專利名稱：晶體形式的8－羥基－5－[(1r)－1－羥基－2－[[(1r)－2－(4－甲氧苯基)－1－甲基乙 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及晶體形式的式(I)的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽 本發(fā)明還涉及對化合物(I)結晶分離的方法，和它用于與適當載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物的用途。
背景技術：
8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽在歐洲專利EP 0 147 719中作為提供有效的β-2-腎上腺素受體刺激作用的支氣管擴張藥是已知的。
該化合物，還已經(jīng)被定義為8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽，并被稱為TA 2005，申請人已經(jīng)在實驗代碼CHF 4226下對其進行了進一步開發(fā)。
現(xiàn)有技術TA 2005的制備方法描述在EP 0 147 719的實施例4中。特別地，在步驟(3-a)中報道了分離粗產(chǎn)物的方法，其中，在3.5g 8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽的四氫呋喃(100ml)溶液和水(10ml)催化氫化后，通過過濾將獲得的不溶性物質(zhì)收集起來，并用10％乙醇水溶液洗滌。合并濾液和洗出液，減壓濃縮合并的溶液以除去溶劑。用乙醇、水和異丙醚的混合物使剩余物結晶，過濾收集晶狀沉淀。得到2.38g 8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽的無色晶體。
產(chǎn)率是83％，最終產(chǎn)物具有下列特征熔點170.0-171.5℃(分解)[α]D22-64.40°(c＝1.00，甲醇)IRvmaxnujol(cm-1)3300(寬峰)，1640，1610，1600。
發(fā)明目的本發(fā)明涉及晶體形式的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有與適當載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物的適當特性。
為了簡便，該化合物在下文中也將用代碼CHF 4226表示。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選通過吸入給藥。
其中的活性化合物是固體形式的吸入制劑包括干粉組合物，它通過干粉吸入器(DPI)進行遞送；氣霧劑組合物，它在拋射氣體中包含細微藥物顆粒的混懸體，通過加壓計量吸入器(pMDI)進行遞送；和水混懸液形式的氣霧劑組合物，它通過噴霧器進行遞送。
這種給藥途徑的效力受到制造適當一致的劑量供給肺部所遇到的問題的限制。
最重要的特征之一是確?；钚曰衔镌谥苿┲芯鶆蚍植迹绕涫钱斣摶钚曰衔锔叨扔行Ф也坏貌灰缘蛣┝拷o藥時。
而且，組合物中的固體化合物應當盡可能的純凈，并具有所需的化學和物理穩(wěn)定性。
另外，在吸入組合物中，固體狀態(tài)的活性化合物應當以控制粒徑的細微分散顆粒的形式存在，粒徑的質(zhì)量中位直徑大約不超過10μm，優(yōu)選6μm，更優(yōu)選5μm，以實現(xiàn)最大滲透到肺中。
所述顆粒用諸如微粉化或研磨的技術常規(guī)制備。
這種技術會生產(chǎn)出這樣的顆粒，該顆粒具有部分無定形結構，并且當處于不同環(huán)境條件下和/或進行藥物組合物制備時易于改變其結構。
因此，活性化合物的顆粒應當具有足夠的結晶度，以在研磨或微粉化操作過程中高度穩(wěn)定，并且在后來的制藥應用中也充分穩(wěn)定。
因此，本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定結晶性的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有足夠結晶度的化合物的方法。本發(fā)明的化合物是化學和物理穩(wěn)定的，并保持相同的結晶度，在已經(jīng)進行了微粉化或研磨操作之后也能保持。
在現(xiàn)有技術中，為了獲得8-羥基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-(1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽，在收集了粗產(chǎn)物并用10％乙醇水溶液洗滌之后，合并濾液和洗出液，減壓濃縮合并的溶液以除去溶劑，用乙醇、水和異丙醚的混合物使剩余物結晶，過濾收集晶狀沉淀，但現(xiàn)有技術沒有給出如何進行結晶操作的教導。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在所述結晶方法中，其中，除去溶劑后獲得的剩余物通過加熱溶于乙醇和水(95∶5)的混合物中，并且減壓濃縮溶液以除去部分溶劑，溶液減少的體積是關鍵性的。確實已經(jīng)發(fā)現(xiàn)溶液應當濃縮至等于或大于最初體積1/3的體積。而且，異丙醚必須在不少于5分鐘的時間內(nèi)，在大于30℃的溫度下緩慢加至濃縮溶液中。
以上特定條件可以獲得均質(zhì)溶液，其中發(fā)生均勻和有規(guī)則的晶體生長。
事實上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果粗產(chǎn)物的濃縮體積太小，尤其是小于它最初體積的1/3，并且如果異丙醚的加入太快，例如在少于5分鐘的時間內(nèi)，高度濃縮的粗化合物就會快速沉淀，形成濃厚的不可過濾的淤漿，化合物就會摻入大量由溶劑和溶于其中的雜質(zhì)組成的母液，它會非常難以分離。而且，當分離和干燥時，它會包括大量雜質(zhì)。
此外，存在高百分比的無定形狀態(tài)的化合物，并且如之前所強調(diào)的，當包括在吸入制劑中時，無定形結構的顆粒會引起很多問題事實上這類顆粒非常地粘合，傾向于粘在一起，并且在一定時間內(nèi)傾向于在它的表面吸收周圍的濕氣。
因此，需要具有足夠純度和足夠結晶度的化合物。
本發(fā)明提供了純凈結晶形式的CHF 4226及其制備方法。
為了制備本發(fā)明的結晶化合物，已經(jīng)例如根據(jù)EP 0 147 719中公開的方法從乙醇、水和異丙醚的混合物中結晶獲得的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽粗品要從適當?shù)娜軇┲兄亟Y晶。
適當?shù)闹亟Y晶溶劑是質(zhì)子溶劑，例如乙醇、異丙醇或它們的含水混合物。優(yōu)選的溶劑是乙醇-水混合物。
最適合的重結晶溶劑是比例為97∶3-95∶5v/v的乙醇-水混合物。有利地，在將粗化合物溶解于上述溶劑中之后，和在分離最終產(chǎn)物之前，進行減壓蒸餾乙醇水溶液的中間步驟，以從混合物中除去殘留異丙醚并提高產(chǎn)率。
優(yōu)選地，持續(xù)進行蒸餾操作，直至溶液減少至最初體積的1/2到1/3之間。
本發(fā)明的重結晶操作能有效除去雜質(zhì)至等于或低于0.5％，優(yōu)選0.2％，更優(yōu)選0.1％的水平，以獲得純凈結晶形式的、具有用于與適當載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物的造當特性的化合物。
發(fā)明的詳細描述EP 0 147 719的方法，它的教導被全文引入本申請，包括過濾和用乙醇水溶液洗滌8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基-乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽催化氫化之后獲得的混懸液，以除去催化劑。減壓濃縮該溶液以除去溶劑。根據(jù)本發(fā)明，除去溶劑后獲得的剩余物通過加熱溶解于優(yōu)選比例為95∶5的乙醇和水的混合物中，優(yōu)選在200到400毫巴之間，在30℃到55℃之間，優(yōu)選在45到50℃的溫度下將如此獲得的溶液減壓濃縮，至最初體積的1/2到1/3之間。然后在攪拌下將二異丙醚緩慢加至溫熱的溶液中。在至少5分鐘內(nèi)，優(yōu)選在大于10分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在20到30分鐘的時間內(nèi)進行二異丙醚的加入。
然后用1到2小時在攪拌下將混合物冷卻至0℃到10℃，分離固體，并用乙醇洗滌。
將濕的粗產(chǎn)物混懸在乙醇中，在75-78℃下回流加熱，緩慢加入水直至獲得澄明溶液。過濾該溶液，用乙醇洗滌濾器。在不低于40℃，優(yōu)選在40到50℃之間，更優(yōu)選在45到48℃之間的溫度下，攪拌并減壓濃縮溫熱的溶液至體積為起始體積的約1/2到約1/3。產(chǎn)物開始從溶液中結晶生成混懸液。在攪拌下緩慢冷卻混懸液，并保持在約0到10℃，優(yōu)選約0到5℃的溫度下，保持至少1小時，直至20小時或更長時間。過濾回收固體，用乙醇洗滌，最后以常規(guī)方式干燥，例如通過風干、減壓干燥、或在無菌惰性氣體的存在下干燥，以得到結晶化合物。
研究使用上述方法獲得的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，以測定用差示掃描量熱法(DSC)測定熔點，特定旋光功率[α]D20，通過毛細管區(qū)帶電泳法和通過高效液相色譜法(HPLC)測定對映異構純度，通過HPLC和X-射線粉末衍射(XRD)圖測定雜質(zhì)總量。
本發(fā)明的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽通過以下參數(shù)表征以10℃/分鐘的掃描速度用DSC測得180-200℃(分解)，優(yōu)選185-195℃(分解)，更優(yōu)選190-195℃(分解)的熔距；-68.0°的特定旋光功率[α]D20(c＝1.00，甲醇)；用毛細管區(qū)帶電泳法和用HPLC測得的高于99.0％，優(yōu)選高于99.5％的對映異構純度；用HPLC測得的低于0.5％，優(yōu)選低于0.2％，更優(yōu)選低于0.1％的雜質(zhì)水平；與下列實施例所列相同或基本相同的X-射線粉末衍射圖。該化合物尤其合適地具有一個或多個下列XRD特征峰12.2；13.6；16.3；18.0；18.2；19.2；21.4；21.9；22.8；23.5；24.2；24.9；26.6；28.5；29.4；29.9；和33.9±0.2度/2θ；結晶度表示成結晶化合物相對于化合物總重量的重量％，為至少90％，優(yōu)選至少93％，甚至更優(yōu)選至少95％，用室內(nèi)進行(developedin-house)的微量量熱法測定。
下列實施例舉例說明了本發(fā)明。
實施例8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽(CHF 4226單鹽酸鹽)的結晶為了制備本發(fā)明的結晶狀CHF 4226，例如已經(jīng)在EP 0 147 719的實施例4的步驟3-a中所述的8-苯甲氧基-5-{(1R)-1-羥基-2-[N-((1R)-2-(對甲氧苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基}喹諾酮鹽酸鹽(100g)催化氫化之后獲得的剩余物溶于約1300ml乙醇和100ml水中，并在旋轉蒸發(fā)器中(水浴溫度＝55℃；真空度＝-0.8巴)濃縮至剩余體積約為600ml。在30分鐘內(nèi)將異丙醚滴入溫熱的溶液中(T＝45-50℃)。將混合物冷卻至5-10℃，并攪拌60分鐘直至結晶過程完成，然后在Buckner過濾器中過濾，用200ml乙醇洗滌固體。
將濕的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽粗產(chǎn)物(154.6g；如果60℃真空干燥則相當于73g)混懸在乙醇(580ml)中，并在78℃下回流加熱該混懸液；緩慢滴入25ml水，直至獲得澄明溶液。在Buckner過濾器中過濾熱溶液，用150ml乙醇洗滌。真空濃縮濾液(水浴溫度＝55-65℃；真空度＝250-300毫巴；溶液溫度＝45-48℃)，蒸餾約360ml溶劑。切斷真空，將390ml乙醇加到剩余的混懸液中，在45℃下攪拌直至獲得均一的混懸液。在90分鐘內(nèi)將該混懸液冷卻至低于5℃，然后保持在5℃20小時。在Buckner過濾器中過濾混懸液，用150ml乙醇洗滌。然后在60℃下真空干燥該固體24小時。得到58.4g 8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽(產(chǎn)率80.0％)，它具有下列特征-以10℃/分鐘的掃描速度用DSC測得熔距為190-194℃(分解)；-特定旋光功率[α]D20(c＝1.00，甲醇)＝-68.0°；-用毛細管區(qū)帶電泳法測得對映異構純度高于99.5％；-總雜質(zhì)低于0.1％；-X-射線粉末衍射圖(XRD)顯示在

圖1中，用下列主峰表示
根據(jù)室內(nèi)進行的以測量熔融熱能為基礎的差示掃描量熱法(DSC)測定化合物的結晶度。
通過測定樣品的ΔH(熔融熱能)相對于100％結晶參比標準的ΔH的比率(后者在相同的溫度范圍內(nèi)和在相同的實驗條件下測定)，所述方法使用130℃/分鐘的掃描速度評價樣品中結晶化合物的百分數(shù)。通過將化合物混懸在乙醇中，然后過濾以除去溶于乙醇的殘留無定形化合物，并干燥，制備100％結晶參比標準。
這樣操作以后，和研磨或微粉化之后，將該方法應用于實施例化合物的樣品。所有樣品都顯示出了高于90％的結晶度，將化合物進行研磨和微粉化操作之后還保持了這樣高的結晶度。
權利要求
1.8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，其特征在于，用差示掃描量熱法測得熔距為180-200℃，和尤其具有一個或多個下列特征峰的X-射線粉末衍射圖12.2；13.6；16.3；18.0；18.2；19.2；21.4；21.9；22.8；23.5；24.2；24.9；26.6；28.5；29.4；29.9；和33.9±0.2度/2θ。
2.權利要求1的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，其特征在于，用差示掃描量熱法測得的熔距為185-195℃。
3.權利要求1-2的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有至少90％的表示成結晶化合物相對于化合物總重量的重量％的結晶度。
4.權利要求1-3的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有至少93％的表示成結晶化合物相對于化合物總重量的重量％的結晶度。
5.權利要求1-4的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮單鹽酸鹽，它具有至少95％的表示成結晶化合物相對于化合物總重量的重量％的結晶度。
6.制備如權利要求1-5中請求保護的化合物的方法，包括從添加了二異丙醚的乙醇水溶液中將化合物結晶或重結晶，其中，乙醇水溶液濃縮至最初體積的1/2到1/3之間，二異丙醚的添加至少進行5分鐘。
7.根據(jù)權利要求6的方法，進一步包括從質(zhì)子溶劑中重結晶的步驟，所述質(zhì)子溶劑包括乙醇、異丙醇或它們的含水混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及晶體形式的式(I)的8－羥基－5－[(1R)－1－羥基－2－[[(1R)－2－(4－甲氧苯基)－1－甲基乙基]氨基]乙基]－2(1H)－喹啉酮單鹽酸鹽，它具有適當?shù)奶匦砸杂糜谂c適當載體或賦形劑組合制備用于吸入的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法。
文檔編號C07D207/48GK1929840SQ200580007638
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權日2004年3月24日
發(fā)明者F·皮韋蒂, R·皮吉 申請人:奇斯藥制品公司