專(zhuān)利名稱(chēng)：三吡啶基甲酰胺食欲素受體拮抗劑的制作方法
三吡啶基甲酰胺食欲素受體拮抗劑
背景技術(shù)：
食欲素(orexin，下丘腦泌素(hypocretin))包括下丘腦中所產(chǎn)生的兩種神經(jīng)肽食欲素A(OX-A) (33個(gè)氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B) (28個(gè)氨基酸的肽)(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。人們發(fā)現(xiàn)，食欲素能夠在大鼠中刺激食物消耗，這說(shuō)明， 在調(diào)節(jié)攝食行為的中心反饋機(jī)制中，這些肽具有作為介質(zhì)的生理學(xué)作用(Mkurai T.等人， Cell, 1998，92，573-585)。食欲素調(diào)節(jié)睡眠和失眠的狀態(tài)，提出了潛在地治療發(fā)作性睡眠或失眠癥患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。食欲素還在覺(jué)醒、激勵(lì)、學(xué)習(xí)和記憶中起一定作用(Harris,等人，Trends Neurosci. , 2006, 29(10)， 571-577)。在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)克隆和表征了兩種食欲素受體。它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超科(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)食欲素-1 受體(OX 或 0X1R)對(duì) ΟΧ-Α 具有選擇性，食欲素-2受體(0X2或0X2R)能夠與OX-A以及OX-B結(jié)合。人們認(rèn)為，假定食欲素所參與的生理作用是通過(guò)OX 1受體和OX 2受體(作為食欲素受體的兩個(gè)亞型)的其中一個(gè)或兩個(gè)來(lái)表達(dá)的。在哺乳動(dòng)物腦中可以發(fā)現(xiàn)食欲素受體，并且在例如下列病變中具有許多牽連憂郁癥；焦慮癥；成癮；強(qiáng)迫性的強(qiáng)制病癥；情感性神經(jīng)癥；抑郁性神經(jīng)癥；焦慮性神經(jīng)癥；精神抑郁病癥；行為失常；心情病癥；性功能紊亂；性心理的功能紊亂；性別病癥；精神分裂癥；躁狂性憂郁癥；精神錯(cuò)亂；癡呆；嚴(yán)重的智力遲鈍和運(yùn)動(dòng)障礙，例如亨丁頓舞蹈癥和妥瑞癥；進(jìn)食障礙，例如厭食，貪食癥，惡病體質(zhì)，失調(diào)的食欲控制；肥胖癥；上癮性攝食行為； 狂吃/狂瀉的攝食行為；心血管性疾??；糖尿?。皇秤?、味覺(jué)、進(jìn)食或飲用失調(diào)；噴吐，嘔吐， 惡心；哮喘；癌癥；帕金森氏癥；庫(kù)興氏綜合癥/疾病；嗜堿細(xì)胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血癥；腦下垂體腫瘤/腺瘤；下丘腦疾??；炎癥性腸??；胃機(jī)能障礙；胃潰瘍；肥胖性生殖器退化；腺垂體疾??；腦下垂體疾??；腺垂體機(jī)能減退；腺垂體機(jī)能亢進(jìn)；下丘腦的性腺機(jī)能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺(jué)缺失，嗅覺(jué)減退)；功能性或心因性閉經(jīng)；垂體機(jī)能減退；下丘腦的甲狀腺機(jī)能減退；下丘腦-腎上腺功能紊亂；突發(fā)性的高催乳素血癥；下丘腦病的生長(zhǎng)激素缺乏；突發(fā)性的生長(zhǎng)缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；受到干擾的生物和晝夜節(jié)律； 與疾病例如神經(jīng)錯(cuò)亂、神經(jīng)性疼痛和多動(dòng)腿綜合征相關(guān)的睡眠障礙；心臟和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓癥；尿儲(chǔ)留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；急性心肌梗死；缺血性或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜出血；潰瘍；變態(tài)反應(yīng)；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎??；葡糖耐量削弱；偏頭痛；痛覺(jué)過(guò)敏；疼痛；對(duì)疼痛敏感性增強(qiáng)或夸張，例如痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛和觸摸痛；急性疼痛；灼傷性疼痛；非典型性的面部疼痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合癥I和II ；關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷疼痛；與感染例如HIV相關(guān)的疼痛，化療后疼痛；中風(fēng)后的疼痛；手術(shù)后的疼痛；神經(jīng)痛；與內(nèi)臟疼痛相關(guān)的病癥，例如過(guò)敏性腸綜合癥和心絞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；對(duì)麻醉劑或戒除麻醉劑的耐受性；睡眠障礙；睡眠呼吸暫停； 嗜眠病；失眠；深眠狀態(tài)；時(shí)差綜合癥；和神經(jīng)變性的病癥，包括疾病分類(lèi)實(shí)體，例如抑制解除-癡呆-震顫性麻痹-肌萎縮綜合征；pallido-ponto-黑質(zhì)體惡化；癲癇；癲癇發(fā)作病癥及其它與普通食欲素系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)的疾病。
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本發(fā)明概述
本發(fā)明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受體的拮抗劑，并且可有效用于治療或預(yù)防神經(jīng)和精神病癥和與食欲素受體有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，和這些化合物與組合物在預(yù)防或治療與食欲素受體有關(guān)的這種疾病中的用途。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自苯基，吡啶基和吡嗪基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基或萘基所取代，和(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基所取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，和(3)C1^ 焼基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a,R2b和R2c獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基所取代，(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基所取代，和(6)_C3_6環(huán)烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基所取代，(7)-NH-Ch烷基，或-N- (C1^6烷基)((V6烷基)，其未被取代或被鹵素所取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2a,R2b和R2c獨(dú)立選自(1)氫，(2)氯，(3)氟，(4)乙基，(5)異丙基，(6)甲氧基，(7)二氟甲基，和(8)環(huán)丙基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a,R3b和R3c獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基或萘基所取代，和(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被鹵素，羥基或苯基所取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3a是氫，R3b是氫和R3。是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫或Cp6烷基，和R5是氫或Cp6烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫和R5是氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫。
12.化合物，其選自N-(3，4-二甲氧基芐基)-2，，-氟-5，，-甲基_2，2，5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基芐基)-2，，-氟-5，，-甲基-2，2，5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基芐基)-6，，-氟-5，，-甲基_2，2，5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺；5’’ -氯-N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2，5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2，2’ 5，，3’酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲氧基-2，2’ 5’，3’ 酰胺；N_[ (5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-氟-5’’ -甲基-2，2’ 啶-3’ -甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-5’’-甲基_2，2’5’，3’ 酰胺；N-[(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5” -甲基-2，2， 啶-3’ -甲酰胺；N-[(6-乙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，，-甲基_2，2， 啶-3’ -甲酰胺；N-[(6-環(huán)丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’ -甲基-2，2’ 啶-3’-甲酰胺；N-[(6-異丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’，-甲基-2，2’ 啶-3’ -甲酰胺；5’’-氰基4-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2’5，，3’ 酰胺；5’’ -氯-N-[(6-環(huán)丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2’ 啶-3’-甲酰胺；5’’ -氯-N-[(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]_2，2，5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺；N-(4-乙基-3-甲氧基芐基)_5，，-甲基-2，2，5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺； N-[3，4-雙(二氟甲氧基)芐基]-5，，-甲基_2，2，:5，，3，，-三聯(lián)吡啶-3，-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.藥物組合物，其包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用在藥物中。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防睡眠障礙。
16.提高有此需要的哺乳動(dòng)物患者的睡眠質(zhì)量的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。-三聯(lián)吡啶-3’-甲 ’-三聯(lián)吡啶-3’-甲 :5，，3，，-三聯(lián)吡 -三聯(lián)吡啶-3’-甲 3，，-三聯(lián)吡 3，，-三聯(lián)吡 3，，-三聯(lián)吡 3，，-三聯(lián)吡 -三聯(lián)吡啶-3’-甲 :5，，3，，-三聯(lián)吡
17.在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療失眠的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.在有此需要的哺乳動(dòng)物患者中治療或控制肥胖癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受體的拮抗劑，并且用于治療或預(yù)防神經(jīng)和精神病癥和與食欲素受體有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，和這些化合物與組合物在預(yù)防或治療與食欲素受體有關(guān)的這種疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/44GK102171188SQ200980139500
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月7日
發(fā)明者J. 勒克 A., J. 科爾曼 P., P. 默瑟 S., S. 雷格 T. 申請(qǐng)人:默沙東公司