劑等。泡眼包裝一般由相對堅硬的材料薄片組成，其上覆蓋有一層箔，優(yōu)選為透明的塑料材料。在包裝過程期間，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形狀與所要包裝的藥片或膠囊一致。下一步，將藥片或膠囊置于凹陷內(nèi)，在與形成凹陷相反的方向?qū)⑾鄬杂驳牟牧媳∑盟芰喜芊?。結(jié)果，將藥片或膠囊密封在塑料箔與薄片之間的凹陷內(nèi)。優(yōu)選地，薄片的強度是使藥片或膠囊可以這樣從泡眼包裝中取出，手工向凹陷施加壓力，位于凹陷處的薄片形成開口。然后可以經(jīng)由所述開口取出藥片或膠囊。
可能需要在藥盒上提供輔助提示，例如藥片或膠囊旁邊的數(shù)字，由此這些數(shù)字對應(yīng)于所指定藥片或膠囊按照給藥方案應(yīng)被攝入的日期。這樣一種輔助提示的另一個實例是印在卡片上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二......”等......“第二周，星期一、星期二......”等。輔助提示的其他變化將是顯而易見的?！懊咳談┝俊笨梢允菃我凰幤蚰z囊，或者是若干藥片或膠囊，在給定的一天內(nèi)服用。而且，本發(fā)明化合物的每日劑量可以由一粒藥片或膠囊組成，而第二化合物的每日劑量可以由若干粒藥片或膠囊組成，反之亦然。輔助提示應(yīng)當(dāng)反映出這一點。
在另一種具體的發(fā)明實施方式中，分配器被設(shè)計用來按照它們的預(yù)期使用順序每次分配一份每日劑量。優(yōu)選地，分配器帶有輔助提示，以便進一步有利于順應(yīng)給藥方案。這樣一種輔助提示的一個實例是機械計數(shù)器，它指示已被分配的每日劑量數(shù)。這樣一種輔助提示的另一個實例是電池驅(qū)動的微型芯片存儲器，與液晶讀數(shù)器連接，或者是聲音提醒信號，例如讀出已經(jīng)服用的最后一次每日劑量的日期和/或在即將服用下一次劑量時提醒用戶。
一般將在適宜的制劑中給予本發(fā)明化合物單獨或者與彼此或其他化合物的組合。下列制劑實施例僅僅是說明性的，不打算限制本發(fā)明的范圍。
在下列制劑中，“活性成分”表示本發(fā)明的化合物。
制劑1明膠膠囊劑使用下列成分制備硬明膠膠囊劑成分量(mg/粒)活性成分0.25-100淀粉NF 0-650淀粉可流動粉末 0-50硅酮流體350厘沲 0-15使用下列成分制備片劑
制劑2片劑成分 量(mg/片)活性成分 0.25-100微晶纖維素200-650熱解法二氧化硅10-650硬脂酸5-15摻合各組分，壓制成片。
作為替代選擇，如下制備片劑，每片含有0.25-100mg活性成分制劑3片劑成分 量(mg/片)活性成分 0.25-100淀粉 45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1將活性成分、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩，充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后通過No.14目U.S.篩。將所形成的顆粒在50-60℃下干燥，通過No.18目U.S.篩。然后向顆粒加入預(yù)先通過No.60U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石，混合后在壓片機上壓制成片。
如下制備懸液，每5ml劑量含有0.25-100mg活性成分制劑4懸液成分量(mg/5ml)活性成分0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液 0.10mL
矯味劑適量色素 適量純化水，至5mL將活性成分通過No.45目U.S.篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成平滑的糊狀物。將苯甲酸溶液、矯味劑和色素用一些水稀釋，在攪拌的同時加入。然后加入足量水至所需體積。
制備氣霧劑溶液，含有下列成分制劑5氣霧劑成分量(重量％)活性成分0.25乙醇25.75推進劑22(氯二氟甲烷)70.00將活性成分與乙醇混合，將混合物加入到一部分推進劑22中，冷卻至30℃，轉(zhuǎn)移至填充裝置。然后向不銹鋼容器裝入所需量，用其余推進劑稀釋。然后向容器安裝閥門單元。
如下制備栓劑制劑6栓劑成分量(mg/栓)活性成分250飽和脂肪酸甘油酯2,000將活性成分通過No.60目U.S.篩，懸浮在預(yù)先用少量必要加熱融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)稱2g容量的栓劑模具中，冷卻。
如下制備靜脈內(nèi)制劑制劑7靜脈內(nèi)溶液成分 量活性成分，溶于乙醇1％20mgIntralipidTM乳劑1,000mL向患者靜脈內(nèi)給予上述成分的溶液，速率為約1mL每分鐘。
使用下列成分制備軟明膠膠囊劑制劑8油配方軟明膠膠囊劑成分量(mg/粒)活性成分10-500橄欖油或MiglyolTM油500-1000上述成分也可以是治療劑的組合。
一般實驗工藝下列實施例為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和評價本文所要求保護的化合物、組合物和方法的公開和說明，它們純粹是發(fā)明的例證，不打算限制發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍。除非另有指示，百分比為所示組分重量相對于組合物總重量的百分比，溫度為℃或者在環(huán)境溫度下，壓力為大氣壓或附近。商用試劑在使用時無需進一步純化。室溫或環(huán)境溫度表示20-25℃。所有非水性反應(yīng)都是在氮氣氛下進行的，為了方便和使收率最大化。在真空中濃縮意味著利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。本發(fā)明化合物的名稱由來自Beilstein Informations systeme GmbH的Autonom 2.0PC-batch版(ISBN 3-89536-976-4)生成?！癉MSO”表示二甲基亞砜。
在環(huán)境溫度下，在Varian Unity 400(Varian Co.，Palo Alto，CA)NMR分光計上記錄NMR光譜?；瘜W(xué)漂移以相對于外標(biāo)(四甲基硅烷)的百萬分之份數(shù)(δ)表示。峰形如下所示s單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰，前綴br表示拓寬的信號。所給出的偶合常數(shù)(J)具有最大±0.41Hz的誤差，由所獲得的光譜的數(shù)字化引起。質(zhì)譜是這樣得到的(1)大氣壓化學(xué)電離(APCI)，交互陽離子與陰離子模式，F(xiàn)isons Platform II分光計或Micromass MZD分光計(Micromass，Manchester，UK)；或者(2)電子噴射電離，交互陽離子與陰離子模式，帶有Gilson LC-MC界面(Gilson Instrument，Middleton，WI)的Micromass MZD分光計(Micromass，Manchester，UK)；或者(3)QP-8000質(zhì)譜計(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)，陽或陰單一離子監(jiān)測模式，采用電子噴射電離或大氣壓化學(xué)電離。在描述含氯或含溴離子的強度時，觀測所預(yù)期的強度比(含35Cl/37Cl離子為大約3∶1，含79Br/81Br離子為大約1∶1)，僅給出較低質(zhì)量離子的位置。
利用Baker硅膠(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或硅膠60(40-63μm)(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)進行柱色譜。利用Flash 12或Flash 40柱(Biotage，Dyar Corp.，Charlottesville，VA)進行快速色譜。在Shimadzu 10A制備型HPLC系統(tǒng)(ShimadzuCorporation，Kyoto，Japan)上進行制備型HPLC純化，使用SIL-10A型自動進樣器和8A型HPLC泵。在相同的系統(tǒng)上進行制備型HPLC-MS，改用QP-8000質(zhì)譜計，按陽或陰單一離子監(jiān)測模式操作，采用電子噴射電離或大氣壓化學(xué)電離。使用水/乙腈梯度進行洗脫，其中含有0.1％甲酸或氫氧化銨作為改性劑。在酸性模式中，所用典型柱子包括Waters Symmetry C8，5μm，19×50mm或30×50mm，Waters XTerraC18，5μm，50×50(Waters Corp，Milford，MA)或者PhenomenexSynergi Max-RP 4μm，50×50mm(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。在堿性模式中，使用Phenomenex Synergi Max RP 4μm，21.2×50mm或30×50mm柱(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)。
利用Jasco P-1020偏振計(Jasco Inc.，Easton，MD)測定旋光度。
二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷是無水級，由AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)供應(yīng)。除非另有指定，使用從商業(yè)來源獲得的試劑。術(shù)語“濃縮”和“蒸發(fā)”表示在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上、在1-200mm汞壓下除去溶劑，浴溫小于45℃。縮寫“min”代表“分鐘”，“h”或“hr”代表“小時”?？s寫“gm”或“g”代表克?？s寫“μl”或“μL”代表微升。
實施例15-(4-芐氧基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸
向5-氯磺酰-2-甲基苯甲酸(200mg，0.85mmol)與對-芐氧基苯胺(187mg，0.94mmol)的6ml丙酮與3ml二甲基甲酰胺溶液加入碳酸氫鈉(215mg，0.56mmol)的2ml水溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后在減壓下除去丙酮，使殘余混合物在25ml 1N鹽酸水溶液與25ml乙酸乙酯之間分配。分離水相，用2×25ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，15gm)，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，得到白色固體(154mg)。將固體用二氯甲烷研制，得到標(biāo)題化合物(93mg，28％收率)，為白色固體。
MS395.6(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.57(s，3H)，4.96(s，2H)，6.81(m，2H)，6.93(m，2H)，7.30(m，6H)，7.60(m，1H)，8.20(m，1H).
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例1的工藝制備實施例2-26標(biāo)題化合物。
實施例22-甲基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸 8％收率.MS439.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.44(s，3H)，2.53(s，3H)，7.23(m，2H)，7.29(m，1H)，7.34(m，1H)，7.72(m，1H)，7.75(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(m，2H)，8.19(m，1H).
實施例32-甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸 4％收率.MS423.4(M+1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.42(s，3H)，2.51(s，3H)，7.17(m，1H)，7.26(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，8.0(m，2H)，8.15(m，1H).
實施例45-(4-苯并唑-2-基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸
10％收率.MS407.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.48(s，3H)，7.38(m，3H)，7.65(m，1H)，7.7(m，1H)，7.92(m，3H)，8.22(m，1H).
實施例52-甲基-5-[4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 7％收率.MS483.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.48(s，3H)，7.35(m，2H)，7.44(m，2H)，7.64(m，3H)，7.71(d，1H)，7.82(m，1H)，7.92(m，4H)，8.23(m，2H).
實施例65-[4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 10％收率.MS441.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.47(s，3H)，7.37(m，2H)，7.63(d，1H)，7.7(b，1H)，7.81(m，1H)，7.92(m，3H)，8.21(m，2H).
實施例75-(4-苯并噻唑-2-基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 7％收率.MS425.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ246(s，3H)，7.26(m，3H)，7.37(t，1H)，7.47(t，1H)，7.62(d，1H)，7.91(m 4H)，7.98(b，1H).
實施例82-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 33％收率.MS480.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.49(s，3H)，4.04(s，2H)，6.96(d，2H)，7.1(d，2H)，7.23(d，1H)，7.29(m，2H)，7.47(m，3H)，7.94(b，1H).
實施例92-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 28％收率.MS464.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.56(s，3H)，5.07(s，2H)，6.83(m，2H)，6.95(m，2H)，7.30(d，1H)，7.57(m，3H)，7.63(d，2H)，8.13(s，1H).
實施例102-甲基-5-(4-苯乙烯基-苯基氨磺酰)-苯甲酸 33％收率.MS392.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.54(s，3H)，7.05(m，4H)，7.18(t，1H)，7.26-7.4(m，5H)，7.46(m，2H)，7.67(m，1H)，8.18(s，1H).
實施例112-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸
21％收率.MS480.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.59(s，3H)，4.06(s，2H)，6.98(m，2H)，7.13(m，2H)，7.34(m，3H)，7.44(m，2H)，7.68(m，2H)，8.26(d，1H).
實施例125-[4-(4-叔丁基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 31％收率.MS468.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(s，9H)，2.57(s，3H)，3.95(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05(d，1H)，7.11(m，1H)，7.21(d，1H)，734(d，1H)，7.66(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例135-(4-苯并噻唑-2-基-苯基氨磺酰)-2-乙基-苯甲酸 6％收率.MS439.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18(t，3H)，2.96(q，2H)，7.27(d，2H)，7.39(t，2H)，7.49(t，1H)，7.79(d，1H)，7.94(m，4H)，8.15(d，1H).
實施例142-乙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 9％收率.MS437.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18(t，3H)，2.45(s，3H)，2.95(q，2H)，7.19(m，1H)，7.29(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47(d，2H)，7.78(m，1H)，8.04(d，2H)，8.2(d，1H).
實施例152-乙基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 32％收率.MS495.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17(t，3H)，2.93(q，2H)，4.04(s，2H)，6.97(m，2H)，7.11(m，2H)，7.3(m，3H)，7.46(d，2H)，7.59(m，1H)，8.0(d，1H).
實施例165-[4-(4-異丙基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 10％收率.MS454.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17(d，6H)，2.8(m，1H)，3.94(s，2H)，6.95(d，2H)，7.04(s，4H)，7.1(m，2H)，7.31(d，1H)，7.61(d，1H)，8.16(s，1H).
實施例172-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)苯基氨磺酰]-苯甲酸 29％收率.MS496.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.59(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(m，2H)，7.06(d，2H)，7.14(m，2H)，7.20(d，2H)，7.36(d，1H)，7.67(d，1H)，8.22(s，1H).
實施例185-[4-(4-氯-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸
7％收率.MS448.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)2.53(s，3H)，3.95(s，2H)，6.95(d，2H)，7.09(t，4H)，7.14(d，2H)，7.28(d，1H)，7.55(m，1H)，8.07(d，1H).
實施例192-甲基-5-[4-(3-苯氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 25％收率.MS504.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.54(s，3H)，3.94(s，2H)，6.77(m，4H)，6.89(d，1H)，6.95(d，2H)，7.09(m，4H)，7.28(m，3H)，7.63(m，1H)，8.24(d，1H).
實施例202-甲基-5-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}苯基氨磺酰)-苯甲酸 72％收率.MS563.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.54(s，3H)，3.22(t，2H)，4.27(t，2H)，6.77(m，2H)，6.93(m，2H)，7.29(d，1H)，7.34(s，1H)，7.55(m，1H)，7.74(d，2H)，8.09(d，3H).
實施例212-甲基-5-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}苯基氨磺酰)-苯甲酸
31％收率.MS579.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.48(s，3H)，3.20(t，2H)，4.25(t，2H)，6.75(d，2H)，6.94(d，2H)，7.22(m，1H)，7.29(s，1H)，7.35(m，2H)，7.44(m，1H)，7.89(s，1H)，8.00(d，2H).
實施例222，3-二甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 7％收率.MS437.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，2.48(s，3H)，7.23(d，1H)，7.53(m，2H)，7.74(s，2H)，7.94(d，2H)，8.21(d，2H).
實施例232，6-二甲基-3-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 16％收率.MS453.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，2.46(s，3H)，2.63(s，3H)，7.2-7.3(c，3H)，7.32(d，1H)，7.73(s，1H)，7.8(d，1H)，7.88(m，2H)，8.0(d，1H).
實施例242，6-二甲基-3-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸
6％收率.MS510.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.34(s，3H)，2.57(s，3H)，4.02(s，2H)，6.95(m，2H)，7.07(d，1H)7.12(m，4H)，7.22(m，2H)，7.85(d，1H).
實施例252，6-二甲基-3-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)苯基氨磺酰]-苯甲酸 32％收率.MS510.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，4.01(s，2H)，6.97(m，2H)，7.12(m，5H)，7.24(d，2H)，7.77(d，1H).
實施例262，6-二甲基-3-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 13％收率.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，2.62(s，3H)，7.17(m，2H)，7.22(d，1H)，7.28(d，2H)，7.47(m，2H)，7.60(m，2H)，7.93(d，1H).
實施例275-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸
將4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基胺(0.1g，0.41mmol)、5-氯磺酰基-2-甲基苯甲酸(0.097g，0.41mmol)與吡啶(0.1ml，1.24mmol)的2ml無水四氫呋喃溶液在60℃下加熱2hr。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用30ml乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液先后用25ml 1N鹽酸水溶液和25ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型厚層色譜純化(硅膠)，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。
82％收率.MS438.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(s，9H)，2.58(s，3H)，6.82(m，4H)，7.02(d，2H)，7.36(d，3H)，7.63(d，1H)，8.1(b，1H).
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例27的工藝制備實施例28-40標(biāo)題化合物。
實施例285-[4-(4-乙基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 78％收率.MS442.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.15(t，3H)，2.54(q，2H)，2.57(s，3H)，3.94(s，2H)，6.94(m，3H)，7.01(m，3H)，7.10(d，2H).7.33(d，1H)，7.64(m，1H)，8.20(d，1H).
實施例292-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 6％收率.MS478.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.17(s，3H)，2.60(s，3H)，5.11(s，2H)，6.80(m，2H)，6.88(s，1H)，7.36(d，1H)，7.63(m，5H)，8.20(d，1H).
實施例302-甲基-5-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸
65％收率.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00(s，3H)，2.62(s，3H)，5.10(s，2H)，6.71(m，1H)，6.79(d，1)，6.87(d，1H)，7.36(d，1H)，7.59(m，3H)，7.66(d，2H).
實施例315-(4-{2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基]-乙基}-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 49％收率.MS524.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.59(s，3H)，3.03(t，2H)，3.41(t，2H)，7.05(d，2H)，7.13(d，3H)，7.27，(b，1H)，7.61(s，2H)，7.75(b，1H)，8.14(b，1H).
實施例325-(4-{2-[5-(3，5-二氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基]-乙基}苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 90％收率.MS566.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，2.97(t，2H)，3.38(t，2H)，7.03(m，5H)，7.18(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(m，1H)，7.77(m，1H)，8.02(d，1H).
實施例335-[4-(3-二氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 40％收率.MS478.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.58(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(c，5H)，7.14(m，2H)，7.20(t，1H)，7.33(d，1H)，7.63(m，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H).
實施例342-甲基-5-[4-(2-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 27％收率.MS498.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.98(s，2H)，7.01(d，2H)，7.10(c，5H)，7.23(c，2H)，7.68(m，1H)，8.41(d，1H).
實施例352-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基氨磺酰)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 6％收率.MS512.9(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.55(s，3H)，7.20(m，3H)，7.30(d，1H)，7.48(d，2H)，7.66(m，3H)，7.90(s，1H)，8.20(d，1H).
實施例365-{4-[5-(4-乙基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-苯基氨磺酰}-2-甲基苯甲酸 34％收率.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.28(t，3H)，2.60(s，3H)，2.74(q，2H)，7.34(m，2H)，7.43(m，3H)，7.87(m，2H)，8.03(m，3H)，8.38(d，1H).
實施例375-[4-(5-叔丁基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸
51％收率.MS416.7(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.46(s，9H)，2.60(s，3H)，7.30(m，2H)，7.42(d，1H)，7.84(m，1H)，7.89(m，2H)，8.35(d，1H).
實施例382-甲基-5-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]苯基氨磺酰}-苯甲酸 6％收率.MS518.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.47(s，3H)，7.2-7.34(m，4H)，7.50(d，1H)，7.67(m，1H)，7.92-8.04(m，4H)，8.22(d，1H).
實施例392-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸甲基酯 60％收率。MS492.0(M-1)實施例405-[4-(5-環(huán)己基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯 32％收率。MS454.1(M-1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例1的工藝制備實施例41-82標(biāo)題化合物。





實施例832-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸甲基酯 將碳酸氫鈉(667mg，7.94mmol)的4.5ml水溶液加入到4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基胺(750mg，2.65mmol)與5-氯磺?；?2-甲基-苯甲酸甲基酯(855mg，3.44mmol)的14ml丙酮溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用60ml氯仿稀釋，先后用1N鹽酸水溶液(2×50ml)、水(50ml)和鹽水(40ml)洗滌。將氯仿溶液干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮至褐色的油(1.59g)。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，40g)，用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色的油(1.3g)。將該油在98∶2己烷/二乙醚的5ml混合物中研制，過濾所得固體，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.13g，86％收率)。MS480.2(M-1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例83的工藝制備實施例84-153標(biāo)題化合物，如下表所示。










實施例1522，3-二甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺?；鵠苯甲酸甲基酯 41％收率.1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ2.31(s，3H)，2.48(s，3H)，3.88(s，3H)，4.01(s，2H)，6.95(d，2H)，7.08(d，2H)，7.16(d，2H)，7.21(d，2H)，7.61(s，1H)，8.04(s，1H).
實施例1535-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-異丙基-苯甲酸甲基酯 41％收率.1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ1.16(d，6H)，3.67(m，1H)，3.83(s，3H)，7.11(d，2H)，7.23(c，2H)，7.42(d，1H)，7.61(c，2H)，7.85(c，3H)，8.23(d，1H).
實施例1545-(4′-丁基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸甲基酯 在氮下，將4-丁基苯代硼酸(174mg，0.975mmol)、5-(4-溴-苯基氨磺酰)-2-甲基苯甲酸甲基酯(150mg，0.39mmol)、二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.019mmol)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(11mg，0.019mmol)與碳酸鉀(0.39ml 2M水溶液，0.78mmol)在15ml 1，4-二烷中的混合物在回流下加熱20hr。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用80ml水稀釋，用2×70ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用60ml鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，15g)，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(109mg，64％收率)。MS422.1(M-1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例154的工藝制備實施例155-173標(biāo)題化合物，結(jié)果列在下面。



實施例1742-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 將1.0N氫氧化鈉水溶液(9.1ml，9.16mmol)加入到2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸甲基酯(1.13g，2.29mmol)的100ml甲醇溶液中，在氮下將所得溶液在回流下加熱過夜。然后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘余物在1.0N鹽酸水溶液(25ml)中攪拌，過濾，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.03g，94％收率)。
MS480.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.49(s，3H)，4.04(s，2H)，6.96(d，2H)，7.1(d，2H)，7.29(m，2H)，7.33(d，1H)，7.47(m，3H)，7.94(b，1H).
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例174的工藝制備實施例175-258標(biāo)題化合物。
實施例1755-[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸
30％收率.MS488.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.48(s，3H)，4.15(s，2H)，6.99(d，2H)，7.22(m，2H)，7.32(m，3H)，7，43(m，3H)，7.52(m，2H)，7.61(m，2H)，7.70(m，1H)，8.18(d，1H).
實施例1765-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基甲硫基]-苯基氨磺酰}-2甲基-苯甲酸 99％收率.MS529.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，4.15(s，2H)，6.99(m，2H)，7.19(m，2H)，7.3-7.5(c，5H)，7.87(d，2H)，8.27(d，1H).
實施例1772-甲基-5-[4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 56％收率.MS465.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.59(s，3H)，4.29(s，2H)，6.95(d，2H)，7.18(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41(d，1H)，7.56(m，1H)，7.64(d，1H)，7.73(m，1H)，7.88(c，2H)，8.19(d，1H)，8.26(s，1H).
實施例1782-甲基-5-[4-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-苯基氨磺酰]苯甲酸
85％收率.MS481.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.51(s，3H)，4.28(s，2H)，7.02(d，2H)，7.31(d，2H)，7.43(d，1H)，7.61(m，2H)，7.70(m，2H)，8.04(m，2H)，8.19(s，1H).
實施例1795-[4-(4-氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 85％收率.MS430.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.53(s，3H)，4.08(s，2H)，7.01(m，4H)，7.17(m，2H)，7.23(m，2H)，7.46(d，1H)，7.71(m，1H)，8.17(d，1H).
實施例1802-甲基-5-[4-(萘-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 82％收率.MS462.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.49(s，3H)，4.27(s，2H)，6.97(d，2H)，7.21(m，2H)，7.39(m，2H)，7.46(m，2H)，7.68(m，1H)，7.72-7.87(m，4H)，8.18(d，1H).
實施例1812-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸
74％收率.MS496.3(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.49(s，3H)，4.15(s，2H)，6.97(m，2H)，7.19(c，5H)，7.33(m，1H)，7.44(d，1H)，7.71(m，1H)，8.17(d，1H).
實施例1822-甲基-5-(4-萘-1-基-苯基氨磺酰)-苯甲酸 69％收率.MS416.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.49(s，3H)，7.22(d，2H)，7.34(m，3H)，7.48(m，4H)，7.67(d，1H)，7.91(m，3H)，8.23(d，1H).
實施例1835-(3′，5′-雙-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 81％收率.MS501.9(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.59(s，3H)，7.27(m，2H)，7.40(d，1H)，7.59(m，2H)，7.80(d，1H)，7.82(d，1H)，8.08(s，2H)，8.35(d，1H).
實施例1842-甲基-5-(4-萘-2-基-苯基氨磺酰)-苯甲酸
65％收率.MS416.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.53(s，3H)，7.21(d，2H)，7.49(m，3H)，7.70(d，2H)，7.75(m，1H)，7.81(m，1H)，7.92(m，2H)，8.11(s，1H)，8.24(d，1H).
實施例1852-甲基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 81％收率.MS434.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.53(s，3H)，7.20(m，2H)，7.49(d，1H)，7.63(d，2H)，7.72-7.84(m，5H)，8.24(d，1H).
實施例1865-(4′-乙硫基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 79％收率.MS426.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.22(t，3H)，2.53(s，3H)，2.98(q，2H)，7.15(d，2H)，7.32(d，2H)，7.51(m，5H)，7.79(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例1875-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 94％收率.MS408.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，7.46(m，3H)，7.59(m，2H)，7.76(m，2H)，7.92(m，1H)，8.00(m，2H)，8.40(d，1H).
實施例1882-甲基-5-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 43％收率.MS434.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.53(s，3H)，7.19(d，2H)，7.48(d，1H)，7.64(c，4H)，7.81(m，1H)，7.88(c，2H)，8.23(d，1H).
實施例1895-(4-苯并[b]噻吩-2-基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 80％收率.MS422.0(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.53(s，3H)，7.18(d，2H)，7.33(m，2H)，7.49(d，1H)，7.65(m，2H)，7.73(s，1H)，7.80(m，2H)，7.92(m，1H)，8.23(d，1H).
實施例1905-(4′-芐氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 74％收率.MS472.3(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.52(s，3H)，5.11(s，2H)，7.03(m，2H)，7.12(d，2H)，7.28-7.52(c，10H)，7.78(m，1H)，8.21(d，1H).
實施例1912-甲基-5-(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 61％收率.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.95(t，3H)，1.7(m，2H)，2.52(s，3H)，3.91(t，2H)，6.93(d，2H)，7.11(d，2H)，7.47(d，5H)，7.77(d，1H)，8.31(s，1H).
實施例1922-甲基-5-(2′-甲硫基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 87％收率.MS412.3(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.48(s 3H)，2.54(s，3H)，7.06-7.17(c，4H)，7.17-7.34(c，4H)，7.49(d，1H)，7.81(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例1932-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 69％收率.MS450.2(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.48(s，3H)，7.17(d，2H)，7.38(d，2H)，7.48(d，1H)，7.56(d，2H)，7.68(d，2H)，7.80(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例1942-甲基-5-(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 64％收率.MS434.3(M-1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ□□□(s，3H)，7.11(d，2H)，7.17(d，2H)，7.30(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，7.78(m，2H)，8.20(d，1H)，7.78(d，2H).
實施例1952-乙基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 90％收率.MS448.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.19(t，3H)，3.01(q，2H)，7.23(d，2H)，7.43(d，1H)，7.56(d，2H)，7.68(d，2H)，7.73(d，2H)，7.82(m，1H)，8.28(d，1H).
實施例1962-甲基-5-(2-苯基-苯并唑-6-基氨磺酰)-苯甲酸 85％收率.MS409.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.58(s，3H)，7.07(m，1H)，7.38(d，1H)，7.5-7.6(c，5H)，7.75(m，1H)，8.18(m，2H)，8.29(d，1H).
實施例1972-甲基-5-(2-苯基-苯并噻唑-6-基氨磺酰)-苯甲酸 93％收率.MS425.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.58(s，3H)，7.23(m，1H)，7.38(d，1H)，7.51(c，3H)，7.76(c，2H)，7.85(d，1H)，8.04(c，2H)，8.30(d，1H).
實施例1985-[4-(5-叔丁基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 62％收率.MS465.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.38(s，9H)，2.59(s，3H)，7.31(m，2H)，7.42(d，1H)，7.46(d，1H)，7.49d，1H)，7.53(d，1H)，7.69(d，1H)，7.85(m，1H).
實施例1995-[4-(3，4-二氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 77％收率.MS448.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.61(s，3H)，3.98(s，2H)，6.89(c，1H)，6.97-7.12(c，3H)，7.18(m，2H)，7.38(d，1H)，7.69(m，1H)，8.27(d，1H).
實施例2005-[4-(3，5-雙-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基苯甲酸 80％收率.MS548.2(M-1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.61(s，3H)，7.02(m，2H)，7.16(m，2H)，7.37(d，1H)，7.71(m，2H)，8.30(d，1H).
實施例2012-甲基-5-[4-(2-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 86％收率.MS480.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.62(s，3H)，4.15(s，2H)，7.02(m，2H)，7.14-7.25(c，3H)，7.34-7.42(c，3H)，7.61(m，1H)，7.73(m，1H)，8.29(d，1H).
實施例2025-[4-(3，4-二甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 85％收率.MS439.9(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(s，3H)，2.19(3，3H)，2.61(s，3H)，3.94(s，2H)，6.83(d，1H)，6.95(c，2H)，6.98(m，2H)，7.14(m，2H)，7.38(d，1H)，7.70(m，1H)，8.28(d，1H).
實施例2035-[4-(2，4-雙-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 80％收率.MS548.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.61(s，3H)，4.21(s，2H)，7.04(m，2H)，7.19(m，2H)，7.39(m，2H)，7.67(d，1H)，7.74(m，1H)，7.87(s，1H)，828(d，1H).
實施例2045-[4-(2-氯-4-氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 84％收率。MS464.0(M-1)實施例2055-[4-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 49％收率MS507.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.58(s，3H)，4.46(s，2H)，7.01(d，2H)，7.29(m，3H)，7.70(m，2H)，7.85(m，1H)，8.26(d，1H).
實施例2065-[4-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基苯甲酸 80％收率.MS489.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.58(s，3H)，4.4-7(s，2H)，7.02(m，2H)，7.21(m，1H)，7.28(c，3H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，7.89(m，1H)，8.27(d，1H).
實施例2075-[4-(3，5-二甲基-芐氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 87％收率.MS424.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.28(s，6H)，2.60(s，3H)，4.90(s，2H)，6.83(m，2H)，6.95(c，5H)，7.35(d，1H)，7.62(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例2085-[4-(4-丁氧基-芐氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 88％收率.MS468.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.98(s，3H)，1.50(m，2H)，1.73(m，2H)，2.60(s，3H)，3.96(t，2H)，4.90(s，2H)，6.83(d，2H)，6.88(d，2H)，6.95(d，2H)，7.28(d，2H)，7.35(d，1H)，7.62(m，1H)，8.21(d，1H).
實施例2095-[4-(2-氯-4-氟-芐氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 84％收率；MS448.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，5.05(s，2H)，6.86(m，2H)，6.98(m，2H)，7.08(m，1H)，7.25(m，1H)，7.36(d，1H)，7.53(m，1H)，7.64(m，1H)，8.21(d，1H).
實施例2105-[4-(2，3-二氟-芐氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 82％收率.MS432.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，5.08(s，2H)，6.87(m，2H)，6.99(m，2H)，7.17(c，1H)，7.24(c，2H)，7.36(d，1H)，7.64(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例2115-[4-(3，5-二氟-芐氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 56％收率.MS432.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，5.02(s，2H)，6.86(c，3H)，6.99(c，4H)，7.36(d，1H)，7.63(m，1H)，8.22(d，1H).
實施例2125-[4-(3，4-二氟-芐氧基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 66％收率.MS432.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，4.97(s，2H)，6.85(c，2H)，6.97(c，2H)，7.17-7.38(c，4H)，7.63(m，1H)，8.21(d，1H).
實施例2135-[4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 19％收率.MS507.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.47(s，3H)，4.49(s，2H)，7.02(m，2H)，7.12(m，2H)，7.26(m，2H)，7.46(c，2H)，7.97(d，1H).
實施例2142-異丙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 84％收率.MS467.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.21(d，6H)，2.47(s，3H)，3.81(m，1H)，7.28(m，2H)，7.32(m，1H)，7.60(d，1H)，7.75(s，1H)，7.82(d，1H)，7.92(c，3H)，8.20(d，1H).
實施例2152-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 17％收率.MS539.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.55(s，3H)，4.52(s，2H)，7.01(d，2H)，7.27(c，4H)，7.64(m，2H)，8.12(d，1H)，8.22(b，1H).
實施例2162-乙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 83％收率.MS453.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18(t，3H)，2.47(s，3H)，3.01(q，2H)，7.27(m，2H)，7.32(m，1H)，7.45(d，1H)，7.84(m，2H)，7.93(m，2H)，8.32(d，1H).
實施例2172，3-二甲基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 75％收率.MS453.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，7.26(m，2H)，7.31(m，1H)，7.76(s，1H).
實施例2182，3-二甲基-5-[4-(3-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 75％收率.MS494.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，4.07(s，2H)，7.0(m，2H)，7.14(d，2H)，7.34(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(s，1H)，8.0(s，1H).
實施例2195-[4-(4-乙基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2，3-二甲基-苯甲酸 80％收率.MS456.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17(t，3H)，2.33(s，3H)，2.49(s，3H)，2.57(q，2H)，3.97(s，2H)，6.96-7.06(c，6H)，7.13(c，1H)，7.63(d，1H)，8.00(d，1H).
實施例2202-異丙基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 37％收率.MS480.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(d，6H)，3.81(m，1H)，7.20(m，2H)，7.29(d，2H)，7.51(m，2H)，7.58(d，1H)，7.63(m，2H)，7.84(m，1H)，8.14(d，1H).
實施例2215-[2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 90％收率.MS465.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(s，9H)，2.58(s，3H)，7.13(m，1H)，7.37(d，1H)，7.43(d，1H)，7.53(d，1H)，7.61(m，2H)，7.72(m，1H)，8.11(m，2H)，8.27(d，1H).
實施例2225-[4-(3，5-二甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 74％收率.MS440.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.19(s，6H)，2.56(s，3H)，3.93(s，2H)，6.78(s，2H)，6.82(s，1H)，6.98(d，2H)，7.12(d，2H)，7.30(d，1H)，7.58(d，1H)，8.08(b，1H).
實施例2235-[4-(4-丁氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 82％收率.MS484.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.97(t，3H)，1.49(m，2H)，1.72(m，2H)，2.61(s，3H)，3.91(t，2H)，3.95(s，2H)，6.72(m，2H)，6.97(m，2H)，7.03(m，2H)，7.13(m，2H)，7.38(d，1H)，7.68(m，1H)，8.28(d，1H).
實施例2245-[4-(2，3-二氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 81％收率.MS448.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.57(s，3H)，4.03(s，2H)，6.81(c，1H)，6.92(c，1H)，7.00(d，2H)，7.07(m，1H)，7.16(d，1H)，7.34(d，1H)，7.61(d，1H)，8.14(b，1H).
實施例2255-[4-(3，5-二氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 84％收率.MS448.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.60(s，3H)，4.01(s，2H)，6.74(c，3H)，7.00(c，2H)，7.17(c，2H)，7.37，(d，1H)，7.68(m，1H)，8.28(d，1H).
實施例2262-甲基-5-[4-(4-三氟甲硫基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 84％收率.MS512.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.63(s，3H)，4.78(s，2H)，6.98(m，2H)，7.13(m，2H)，7.21(d，2H)，7.40(d，1H)，7.47(d，2H)，7.72(m，1H)，8，28(d，1H).
實施例2272，3-二甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 77％收率.MS510.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，4.04(s，2H)，6.98(d，2H)，7.08(c，3H)，7.15(d，2H)，7.24(t，1H)，7.62(s，1H)，7.99(s，1H).
實施例2282，3-二甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 77％收率.MS464.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.33(s，3H)，2.47(s，3H)，7.18(d，2H)，7.29(d，2H)，7.50(m，2H)，7.62(m，2H)，7.68(s，1H)，8.03(s，1H).
實施例2295-[2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-2-乙基-苯甲酸 84％收率.MS479.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17(t，3H)，1.37(s，9H)，3.00(q，2H)，7.13(m，1H)，7.42(m，2H)，7.53(d，1H)，7.61(m，2H)，7.75(m，1H)，8.11(m，2H)，8.23(d，1H).
實施例2302-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 67％收率.MS510.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.20(t，3H)，2.97(q，2H)，4.03(s，2H)，7.01(m，2H)，7.09(d，2H)，7.14(m，2H)，7.23(m，2H)，7.34(d，1H)，7.63(m，1H)，8.06(d，1H).
實施例2312，3-二甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 49％收率.MS510.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.32(s，3H)，2.48(s，3H)，4.02(s，2H)，6.99(m，2H)，7.06(d，2H)，7.14(m，2H)，7.21(m，2H)，7.62(t，1H)，7.96(d，1H).
實施例2322-乙基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸 77％收率.MS507.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ117(t，3H)，2.97(q，2H)，7.16(m，1H)，7.38(d，1H)，7.48(m，3H)，7.54(d，1H)，7.71(m，1H)，8.14(d，1H)，8.29(m，2H).
實施例2332-乙基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 82％收率.MS464.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.19(t，3H)，3.0(q，2H)，7.20(m，2H)，7.29(d，2H)，7.43(d，1H)，7.50(m，2H)，7.62(m，2H)，7.81(m，1H)，8.27(d，1H).
實施例2342-異丙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 71％收率.MS524.2(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(d，6H)，3.75(m，1H)，7.02(m，2H)，7.09(d，2H)，7.15(m，2H)，7.23(m，2H)，7.51(d，1H)，7.71(m，1H)，8.01(d，1H).
實施例2352-甲基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸 71％收率.MS493.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.56(s，3H)，7.15(m，1H)，7.35(d，1H)，7.48(c，3H)，7.54(c，1H)，7.68(m，1H)，8.19(d，1H)，8.31(d，2H).
實施例2362-乙基-5-[4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 100％收率.MS479.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.20(t，3H)，3.03(q，2H)，4.5(d，2H)，7.01(m，2H)，7.20(m，2H)，7.42(d，1H)，7.78(c，2H)，7.93(m，1H)，7.99(d，1H)，8.12(m，1H)，8.23(d，1H)，8.26(d，1H)，8.94(d，1H).
實施例2372-異丙基-5-[4-(喹啉-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 96％收率.MS493.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(d，6H)，3.82(m，1H)，4.49(s，2H)，7.02(m，2H)，7.2(m，2H)，7.58(d，1H)，7.76(d，1H)，7.82(m，1H)，7.95(m，1H)，8.04(m，1H)，8.11，(c 2H)，8.25(d，1H)，8.92(d，1H).
實施例2382-乙基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸 85％收率.MS491.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17(t，3H)，3.00(q，2H)，7.19(m，1H)，7.41(d，1H)，7.51(d，1H)，7.58(d，1H)，7.76(m，1H)，7.87(d，2H)，8.23(d，1H)，8.37(d，2H).
實施例2392-甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸 92％收率.MS477.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.58(s，3H)，7.18(m，1H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.38(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.73(m，1H)，7.88(d，2H)，8.27(d，1H)，8.38(d，2H).
實施例2405-(4-環(huán)己基甲硫基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 74％收率.MS418.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(c，2H)，1.19(c，3H)，1.40(c，1H)，1.67(c，3H)，1.83(c，2H)，2.60(s，3H)，2.72(d，2H)，7.00(m，2H)，7.17(m，2H)，7.38(d，1H)，7.70(m，1H)，8.27(d，1H).
實施例2415-(4-環(huán)丁基甲硫基-苯基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸 83％收率.MS390(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(c，2H)，1.85(c，2H)，2.06(c，2H)，2.47(m，1H)，2.68(s，3H)，2.93(d，2H)，6.99(m，2)，7.20(m，2H)，7.34(d，1H)，7.75(m，1H)，8.47(d，1H).
實施例2422-異丙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 89％收率.MS451.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.21(d，6H)，2.45(s，3H)，3.81(m，1H)，7.20(d，1H)，7.32(d，2H)，7.48(d，2H)，7.61(d，1H)，7.91(m，1H)，8.07(d，2H)，8.21(d，1H).
實施例2435-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-異丙基-苯甲酸 94％收率.MS436.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(d，6H)，3.81(m，1H)，7.48(m，2H)，7.61(c，3H)，7.77(c，2H)，8.00(c，3H)，8.23(d，1H).
實施例2442-異丙基-5-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 91％收率.MS524.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(d，6H)，3.82(m，1H)，7.00(m，2H)，7.08(c，3H)，7.16(m，2H)，7.25(m，1H)，7.55(d，1H)，7.76(m，1H)，8.11(d，1H).
實施例2452-乙基-5-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸 72％收率.MS510.1(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.20(t，3H)，3.03(q，2H)，4.04(s，2H)，6.99(m，2H)，7.08(c，3H)，7.16(m，2H)，7.25(m，1H)，7.40(d，1H)，7.73(m，1H)，8.24(d，1H).
實施例2462-乙基-5-(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 92％收率.MS438.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(t，3H)，1.19(t，3H)，1.79(m，2H)，3.02(q，2H)，3.94(t，2H)，6.92(m，2H)，7.13(m，2H)，7.43(c，5H)，7.78(m，1H)，8.26(d，1H).
實施例2472-異丙基-5-(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸 93％收率.MS452.3(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(t，3H)，1.22(d，6H)，1.79(m，2H)，3.81(m，1H)，3.94(m，2H)，6.93(m，2H)，7.14(m，2H)，7.44(c，4H)，7.57(d，1H)，7.80(m，1H)，8.13(d，1H).
實施例2485-[2-(4-叔丁基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-2-異丙基-苯甲酸 93％收率.MS493.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.20(d，6H)，1.37(s，9H)，3.80(c，1H)，7.13(m，1H)，7.45(d，1H)，7.54(t，2H)，7.62(d，2H)，7.78(m，1H)，8.11(m，3H).
實施例2492-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨甲?；?-苯基氨磺酰]-苯甲酸 2％收率(material lost).MS478.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.49(s，3H)，7.19(d，1H)，7.28(m，4H)，7.67(m，1H)，7.85(m，2H)，8.05(m，2H).
實施例2505-[4-(5-環(huán)己基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸 86％收率MS442.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.4(c，3H)，1.49-1.7(c，3H)，1.76(c，2H)，2.02(c，2H)，2.53(s，3H)，2.86(c，1H)，7.20(m，3H)，7.73(m，3H)，8.39(d，1H).

實施例2592-甲基-5-[(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸甲基酯 在氮下，將5-[(4′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(100mg，0.25mmol)、1-碘丙烷(36.7μl，0.38mmol)與碳酸鉀(52mg，38mmol)在5ml丙酮中的混合物在56℃下加熱過夜。加入另外的1-碘丙烷(35.7μl，0.38mmol)，在氮下將混合物在56℃下加熱過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用40ml乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液先后用30ml水和30ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過制備型厚層色譜純化(硅膠)，用3∶1甲苯/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(21mg，17％收率)，以及5-[(4′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯(64mg，58％收率)。
MS482.2(M+1)2-甲基-5-[(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸甲基酯MS440.1(M+1)5-[(4′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯實施例2602-異丙基-5-[丙基-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨磺酰]-苯甲酸甲基酯 利用類似于實施例257的工藝制備標(biāo)題化合物，但是使用2-異丙基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸甲基酯代替5-[(4′-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸甲基酯。80％收率。MS564.2(M+1).
實施例2614-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基胺在氮下，將2-氨基-對-甲酚(1.5g，12mmol)、4-氨基苯甲酸(1.67g，12mmol)與40g多磷酸的混合物在190℃下加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向粘性液體加入300ml水。過濾收集所沉淀的固體，溶于200ml乙酸乙酯。將乙酸乙酯溶液先后用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液、100ml水和100ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2.43g，89％收率)。MS225.0(M+1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例261的工藝制備實施例262-268標(biāo)題化合物。
實施例2694-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基胺向?qū)?氨基苯酚(0.200g，1.83mmol)、4-三氟甲基芐醇(0.25ml，1.83mmol)與三苯膦(0.529g，2.02mmol)的5ml無水四氫呋喃溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(0.318ml，2.02mmol)。在氮下將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后用70ml乙酸乙酯稀釋，將所得溶液先后用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、50ml水和50ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。固體殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，15g)，用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.272g，55％收率)。MS284.1(M+1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例269的工藝制備實施例270-276標(biāo)題化合物。
實施例2774-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基胺將氫化鈉
加入到4-氨基苯硫酚(0.20g，1.6mmol)的5ml無水四氫呋喃溶液中。在氮下將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入4-三氟甲基芐基氯(0.236ml，1.6mmol)。在氮下將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水(50ml)，所得混合物用2×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，先后用60ml飽和碳酸氫鈉水溶液、60ml水和60ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。固體殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，15g)，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.318g，70％收率)。MS284.1(M+1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例277的工藝制備實施例278-304標(biāo)題化合物。
實施例3054-(3，5-二甲基-芐硫基)-硝基苯向4-硝基苯硫酚(0.400g，2.57mmol)、3，5-二甲基芐醇(0.38ml，2.57mmol)與三苯膦(0.743g，2.84mmol)的10ml無水四氫呋喃溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(0.446ml，2.84mmol)。在氮下將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后用90ml乙酸乙酯稀釋，將所得溶液先后用70ml飽和碳酸氫鈉水溶液、70ml水和70ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。將固體殘余物用95∶5己烷/乙酸乙酯(20ml)研制，過濾。在減壓下濃縮濾液，殘余物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠，15g)，用95∶5己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.35g，50％收率)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ2.30(s，6H)，4.18(s，2H)，6.92(s，1H)，7.0(s，2H)，7.33(d，2H)，8.10(d，2H).
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例305的工藝制備實施例306-309標(biāo)題化合物。
實施例3064-(4-丁氧基-芐硫基)-硝基苯26％收率1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ0.97(t，3H)，1.4-1.53(c，2H)，1.7-1.8(c，2H)，3.95(m，2H)，4.2(s，2H)，6.85(d，2H)，7.27(d，2H)，7.33(d，2H)，8.1(d，2H).
實施例3074-(2，3-二氟-芐硫基)-硝基苯55％收率.1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ4.28(s，2H)，7.0-7.16(c，3H)，7.37(d，2H)，8.13(d，2H).
實施例3084-(3，5-二氟-芐硫基)-硝基苯33％收率.1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ4.20(s，2H)，6.73(m，2H)，6.92(m，2H)，7.32(m，2H)，8.12(m，2H).
實施例3094-(4-三氟甲硫基-芐硫基)-硝基苯55％收率。MS344.1(M-1).
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，但是使用4-硝基苯酚或3-硝基苯酚代替4-硝基苯硫酚，利用類似于實施例305的工藝制備實施例310-312標(biāo)題化合物。
實施例3104-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑78％收率。MS411.1(M+1)
實施例3114-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑70％收率。MS395.1(M+1)實施例3123-(4-三氟甲基-芐氧基)-硝基苯22％收率。MS296.1(M-1)實施例3134-(4-叔丁基苯氧基)硝基苯在室溫下，將氫化鈉
加入到4-叔丁基苯酚(0.5g，3.33mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中。15分鐘后加入1-氯-4-硝基苯(0.262g，1.66mmol)，將反應(yīng)混合物在80℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用50ml乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液先后用3×40ml水和40ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物(0.9g)經(jīng)過快速柱色譜純化(15g硅膠)，用98∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.499g，定量收率)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ1.35(s，9H)，7.0(d，2H)，7.43(d，2H)，8.19(d，2H).
實施例3144-(3，5-二甲基-芐硫基)-苯基胺在氮下，將4-(3，5-二甲基-芐硫基)-硝基苯(0.35g，1.28mmol)、氯化鈣(0.071g，0.64mmol)與鐵粉(～325目)(0.573g，10.3mmol)在4ml水與17ml乙醇中的混合物在回流下加熱4.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過C鹽過濾，在減壓下濃縮濾液。殘余的油經(jīng)過柱色譜純化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(0.29g，91％收率)。MS244.3(M+1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例314的工藝制備實施例315-327標(biāo)題化合物。
實施例3154-(4-丁氧基-芐硫基)-苯基胺80％收率.1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ0.96(m，3H)，1.4-1.52(c，2H)，1.7-1.8(c，2H)，3.85-3.96(m，4H)，6.57(d，2H)，6.77(d，2H)，7.07(d，2H)，7.13(d，2H).
實施例3284′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基胺在氮下，將4-三氟甲氧基苯代硼酸(300mg，1.45mmol)、對-溴苯胺(100mg，0.58mmol)、二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(24mg，0.029mmol)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(16mg，0.029mmol)與碳酸鉀(0.58ml 2M水溶液，1.16mmol)在5ml 1，4-二烷中的混合物在回流下加熱20hr。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用40ml水稀釋，用2×40ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用40ml鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，15g)，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體(70mg，48％收率)。MS254.1(M+1)實施例3292-環(huán)己基-5-(4-硝基-苯基)-[1，3，4]二唑在氮下，將5-(4-硝基-苯基)-1H-四唑(0.5g，2.62mmol)與環(huán)己烷碳酰氯(0.35ml，2.62mmol)在3ml無水吡啶中的混合物在室溫下攪拌20min，然后加熱至60℃達1小時，最后加熱至100℃達2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒在冰(30g)上，含水混合物用30ml乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液先后用30ml水、30ml 1N鹽酸水溶液和30ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速柱色譜純化(硅膠，40g)，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.5g，100％收率)。MS274.2(M+1)實施例3304-硝基-4’-丙氧基聯(lián)苯向4-羥基-4’-硝基聯(lián)苯的5ml丙酮溶液加入碳酸鉀(240mg，1.74mmol)和1-碘丙烷(0.17ml，1.74mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱24小時。加入另外的碳酸鉀(240mg，1.74mmol)和1-碘丙烷(0.17ml，1.74mmol)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用30ml乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液先后用25ml水和25ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(硅膠)，用14∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.267g，89％收率)。MS 258.3(M-1)實施例3312-(4-叔丁基-苯基)-5-硝基-苯并唑4-叔丁基-N-(2-羥基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺在攪拌的同時，將4-二甲氨基吡啶(2.62g，21.4mmol)分批加入到4-叔丁基苯甲酰氯(3.8ml，19.5mmol)與2-氨基-4-硝基苯酚(3.0g，19.5mmol)的60ml亞甲基氯溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用60ml亞甲基氯稀釋，用3×50ml水洗滌。分離亞甲基氯溶液，過濾除去所沉淀的固體，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮至干，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(5.01g，82％收率)。
2-(4-叔丁基-苯基)-5-硝基-苯并唑在攪拌的同時，將偶氮二羧酸二乙酯(0.275ml，1.75mmol)滴加到4-叔丁基-N-(2-羥基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺(0.5g，1.59mmol)與三苯膦(0.458g，1.75mmol)的15ml無水四氫呋喃溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用75ml乙酸乙酯稀釋。將乙酸乙酯溶液先后用50ml水和50ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮至干。殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(40g硅膠)，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色固體(0.305g)，進一步經(jīng)過柱色譜純化(15g硅膠)，用95∶5己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.125g，27％收率)。MS297.3(M+1)從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例331的工藝制備實施例332-333標(biāo)題化合物。
實施例3322-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并唑4-三氟甲氧基-N-(2-羥基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺100％收率2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并唑66％收率。MS325.2(M+1)實施例3332-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-硝基-苯并唑4-三氟甲基-N-(2-羥基-5-硝基-苯基)-苯甲酰胺83％收率2-(4-三氟甲基-苯基)-5-硝基-苯并唑93％收率。MS309.3(M+1).
實施例3345-氯磺?；?2-甲基-苯甲酸在氮下，將鄰-甲苯甲酸(15g，0.11mol)與氯磺酸(30ml)的混合物在100℃下加熱2.5h。然后將反應(yīng)混合物倒在冰(500ml)上，過濾所得沉淀，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(20g，78％收率)。MP151-155℃。
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例334的工藝制備實施例335-337標(biāo)題化合物。
實施例3353-氯磺?；?2，6-二甲基-苯甲酸28％收率.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.44(s，3H)，2.72(s，3H)，7.41(d，1H)，8.02(d，1H)，實施例3365-氯磺?；?2，3-二甲基-苯甲酸77％收率.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.66(s，3H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H).
實施例3375-氯磺?；?2-乙基-苯甲酸76％收率。MS247.0(M-1).
實施例3385-氯磺?；?2-甲基-苯甲酸甲基酯在氮下，在攪拌的同時，將氯磺酸(106.2ml)歷經(jīng)1min小心地加入到2-甲基-苯甲酸甲基酯(55.9ml，0.4mol)中。將反應(yīng)混合物置于預(yù)加熱至100℃的油浴中達15min，然后倒在冰(1000ml)上。過濾所得沉淀，溶于乙酸乙酯(400ml)。將乙酸乙酯溶液先后用10×300ml飽和碳酸氫鈉水溶液、300ml水和300ml鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(37.3g，37％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ，2.74(s，3H)，3.96(s，3H)，7.52(d，1H)，8.04(m，1H)，8.58(d，1H).
從適當(dāng)?shù)脑祥_始，利用類似于實施例338的工藝制備實施例339-343標(biāo)題化合物。
實施例3395-氯磺酰基-2-乙基-苯甲酸甲基酯42％收率.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，3H)，3.11(q，2H)，3.96(s，3H)，7.54(d，1H)，8.06(m，1H)，8.53(d，1H).
實施例3405-氯磺?；?2-異丙基-苯甲酸甲基酯47％收率.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.3(d，6H)，3.87(m，1H)，3.96(s，3H)，7.67(d，1H)，8.08(m，1H)，8.41(d，1H).
實施例3415-氯磺?；?2，3-二甲基-苯甲酸甲基酯41％收率.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，3.95(s，3H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H).
實施例3425-氯磺?；?2-乙氧基-苯甲酸乙基酯10％收率.1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1.43(t，3H)，1.52(t，3H)，4.24(q，2H)，4.40(q，2H)，7.10(d，1H)，8.09(m，1H)，8.43(d，1H).
實施例3435-氯磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸甲基酯58％收率.1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.55(s，3H)，3.98(s，3H)，7.47(d，1H)，8.05(m，1H)，8.64(d，1H).
本申請參照多份出版物。出于任何目的這些出版物的公開全文結(jié)合在本申請中作為參考。
將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的是，在本發(fā)明中可以進行各種修改和變化，而不背離本發(fā)明的范圍或精神。鑒于本文所公開的發(fā)明說明和實施，其他發(fā)明實施方式也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見。這些說明和實施例應(yīng)被視為僅僅是示范性的，本發(fā)明的真正范圍和精神是由下列權(quán)利要求所指示的。
權(quán)利要求
1.式I化合物 式1或者所述化合物的前體藥物，或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q是碳；每一R1獨立地是氫、鹵代基、可選被一個或多個鹵代基或(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C5)烷氧基、可選被一個或多個鹵代基取代的(C1-C5)烷硫基，或者R1與兩個相鄰的碳原子聯(lián)合構(gòu)成C5-C6稠合的、完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的五或六元碳環(huán)，其中該碳鏈中的每一碳可以可選地被一個選自氧和硫的雜原子所代替；R2是氫或者可選被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C5)烷基；X是-COOR4、-O-(CR32)-COOR4、-S-(CR32)-COOR4、-CH2-(CR5w)-COOR4、1H-四唑-5-基-E-或噻唑烷二酮-5-基-G-；其中w是0、1或2；E是(CH2)r，r是0、1、2或3；G是(CH2)s或亞甲基，s是0或1；每一R3獨立地是氫、可選被一個至九個鹵代基或者被可選被一個或多個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基，或者R3與它所連接的碳構(gòu)成3、4、5或6元碳環(huán)；R4是H、(C1-C4)烷基、芐基或?qū)ο趸S基；每一R5獨立地是氫、可選被一個至九個鹵代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷基、可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C4)烷氧基、可選被一個至九個鹵代基或者被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C4)烷硫基，或者R5與它所連接的碳構(gòu)成3、4、5或6元碳環(huán)，其中5-或6-元環(huán)的任意碳可以被氧原子代替；Ar1是苯基或者與選自如下的成員稠合的苯基噻唑基、呋喃基、唑基、吡啶、嘧啶、苯基或噻吩基，其中Ar1可選地被下列基團獨立地單-、二-或三-取代鹵代基、可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基或者可選被一個至九個鹵代基取代的(C1-C3)烷硫基；B是一條鍵、CO、(CY2)n、CYOH、CY＝CY、-L-(CY2)n-、-(CY2)n-L-、-L-(CY2)2-L-、NY-OC-、-CONY-、-SO2NY-、-NY-SO2-，其中每一L獨立地是O、S、SO或SO2，每一Y獨立地是氫或(C1-C3)烷基，n是0、1、2或3；Ar2是一條鍵、苯基、苯氧基芐基、苯氧基苯基、芐氧基苯基、芐氧基芐基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、吡唑基和咪唑基；每一J獨立地是氫、羥基、鹵代基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷氧基、可選被一個至十一個鹵代基取代的(C1-C8)烷硫基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷硫基或者可選被一個至四個選自如下的取代基取代的苯基鹵代基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基、可選被一個至五個鹵代基取代的(C1-C3)烷硫基；p和q各自獨立地是0、1、2或3；其條件是a)如果Ar1是苯基，B是一條鍵，Ar2是一條鍵或苯基，X是-COOH，那么q不是0，J不是氫、鹵代基、(C1-C8)烷基或未取代的苯基；b)如果Ar1是苯基，B不是一條鍵，Ar2是苯基，X是-COOR4，那么B連接在Ar1上NR2對位；c)如果B是O、S、SO、NH、CO、CH2或SO2，那么R1不是H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是1或2，R1與Q鍵合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar1是 其中Ar1可選地是單-或二-取代的。
4.根據(jù)任意權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Ar2是
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar1是苯基或者與唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是苯基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和咪唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是-COOR4；B是一條鍵、-L-(CY2)n-或-(CY2)n-L-，L是O或S，n是0、1或2；Ar1是苯基或者與唑基或噻唑基稠合的苯基；Ar2是苯基或者與選自如下的環(huán)稠合的苯基苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和咪唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Ar1是 Ar2是
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中q是1或2，每一J獨立地是鹵代基、可選被一個至三個鹵代基取代的(C1-C3)烷基或者可選被一個至三個鹵代基取代的(C1-C3)烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中p是1，R4是H或(C1-C3)烷基。
10.根據(jù)任意權(quán)利要求6-9的化合物，其中L是S，n是1，鹵代基是氟。
11.選自下組的化合物2-甲基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]苯甲酸；5-[4-(5-氯-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；5-[4-(4-叔丁基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2-乙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；5-[4-(4-乙基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(3，4-二氟-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(3，4-二甲基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基甲硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2，3-二甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-乙基-5-[4-(4-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；2-乙基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-異丙基-5-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-甲基-5-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-乙基-5-[4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；2-異丙基-5-[丙基-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-[(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基)-丙基-氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-(4′-丙氧基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-苯甲酸；5-(4′-叔丁基-聯(lián)苯-4-基氨磺酰)-2-甲基-苯甲酸；5-[4-(4-氯-芐硫基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-苯甲酸；2-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-芐硫基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并唑-5-基氨磺酰]-苯甲酸；2-甲基-5-[4-(5-苯基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；和2-異丙基-5-[4-(5-甲基-苯并唑-2-基)-苯基氨磺酰]-苯甲酸；或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
12.治療哺乳動物脂血異常、肥胖、超重、高甘油三酯血、高脂血、低α-脂蛋白血、代謝綜合征、糖尿病(I型和/或II型)、高胰島素血、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、高膽固醇血、炎癥、骨質(zhì)疏松、血栓形成、外周血管疾病、認(rèn)知功能障礙或充血性心力衰竭的方法，該方法對需要這類治療的哺乳動物給予治療有效量的任意權(quán)利要求1-11的化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
13.治療反芻動物負(fù)能量平衡的方法，該方法對需要這類治療的反芻動物給予治療有效量的任意權(quán)利要求1-11的化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
14.藥物聯(lián)合組合物，包含治療有效量的組合物，其中包含第一化合物，所述第一化合物是任意權(quán)利要求1-11的化合物或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；第二化合物，所述第二化合物是脂酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑、HMG-CoA合成酶基因表達抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑、角鯊烯環(huán)化酶抑制劑、聯(lián)合的角鯊烯環(huán)氧化酶/角鯊烯環(huán)化酶抑制劑、貝特類、煙酸、煙酸與洛伐他汀的組合、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑、膽汁酸螯合劑或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
15.權(quán)利要求14的聯(lián)合組合物，其中該第二化合物是羅伐他汀、利伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀或[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯或者所述化合物的前體藥物或者所述化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的雜芳基－與苯基－氨磺酰基化合物、含有這類化合物的藥物組合物和這類化合物作為過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)激動劑的用途，PPARα活化劑，含有這類化合物的藥物組合物和這類化合物升高某些血漿脂質(zhì)水平、包括高密度脂蛋白－膽固醇和降低某些其他血漿脂質(zhì)水平、例如LDL－膽固醇和甘油三酯的用途，因此治療哺乳動物、包括人類因低水平HDL－膽固醇和/或高水平LDL－膽固醇和甘油三酯而噁化的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。這些化合物也可用于治療反芻動物負(fù)能量平衡(NEB)和有關(guān)疾病。
文檔編號C07D231/12GK1930121SQ200580007622
公開日2007年3月14日 申請日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者恩尼斯特·濱中誠一, 瑪庫斯·尤吉尼·小克里 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司