S1p調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】式(I)或(II)的化合物可調(diào)節(jié)S1P受體的活性。
【專利說明】SI P調(diào)節(jié)劑
[0001]優(yōu)先權(quán)主張
[0002]本申請主張2011年2月7日申請的美國臨時專利申請61/440，254的優(yōu)先權(quán)，將所述專利申請的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及作為SlP調(diào)節(jié)劑的化合物以及制備及使用所述化合物的方法。
【背景技術】
[0004]鞘氨醇1-磷酸酯(SlP)為通過刺激內(nèi)皮細胞分化基因(EDG)受體家族的五個成員而引起多種細胞應答的溶血憐脂介體。EDG受體為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),且在刺激后，通過激活異源三聚G蛋白a (Ga)亞基及β-gamma(G0y) 二聚體來傳播第二信使信號。最終，這種由SlP驅(qū)動的信號傳導導致細胞存活、細胞遷移增加且常引起有絲分裂發(fā)生。靶向SlP受體的激動劑的新近發(fā)展已提供關于此信號傳導系統(tǒng)在生理穩(wěn)態(tài)方面的作用的理解。例如，免疫調(diào)節(jié)劑？了￥720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1，3-二醇)在磷酸化后為5種SlP受體中的4種SlP受體的激動劑，且披露影響SlP受體活性會影響淋巴細胞移行。此外，SlP第I型受體(SlP1)拮抗劑引起肺毛細血管內(nèi)皮滲漏，表示SlP可能涉及在一些組織床中維持內(nèi)皮屏障的完整性。SlP第4型受體(SlP4)主要表達于白細胞中，且具體地，SlP4通過抑制效應細胞因子增殖及分泌，同時增強抑制性細胞因子IL-10分泌來介導SlP的免疫抑制作用。參見例如Wang，W.等人，(2005)FASEB J.19 (12): 1731-3，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。SlP第5型受體(SlP5)僅表達于少突膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞前體細胞(OPC)中，且對于細胞遷移而言為重要的。刺激SlP5可抑制OPC遷移，OPC在腦發(fā)育期間通常遷移相當長的距離。參見例如Novgorodov，A.等人，(2007)FASEB J，21:1503-1514，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。
[0005]SlP已經(jīng)表明可誘導許多細胞過程，包括引起血小板聚集、細胞增殖、細胞形態(tài)、腫瘤細胞浸潤、內(nèi)皮細胞趨化性及血管生成的細胞過程。出于這些原因，SlP受體為治療性應用(諸如傷口愈合、腫瘤生長抑制及自身免疫疾病)的良好標靶。
[0006]鞘氨醇-1-磷酸酯部分地通過一組稱為SlPp SlP2, S1P3、SlP4及SlP5 (以前稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6及EDG8)的G蛋白偶聯(lián)受體對細胞進行信號傳導。EDG受體為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，且在刺激后，通過激活異源三聚G蛋白a (Ga)亞基及β-gamma (G0y) 二聚體來傳播第二信使信號。這些受體共享50%至55%氨基酸序列一致性且與結(jié)構(gòu)上相關的溶血磷脂酸(LPA)的其它三種受體(LPAp LPA2及LPA3 (以前稱為EDG2、EDG4及EDG7))簇集。
[0007]當配體結(jié)合至G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)時，誘導所述受體出現(xiàn)構(gòu)象轉(zhuǎn)變，使得在締合的G蛋白的a亞基上⑶P由GTP置換，且繼而將G蛋白釋放至細胞質(zhì)中。a亞基接著與β Y亞基解離且各亞基接著可與活化第二信使的效應蛋白締合，引起細胞應答。最終，G蛋白上的GTP水解成GDP且G蛋白的亞基與彼此再締合且接著與受體再締合。放大作用在一般GPCR路徑中起主要作用。一個配體結(jié)合至一個受體會引起許多G蛋白活化，所述G蛋白各自能夠與許多效應蛋白締合，引起放大的細胞應答。
[0008]由于各個SlP受體具有組織特異性及應答特異性，所以SlP受體成為良好的藥物標靶。SlP受體的組織特異性合乎需要，因為針對一種受體具有選擇性的激動劑或拮抗劑的研發(fā)可將細胞應答局限于含有所述受體的組織，從而限制不需要的副作用。SlP受體的應答特異性也為重要的，因為其使得研發(fā)引發(fā)或抑制某些細胞應答而不影響其它應答的激動劑或拮抗劑成為可能。例如，SlP受體的應答特異性使得引發(fā)血小板聚集而不影響細胞形態(tài)的SlP模擬劑成為可能。
[0009]鞘氨醇-1-磷酸酯在它與鞘氨醇激酶反應中作為鞘氨醇代謝物形成，且豐富地儲存于存在高含量的鞘氨醇激酶且缺乏鞘氨醇裂解酶的血小板聚集物中。SlP在血小板聚集期間釋放，積聚于血清中且也見于惡性腹水中。SIP的可逆生物降解最可能通過外磷酸水解酶(ectophosphohydrolase),具體地,鞘氨醇_1_磷酸酯磷酸水解酶導致的水解而進行。SlP的不可逆降解由SlP裂解酶催化，得到磷酸乙醇胺及十六碳烯醛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]在一方面中，化合物可具有式(I):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Cy可為4元至7元環(huán)烷基或Cy可為具有I個可為O的雜原子的雜環(huán)烷基；其中Cy可任選經(jīng)I至4個R1取代， 各R1獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷氧基烷基或芳基，或兩個R1 —起為C2至C5亞烷基； 各Ra及各Rb獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基或芳基。
3.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A\A2、A3、A4、A5及A6中的不多于兩個為-N=。
4.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A\A2、A3、A4、A5及A6 為-CH=。
5.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1S-CH=,A2為-CH=且 A5 為-CH=。
6.如權(quán)利要求1至3中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: A3 為-CH=，A4 為-CH=，且 A5 為-CH=;或 A3 為-N=，A4 為-CH=，且 A5 為-CH=;或 A3 為-N=，A4 為-N=，且 A5 為-CH=;或 A2為-N=且A6為-N=;或 A1為-N=且A6為-N=;或 A3 為-CH2-，A4 為-CH2-，且 A5 為-CH2-。
7.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X與y的和為4。
8.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為2且y為2。
9.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy為二環(huán)或螺二環(huán)。
10.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy具有下式:
11.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個R1為氫且其它R1為乙基、異丙基、正丁基或叔丁基；或兩個R1 —起為C2至C5亞烷基。
12.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L1為-C(R3)2-，其中至少一個R3為氫。
13.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L1為-CH2-。
14.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為-O-。
15.如權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: A1 為-CH=，A2 為-CH=，A3 為-CH=，A4 為-CH=，A5 為-CH=，且 A6 為-CH=； L1為-C (R3)2-,其中至少一個R3為氫； X與y的和為4 ； Cy具有下式:
16.如權(quán)利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy具有下式:
17.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自:1-((6-(反式-4-叔丁基環(huán)己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌唳-4-甲酸； 1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環(huán)己基氧基)萘-2-基)-2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(4-異丙基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(順式-4-叔丁基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(4-(三氟甲基)環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(4-乙基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(4-丁基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(順式-4-乙基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(反式-4-乙基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(反式-4-叔丁基環(huán)己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-(6-(反式-4-叔丁基環(huán)己基氧基)_萘-2-甲?；?哌啶-4-甲酸； 1-((6-((4-叔丁基亞環(huán)己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((2-(反式-4-叔丁基環(huán) 己基氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-[6-(4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸； 1-[6-(4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸； 1-[6-(4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸； 1-[6-(4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸； 1-[6-(4_叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-氮雜罩-4-甲酸； 1-[6-(4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸； {1- [6- (4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸； 1-[7-(反式-4-叔丁基-環(huán)己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸； 1-((6-(反式-4-叔丁基環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸； 1-((6-(環(huán)戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(環(huán)庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(螺[5.5] 十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-[6-(4_叔丁基-環(huán)己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸； 1-((6-((反式-4-(叔丁基)環(huán)己基)氧基)_1，2，3，4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-((順式-4-苯基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-((順式-4-(叔戊基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-((反式-4-(叔丁基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸； 1-((6-(((IR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基)氧基)萘_2_基)甲基)哌啶_4_甲酸； 1-((6-((4，4_ 二甲基環(huán)己 基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-丙基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-環(huán)丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(叔丁基)環(huán)己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環(huán)己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環(huán)己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-甲基環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-乙基環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔戊基)環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4，4-二甲基環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5] 十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-乙基環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；l-((6-((3，3，5-三甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-異丙基環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(叔戊基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,4-二甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-苯基環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁基)環(huán)己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4，4-二氟環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環(huán)戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環(huán)戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-( 二環(huán)[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-((反式-4-異丙基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸； 1-((6-((反式-4-(叔丁基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4，4-二甲酸； 2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸； 1-((6-((4，4_ 二甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸； 1-((6-((4，4-二甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸； 1-((6-((4，4-二甲基環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸； 1-[6-( 二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸； 1-[6-(1，3，3-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸； 1-[2-(4-叔丁基-環(huán)己 基氧基)_喹喔啉-6-基甲基]-哌唳-4-甲酸； 1-[2-(4-叔丁基-環(huán)己基氧基)_喹唑啉-6-基甲基]-哌唳-4-甲酸； 1-[7-(4-叔丁基-環(huán)己基 氧 基)_[1，8] 二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；及 1-((6-(((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環(huán)己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸。
18.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物對S1P4受體具有選擇性。
19.如前述權(quán)利要求中任意項的化合物，其中所述化合物對所述S1P4受體的親和力為對SlPl受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體的親和力的至少5倍。
20.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
21.一種預防或治療哺乳動物的涉及SlP受體活性的病理性病癥或癥狀的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1至19中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.一種預防或治療哺乳動物的以下疾病的方法:多發(fā)性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經(jīng)病、關節(jié)炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉(zhuǎn)移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，其包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
23.一種預防或治療哺乳動物的神經(jīng)病的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
24.如權(quán)利要求23的方法，其中所述神經(jīng)病為阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、運動神經(jīng)元病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、神經(jīng)元創(chuàng)傷或腦缺血癥。
25.如權(quán)利要求21的方法，其中所述病理性病癥的預防或治療包括針對多發(fā)性硬化的髓鞘再生及軸突再生、阻斷星形膠質(zhì)化或針對神經(jīng)炎癥相關疾病的微神經(jīng)膠質(zhì)活化。
26.一種預防或治療哺乳動物的神經(jīng)性疼痛的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
27.一種預防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
28.如權(quán)利要求27的方法，其中所述自身免疫疾病為多發(fā)性硬化。
29.一種促進髓鞘形成或髓鞘再生的方法，其包括給予細胞如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
30.一種促進有需要的哺乳動物髓鞘形成或髓鞘再生的方法，其包括給予細胞如權(quán)利要求I至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
31.如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防多發(fā)性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經(jīng)病、關節(jié)炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉(zhuǎn)移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。
32.—種如權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防:多發(fā)性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經(jīng)病、關節(jié)炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉(zhuǎn)移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或`非胰島素依賴型糖尿病。
【文檔編號】A61K31/445GK103533835SQ201280007619
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年2月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月7日
【發(fā)明者】J.托馬斯, S.米, E.Y-S.林, G.Z.鄭, 馬斌, R.D.卡爾德維爾, K.古克吉安, G.庫馬拉威爾 申請人:比奧根艾迪克Ma公司