專利名稱：新的釋放no的類固醇衍生物的制作方法
新的釋放NO的類固醇衍生物本發(fā)明涉及已知類固醇的硝氧基衍生物、它們的制備方法、含這些化合物的藥用組合物，和用這些化合物和組合物治療其中通常施用已知類固醇、類固醇母體或前體的疾病的方法，它們與已知類固醇相比，在藥理特性方面效益增加且副作用較少或較弱。因此，根據(jù)母體藥物的活性，本發(fā)明化合物可作為在外周水平上具有抗炎活性、免疫抑制活性、血管抑制/血管發(fā)生活性、抗關節(jié)炎活性的藥物，用于治療以神經系統(tǒng)的發(fā)炎和創(chuàng)傷為基礎的神經變性疾病、治療呼吸疾病例如哮喘和COPD ；用于激素替代療法，優(yōu)選用于絕經后治療；用于風濕性疾病治療；用于腎病治療；用于眼病例如高眼壓、年齡相關的黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜血管病變治療；用于皮膚病治療；用于自身免疫疾病治療；用于腫瘤處理治療；用于治療影響腸胃系統(tǒng)的炎性疾病。在現(xiàn)有技術中，已有關于類固醇的硝氧基衍生物也可用作治療冠狀動脈功能不全或心絞痛的心血管藥物的描述。例如，在德國專利DE 2，222，491中描述了在21位具有-CH2-O-NO2基團的孕烷衍生物的制備方法。據(jù)所述專利稱，所述衍生物具有親心性(cardiotropic)活性。該活性代表所述化合物的缺點，因為它們改變心律(cardiac frequency) 0在USP 3，494，941中描述了 3_羥基-甲基留烷(extrane)或甲基留_4烯_3酮 (extr-4 en-3 one)的類固醇衍生物，此類衍生物作為血管舒張藥用于治療心臟病變例如冠脈動脈功能不全和心絞痛。在所述化合物的結構中，ONO2基團位于亞烷基鏈的自由端，該亞烷基鏈通過醚鍵與類固醇的17位連接。按所述專利所述，在類固醇結構的3位和16位上也可具有硝酸酯基團。該專利化合物可同樣存在有關影響心律作用的上述缺點。在USP 3，183，252中描述了其中烷基通過碳-碳鍵與孕烷結構連接的16-硝酸酯-烷基孕烷的衍生物。所述專利化合物可用作血管舒張藥?？赏瑯哟嬖谝陨犀F(xiàn)有技術報道的缺點。在WO 98/15568和WO 03/064443中，本發(fā)明申請人描述了類固醇化合物的硝酸酯，其中在類固醇結構和硝氧基之間嵌入二價連接基團。與相應前體相比，所述化合物顯示出良好效力和/或良好耐受性。在專利申請WO 00/61604中，本發(fā)明申請人描述了具有各種連接基團的類固醇化合物的硝氧基衍生物，這些連接基團在一端具有硝氧基基團而在另一端與類固醇化合物共價連接。在所述申請中，用途涉及可用于治療氧化應激患者的化合物。所述化合物分子中也含有二價連接基團，該連接基團必須能阻止游離基生成，根據(jù)其中報道的試驗選擇此類基團。在EP 1 336 602中描述了新的可釋放氧化氮的藥理化合物和它們防止和治療炎癥、缺血、變性和增生疾病的用途。與典型硝酸酯血管舒張藥物相比，這些化合物的吸收較慢。在這些化合物中，公開了類固醇硝基衍生物。在WO 00/499993中描述了在3，11，17或21位被硝酸酯任選取代的亞硝酸酯、硝酸酯、硫代亞硝酸酯或硫代硝酸酯類固醇衍生物。本申請人驚奇地且預料之外地發(fā)現(xiàn)了一組釋放氧化氮的化合物，與現(xiàn)有技術中已知化合物相比，此類化合物的生物利用度較好和/或釋放NO的時間較長。一般而言，與現(xiàn)有技術相應化合物相比，本發(fā)明化合物具有較好可藥性。本發(fā)明目的為通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構體
權利要求
1.式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構體
其中R1為-H，或R1選自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y
自中選^ 其R1R1-C (0) -S-CH2-、-C (0) O-CH (CH3) _、-C (0) O-CH2-； Rlb)-C (0) -CH2-、-C (0) - (CH2) 2-； R2 為-H 或-C (O)CH3;R3為-H、-CH3、異丙基、異丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、芐基； R4為-H、-CH3、異丙基、異丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、芐基； Z 為-C(O)或-C(O)-X"，其中 X"為 0、S 或 NR11, 其中R11為^1或C1-C4烷基； R2為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基； R3為H或直鏈或支鏈C1-C4烷基； R4 為-H、-CH3 ； R4a 為-H，或R4和R4a—起為=CH2 ； R5 為-H、Cl ； R6 為-H、Cl、F、CH3 ； R6a 為-H ；
或&和& 一起為雙鍵； R7a 為 H,或&和Rm—起為=0; R8 為 H、Cl，或R7和& 一起為式(V)基團R8a 為 H, R9 為-H，或R8a和& 一起為雙鍵 R10 為-OH,R10a 為 H,或R10和Rltla—起為=0;R11 為-H、-Cl、-F ； R12 為-H、CH3 ；其中禮、1^、1 5、1 6、1^、1 7、1^、1 8、1^、1 9、1 1(1、1^可在α或β位連接至類固醇結構的相應碳原子； Y選自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基；R14為H或直鏈或支鏈C1-C4烷基；R15和R16為H或直鏈或支鏈C「C1(1亞烷基；ο禾口 r為1-6的整數(shù)；P和s為1-6的整數(shù)；q為0-6的整數(shù)；t為0-6的整數(shù)；X為0、S或NR17，其中R17為H或CfC4烷基； 不包括以下式⑴結構
2.權利要求1的化合物，其中凡為-H。
3.權利要求1的化合物，其中隊為(F)-(Z)-Y 其中Z 為-C(O)或-C (O)-X"，其中 X"為 O、S 或 NR11, 其中R11為^1或C1-C4烷基；Y選自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基， I^14 為 H 或-CH3,每次出現(xiàn)時，R15和R16獨立為H或-CH3, ο和r為1-4的整數(shù)， P和s為1-4的整數(shù)， q為0-4的整數(shù)， t為 或1 X為0。
4.權利要求1的化合物，其中R1為
其中 Y選自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14 -[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基， 札4為H或-CH3,每次出現(xiàn)時，R15和R16獨立為H或-CH3, ο和r為1-4的整數(shù)， P和s為1-4的整數(shù)， q為0-4的整數(shù)， t為 或1， X為0。
5.權利要求1的化合物， 其中R1為(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y 其中Y選自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14 其中R13為直鏈或支鏈C1-Cltl亞烷基， 隊4為H或-CH3,每次出現(xiàn)時，R15和R16獨立為H或-CH3, t為 或1。
6.權利要求5的化合物，其中 Rla)的R1為
- 或Rlb)的 R1 為-C(O)-CH2-, R3 為 H 或-CH3, R4 為-H 或-CH3。
7.權利要求1的化合物，所述化合物選自以下
8.權利要求1的化合物，所述化合物作為藥物使用。
9.權利要求1-7中任一項的化合物，所述化合物用于治療炎性疾病。
10.權利要求1-7中任一項的化合物，所述化合物用于治療風濕病、腎和支氣管疾病、 眼和皮膚疾病、自身免疫病、腫瘤病癥，也與化療和/或放療聯(lián)用，用于治療神經變性疾病例如因創(chuàng)傷所致脊髓損害，和用于移植后治療。
11.權利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
12.權利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療風濕病、腎和支氣管疾病、眼和皮膚疾病、自身免疫病、腫瘤病癥，也與化療和/或放療治療聯(lián)用，用于治療神經變性疾病例如創(chuàng)傷所致脊髓損害和移植后治療的藥物中的用途。
13. 一種藥用組合物，所述組合物含藥學上有效量的至少權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或立體異構體。本發(fā)明化合物用于治療其中通常施用已知類固醇、類固醇母體或前體的疾病，與已知類固醇相比，所述化合物在藥理學特性方面的效益增加且副作用較少或較弱。
文檔編號A61K31/57GK102186874SQ200980139570
公開日2011年9月14日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權日2008年8月5日
發(fā)明者F·貝內迪尼, L·卡扎尼加, E·翁吉尼, S·比翁迪 申請人:尼科克斯公司