藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有丙泊酚鹽與環(huán)糊精的配合物。本發(fā)明可以提供制劑中的丙泊酚，該制劑可以儲存并且可以毫無問題地通過靜脈內(nèi)施用。
【專利說明】藥物制劑
[0001]本發(fā)明涉及ー種含有丙泊酹(propofol)的藥物制劑。
[0002]在藥物學中經(jīng)常遇到的困難是，如何配制藥物活性物質(zhì)以便借助一定的施用方式以所希望的濃度和盡可能有效地施加到預定的作用位置。因此，用于靜脈內(nèi)施用的活性物質(zhì)在一定程度上必須是水溶的，以便根本上可以達到血液中的系統(tǒng)濃度。另ー方面，其通常必須具有一定的親脂性，以便可以在預定的作用位置任選滲透過細胞膜。僅僅具有好的水溶性的活性物質(zhì)可以例如在靜脈內(nèi)施用之后在血液中形成高的系統(tǒng)濃度，但是其例如在非常低的親脂性時具有低的生物相容性，因為在預定的作用位置可能出現(xiàn)沒有充分地滲透過細胞膜。
[0003]丙泊酚是在1977年才第一次在臨床實踐中測試的靜脈內(nèi)麻醉藥。丙泊酚是ー種幾乎不溶于水的麻醉性活性物質(zhì)，而麻醉性活性物質(zhì)必須通過靜脈內(nèi)給藥。
[0004]麻醉藥在脂肪乳狀液中的溶液(商品名Diprivan?)可以在靜脈內(nèi)施用時減少經(jīng)常觀察到的靜脈疼痛，從而在1989年將丙泊酚引進到臨床實踐中。
[0005]所述丙泊酚-脂質(zhì)乳狀液含有大豆油、甘油和卵磷脂。在注射時的靜脈疼痛是始終經(jīng)常出現(xiàn)的問題。此外，它可能引起嚴重的過敏性反應。因為該制劑以脂肪乳狀液形式有助于微生物的生長，當乳狀液在短期儲存后便已經(jīng)被污染的情況下可能在施用之后引起敗血病。
[0006]本發(fā)明的目的在于，提供開頭所述類型的藥物制劑，其允許毫無問題的靜脈內(nèi)給藥并且不具有或者在較低的程度具有上述的缺點。
[0007]該目的通過將以鹽的形式的丙泊酚與環(huán)糊精配位而實現(xiàn)。丙泊酚在堿性環(huán)境中可以轉(zhuǎn)化成鹽。丙泊酚陰離子可以與環(huán)糊精配位。在本發(fā)明的范圍，術(shù)語丙泊酚鹽是指丙泊酚的陰離子(酚根離子)，其可以與環(huán)糊精配位。在本發(fā)明的配合物中，丙泊酚因此以陰離子的形式配位。`
[0008]令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以這種方式可以制備穩(wěn)定的、可注射的具有高的丙泊酚濃度的藥物制劑?？梢砸赃m用于注射的水溶液的形式提供本發(fā)明的藥物制劑。替代性地，可以在制備該配合物之后移除溶劑并以可儲存的固體的形式提供該配合物。在給藥之前，將該固體再次轉(zhuǎn)移到水溶液中。
[0009]這種配合物的水溶液的pH值優(yōu)選高于7，更優(yōu)選高于8，更優(yōu)選高于9。優(yōu)選的pH值上限為11或10。特別優(yōu)選的pH值范圍是8-11，更優(yōu)選9-11，更優(yōu)選9-10。如果以可儲存的固體的形式提供所述配合物，在再溶于水之后其PH值優(yōu)選調(diào)節(jié)在上述范圍。
[0010]作為用于配位丙泊酚的環(huán)糊精，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選使用2-羥基丙基-(6-環(huán)糊精(HPBCD)。作為丙泊酚鹽優(yōu)選使用堿金屬鹽，特別優(yōu)選鈉鹽。
[0011]丙泊酚鹽和環(huán)糊精彼此間的摩爾比優(yōu)選為1:2到1:6，更優(yōu)選1:2到1:4，更優(yōu)選約1:2。所述配合物的丙泊酚鹽含量優(yōu)選為約4-9重量％。
[0012]本發(fā)明的主題還有本發(fā)明的藥物制劑的制備方法。根據(jù)本發(fā)明，首先制備所述環(huán)糊精的堿性水溶液。將丙泊酚加入到所述堿性溶液中，并優(yōu)選在攪拌下混合直到形成溶液和配合物。這優(yōu)選在惰性氣體氛圍下進行。根據(jù)本發(fā)明，同樣可以在向環(huán)糊精中加入丙泊酚之后才調(diào)節(jié)堿性條件。
[0013]丙泊酚的溶解和配位優(yōu)選經(jīng)過2-10小時，更優(yōu)選3-5小時，更優(yōu)選約4小時的時間進行。根據(jù)本發(fā)明，所述溶解過程和形成配合物過程基本上比丙泊酚以酚的形式的配位進行地更快。也可以在配合物中調(diào)節(jié)明顯更高的丙泊酚濃度。
[0014]在另ー步驟中可以從本發(fā)明所得到的溶液除去殘留的固體成分，例如通過過濾。合適的例如是通過孔徑為0.45 y m的多孔過濾器進行過濾。
[0015]可以通過已知的和合適的方法(例如冷凍干燥)從本發(fā)明制備的溶液中移除溶剤。以這種方式可以以可儲存的和可再溶解的固體形式提供該配合物。
[0016]下面闡述本發(fā)明的具體實施方案。
[0017]使用的所有材料的規(guī)格符合歐洲藥監(jiān)局(Ph.Eur.)的規(guī)定。使用了下列原料:
-丙泊酚
-NaOH -HPBCD
-用于注射目的的水
將NaOH加入到60ml的水中而配成0.01N的NaOH溶液。向其中加入12g HPBCD并在攪拌下溶解。然后加入0.817g丙泊酚并以^-SOmirT1繼續(xù)攪拌4小時，直到生成的丙泊酚鹽溶解和配位。所生成的溶液的PH值為9-10。
[0018]將所得到的溶液通過孔徑為0.45 y m的多孔過濾器進行過濾。在過濾之后將該溶液冷凍干燥。得到白色粉末。所得到的配合物可以如下表征。
[0019]水含量:1.4重量％
1%水溶液的pH值:9.5
丙泊酚含量(以活性的酚形式計算):6.5重量％
配合物在水中的溶解度:41重量％
在將該配合物在水中再溶解之后，得到活性丙泊酚含量為46mg/ml的水溶液。
【權(quán)利要求】
1.藥物制劑，其含有丙泊酚鹽與環(huán)糊精的配合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于，所述環(huán)糊精是2-羥基丙基-(6-環(huán)糊精(HPBCD)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于，所述丙泊酚鹽是堿金屬鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其特征在于，所述丙泊酚鹽是鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的制劑，其特征在于，丙泊酚鹽:環(huán)糊精的摩爾比例為1:2到1:6，優(yōu)選1:2到1:4，更優(yōu)選約1:2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的制劑，其特征在于，所述配合物的丙泊酚鹽含量為4-9重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的制劑，其特征在于，其是適于注射的水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，其特征在于，其pH值為7-11，優(yōu)選8-11，更優(yōu)選9-11，更優(yōu)選9-10。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的制劑，其特征在于，其為水溶性的固體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之一的制劑，用作麻醉藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的制劑的制備方法，其特征在于下列步驟: a)制備所述環(huán)糊精的堿性水溶液， b)將丙泊酚溶于該堿性水溶 液中。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述丙泊酚的溶解在惰性氣體氛圍下進行。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其特征在于，所述丙泊酚的溶解經(jīng)過2-10小時，優(yōu)選3-5小時，更優(yōu)選約4小時的時間進行。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13之一的方法，其特征在于，將在步驟b)中所得到的溶液過濾。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14之一的方法，其特征在于，從在步驟b)中所得到的和任選過濾過的溶液中除去水分，優(yōu)選通過冷凍干燥除去。
【文檔編號】A61K31/05GK103491953SQ201280007514
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年3月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月4日
【發(fā)明者】諾伯特·勒韋爾, 延斯·布羅沙伊特 申請人:諾伯特·勒韋爾, 延斯·布羅沙伊特