專利名稱：新型磺酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新型磺酰胺化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面，包括該化合物的制備方法，包含一種或多種式(I)的化合物的藥物組合物，特別是它們作為食欲素受體拮抗劑的用途。

背景技術(shù)：
飲食素(飲食素A或OX-A以及飲食素B或OX-B)是由兩個(gè)研究組在1998年發(fā)現(xiàn)的新型神經(jīng)肽，飲食素A是一種33氨基酸肽，而飲食素B是一種28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。飲食素由外側(cè)下丘腦的分離神經(jīng)元生成，并結(jié)合至G-蛋白-偶合的受體(OX1和OX2受體)。飲食素-1受體(OX1)對(duì)OX-A具有選擇性，而飲食素-2受體(OX2)能夠結(jié)合OX-A和OX-B。據(jù)發(fā)現(xiàn)飲食素能刺激大鼠體內(nèi)的食物消耗，從而提示了這些肽作為調(diào)節(jié)取食行為的中樞反饋機(jī)制的介質(zhì)的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有觀察發(fā)現(xiàn)飲食素調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的狀態(tài)，從而為嗜睡癥以及失眠和其他睡眠障礙提供了潛在的新型治療方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的腦部，并可能對(duì)例如情緒不良，情緒，精神和焦慮性障礙；糖尿病和食欲，口味，進(jìn)食或飲水失調(diào)；下丘腦疾?。粩_亂的生物和晝夜節(jié)律；伴有如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，神經(jīng)性疼痛和不寧腿綜合癥等疾病的睡眠障礙；與精神紊亂有關(guān)的失眠；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；特發(fā)性失眠；異睡癥；良性前列腺增生癥；健康人群及精神和神經(jīng)紊亂中的所有癡呆和認(rèn)知功能障礙；以及其它有關(guān)一般食欲系統(tǒng)功能障礙的疾病有眾多的病理學(xué)影響。
本發(fā)明提供了N-氨基乙酸磺酰胺衍生物，它是人飲食素受體的非肽拮抗劑。這些化合物在例如進(jìn)食失調(diào)，飲水失調(diào)，睡眠障礙，或在精神和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙的治療中具有特別的潛在用途。
WO00/50391披露了作為淀粉樣β蛋白生產(chǎn)調(diào)節(jié)劑的某些磺酰胺衍生物。WO02/32864披露了可用于治療由催產(chǎn)素和/或加壓素介導(dǎo)的疾病的某些磺酰胺衍生物。
WO2004/033418披露了作為選擇性O(shè)X2受體拮抗劑的磺酰氨基-乙酸衍生物。近期在WO2006/024779中描述了選擇性O(shè)X2受體拮抗劑的磺酰胺衍生物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面由式(I)的化合物組成
其中 A代表

或
B代表O或S； V代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-； W代表-C(H)(R2)-； X代表＝N-或＝C(R2)-； Y代表＝N-或＝C(R2)-； Z代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-； R1代表鹵素或氰基； R2代表氫或(C1-4)烷基； R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基； R4代表(C1-4)烷基或未取代的或是單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)，其中該取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基； R5代表N(CH3)2或異丙烯基； 本發(fā)明的另一部分是通式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“(C1-4)烷基”指具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。(C1-4)烷基基團(tuán)的范例為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。優(yōu)選甲基和乙基。
當(dāng)R2代表“(C1-4)烷基”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)指將甲基和乙基，優(yōu)選甲基。
當(dāng)R3代表“(C1-4)烷基”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)指將甲基和乙基，優(yōu)選乙基。
當(dāng)R4代表“(C1-4)烷基”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)指將甲基和乙基，優(yōu)選甲基。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“羥基(C1-4)烷基”指具式HO-(C1-4)烷基-的基團(tuán)，其中該術(shù)語(yǔ)“(C1-4)烷基”具有前述含義，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選羥基-甲基和羥基-乙基；更優(yōu)選羥基-乙基。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“(C1-4)烷氧基”指具式(C1-4)烷基-O-的基團(tuán)，其中該術(shù)語(yǔ)“(C1-4)烷基”具有前述含義，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基和乙氧基；更優(yōu)選甲氧基。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“(C3-6)環(huán)烷基”指具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。(C3-6)環(huán)烷基基團(tuán)的范例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“芳雜環(huán)”指包含如1個(gè)，2個(gè)或3個(gè)選自氧，氮和硫的相同或不同雜原子的5-至10-元單環(huán)或雙環(huán)芳香環(huán)。優(yōu)選單環(huán)芳香環(huán)。該種芳雜環(huán)的范例為呋喃基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻吩基，噻唑基，異噻唑啉基，噻二唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，吲哚基，異吲哚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉，喹喔啉基或酞嗪基.優(yōu)選的芳雜環(huán)基團(tuán)為噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基啉基，噻二唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。該芳雜環(huán)可以是未取代的。該芳雜環(huán)也可獨(dú)立地單或雙取代，其中該取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基。優(yōu)選的取代基為鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基和三氟甲基(更有選氯，甲基，甲氧基和三氟甲基)。
優(yōu)選五或六元芳雜環(huán)。優(yōu)選的芳雜環(huán)基團(tuán)為

或

或

或

或

或

或
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“-N(R2)-”指“-N(H)-”或“-N((C1-4)烷基)-”，其中該術(shù)語(yǔ)(C1-4)烷基具有前述含義。優(yōu)選的范例為-N(CH3)-。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“-C(H)(R2)-”指“-C(H)(H)-”或“-C(H)(C1-4)烷基)-”，其中該術(shù)語(yǔ)(C1-4)烷基具有前述含義。優(yōu)選的范例為-C(H)(CH3)-。
單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“＝C(R2)-”指“＝C(H)-”或“＝C((C1-4)烷基)-”，其中該術(shù)語(yǔ)(C1-4)烷基具有前述含義。優(yōu)選的范例為＝C(CH3)-。
術(shù)語(yǔ)“X”優(yōu)選代表＝C(R2)-，更優(yōu)選為＝C((C1-4)烷基)-。
術(shù)語(yǔ)“Y”優(yōu)選代表＝N-。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟，氯或溴，優(yōu)選為氟或氯，更有選為氯。
當(dāng)R1代表“鹵素”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)表示氟或氯，優(yōu)選為氯。
在提及具式(I)的化合物時(shí)，在適當(dāng)之時(shí)還應(yīng)理解為提及該化合物的對(duì)映體，對(duì)映體混合物(如外消旋體)，非對(duì)映體，非對(duì)映體混合物，非對(duì)映的外消旋體及非對(duì)應(yīng)的外消旋體的混合物，溶劑化物(包括水合物)，以及形貌。
詞組藥學(xué)可接受的鹽包括與對(duì)生物體無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磺胺酸，磷酸，硝酸，亞磷酸，亞硝酸，檸檬酸，甲酸，乙酸，草酸，馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，富馬酸，苯甲酸，扁桃酸，桂皮酸，雙羥萘酸，硬脂酸，谷氨酸，天門冬氨酸，甲磺酸，乙酸，乙二磺酸，磷甲酸，水楊酸，琥珀酸，三氟乙酸等)的鹽，或者當(dāng)具式(I)的化合物的性質(zhì)為酸性時(shí)，與無(wú)機(jī)堿(如堿基或堿土基，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣等)的鹽。其它藥學(xué)可接受的鹽的范例可特別參見＂Salt selection forbasic drugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。此外，具有如羧基或酚羥基基團(tuán)等酸性基團(tuán)的化合物可形成金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽類，如鈉，鉀，鎂或鈣鹽，或是具有氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺的銨鹽，如三烷基胺類，例如三乙基胺或三-(2-羥乙基)胺，或是雜環(huán)堿基，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也有可能為鹽的混合物。
成鹽基團(tuán)是具有堿性或酸性屬性的基團(tuán)或自由基。具有至少一個(gè)堿性基團(tuán)或至少一個(gè)堿性自由基(例如，未形成肽鍵的氨基，仲氨基基團(tuán)，或是吡啶基自由基)的化合物可與無(wú)機(jī)酸等形成酸加成鹽。當(dāng)存在多個(gè)堿性基團(tuán)時(shí)，可形成單-或多-酸加成鹽。
為進(jìn)行分離或純化，以及該化合物進(jìn)一步用作中間體時(shí)，也可采用藥學(xué)可接受的鹽，例如苦味酸鹽。然而，僅藥學(xué)可接受的，無(wú)毒性的鹽可用于治療用途，因此優(yōu)選這些鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中B代表O。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中Z代表-S-。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中R2代表甲基。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中R1代表氯。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中R4代表未取代的或是單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)，其由鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基取代。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中R5代表N(CH3)2。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中A代表

或

或
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式包括具式(I)的化合物，其中該化合物選自 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺；以及 2-[(2-氯-5-異丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲基胺-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-3-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺； 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺。
上述化合物對(duì)至少一種飲食素受體的IC50低于50nM，該值通過實(shí)驗(yàn)章節(jié)所述的FLIPR(熒光成像閱讀儀)法測(cè)定。優(yōu)選的化合物同時(shí)對(duì)OX1和OX2受體具有活性。特別優(yōu)選的化合物對(duì)OX1和OX2受體的IC50值低于20nM。
如式(I)所示的化合物可用于制備能夠預(yù)防或治療選自如下組合的疾病的藥物睡眠障礙包括失眠癥；類睡癥；擾亂的生物和晝夜節(jié)律；嗜睡癥；伴有神經(jīng)功能障礙(如神經(jīng)性疼痛和不安腿綜合癥)的睡眠障礙；梗阻性和非阻塞性睡眠呼吸暫停；特發(fā)性失眠癥；與精神障礙包括心境惡劣，情緒，精神和焦慮癥相關(guān)的失眠癥；成癮；廣泛性焦慮癥，所有類型的恐懼，強(qiáng)迫癥，恐慌焦慮，創(chuàng)傷的精神失調(diào)；情感性神經(jīng)機(jī)能病；抑郁性神經(jīng)癥，焦慮癥，精神分裂癥和精神??；注意缺陷多動(dòng)障礙；躁狂抑郁癥；譫妄；對(duì)精神活性物質(zhì)和自然獎(jiǎng)賞的各類成癮；性功能障礙；心理障礙；病態(tài)嗜賭；對(duì)麻醉劑的耐受性和依賴性或麻醉品戒斷；分離性障礙；調(diào)節(jié)和人格障礙；代謝紊亂包括但不限于糖尿病和食欲，口味，進(jìn)食，或飲水障礙；下丘腦疾?。粶?zé)峋C合癥；食物和/或流體成癮；煩渴；代謝異常障礙；嘔吐/惡心；炎癥性腸病疾??；肥胖；軀體形式障礙；胃運(yùn)動(dòng)障礙；胃潰瘍；Froehlich綜合癥；垂體疾病，下丘腦性腺機(jī)能減退；Kallman綜合癥(嗅覺喪失，嗅覺減退)；神經(jīng)組織退化和腦血管疾病包括但不限于在健康人群以及精神和神經(jīng)障礙中的所有癡呆和認(rèn)知功能障礙；嚴(yán)重智力遲鈍，運(yùn)動(dòng)障礙，如Huntington癥和Tourette綜合癥；外傷性病變；脫髓鞘疾??；腦腫瘤；Parkinson病和神經(jīng)退行性疾病，包括癥狀學(xué)實(shí)體，如失控性-癡呆-帕金森病-肌萎縮綜合癥；癲癇；蒼白橋黑質(zhì)體變性癲癇，癲癇癥偏頭痛；頭痛；疼痛；增強(qiáng)或加重對(duì)疼痛的敏感性，如過敏，灼痛，并痛；急性疼痛；燒傷疼痛；非典型面部疼痛；神經(jīng)性疼痛；背部疼痛；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷疼痛；疼痛有關(guān)的感染，艾滋病毒；脊髓/顱神經(jīng)疾?。患∪饧膊?；化療后疼痛；卒中后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；條件相關(guān)的內(nèi)臟痛如腸易激綜合癥，偏頭痛和心絞痛；心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；缺血性或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下腔出血；慢性腎功能衰竭；腎臟疾病；糖耐量受損；Cushing綜合癥/疾?。皇葔A性粒細(xì)胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥；垂體機(jī)能減退癥；垂體腫瘤/腺瘤；下丘腦疾??；心功能或閉經(jīng)；下丘腦甲狀腺功能減退癥；下丘腦，腎上腺皮質(zhì)功能不全；特發(fā)性高泌乳素血癥；下丘腦疾病的生長(zhǎng)激素缺乏癥；特發(fā)性增長(zhǎng)缺乏癥；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；尿潴留；膀胱尿失禁例如急迫性尿失禁；良性前列腺增生癥；潰瘍；過敏，哮喘和其他與嬰兒，兒童，青少年，成人或老年人群的一般食欲系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)的醫(yī)學(xué)疾病。
如式(I)所示的化合物特別適用于治療選自進(jìn)食和/或飲水失調(diào)，各種類型的睡眠障礙，健康人群以及精神和神經(jīng)紊亂中的各類認(rèn)知功能障礙的疾病或紊亂。
進(jìn)食失調(diào)包括代謝障礙；錯(cuò)調(diào)食欲控制；強(qiáng)迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經(jīng)性厭食癥。病理改變食物攝入量可能造成的干擾的食欲(對(duì)食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對(duì)食物品質(zhì)的擾亂的感知(高脂肪或碳水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無(wú)限制的節(jié)食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調(diào)包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體(包括酒精)攝入量過多。
睡眠障礙包括各類失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關(guān)的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時(shí)差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時(shí)相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關(guān)的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關(guān)的睡眠障礙；慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環(huán)境，噪音)或因壓力，悲傷，疼痛或疾病而短期失眠。
認(rèn)知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中記憶形成和鞏固各個(gè)階段中短暫或長(zhǎng)期的發(fā)生的，同時(shí)還在精神，神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長(zhǎng)期發(fā)生的各類注意力，學(xué)習(xí)和記憶功能的缺陷。指征包括由于毒物接觸，顱腦損傷，年齡，神經(jīng)元退化，自身免疫，精神分裂癥，焦慮，抑郁，癲癇，兒童智力遲鈍，Down綜合癥和老年癡呆癥，其中包括Alzheimer疾病，前交通動(dòng)脈綜合癥和其他中風(fēng)癥狀而產(chǎn)生的學(xué)習(xí)障礙和記憶障礙。指征還包括對(duì)預(yù)防缺血或組織缺氧，血流量減少或血容量(包括心臟搭橋手術(shù)或涉及減少或受損心輸出量的疾病)，或接觸低氧氣的條件后的記憶力損害。臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙的治療指征表現(xiàn)為與青年，成年和老年人中的醫(yī)學(xué)疾病相關(guān)的任何形式或階段的注意，學(xué)習(xí)或記憶力缺陷。
本發(fā)明的另一方面為包含至少一個(gè)具式(I)的化合物和藥學(xué)可接受載體材料的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面為治療或預(yù)防疾病(其與飲食素受體相關(guān)，例如進(jìn)食失調(diào)或睡眠障礙)的方法，其包括像患者施用治療有效量的具式(I)的化合物。
具通式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可用作藥劑，例如，作為可進(jìn)行腸內(nèi)或親代施用的藥物組合物的形式。
該種具通式(I)的化合物可用于治療和/或預(yù)防此處所述的疾病。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防此處所述的疾病的方法，所述方法包括向?qū)ο笫┯盟帉W(xué)活性量的具通式(I)的化合物。
該種具通式(I)的化合物可用于能夠預(yù)防或治療選自以下組合的疾病的藥劑的制備心境惡劣障礙，包括抑郁癥和循環(huán)性精神病，情感性神經(jīng)癥，各類躁狂抑郁癥，精神錯(cuò)亂，精神障礙，精神分裂癥，緊張性精神分裂癥，幻覺妄想，調(diào)整紊亂和各種病態(tài)人格群；分裂情感性疾患；焦慮障礙包括廣泛性焦慮癥，強(qiáng)迫癥強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，恐慌發(fā)作，各類恐怖性焦慮和回避；分離焦慮；所有的精神活性物質(zhì)使用，濫用，尋求和恢復(fù)；各類心理或生理成癮，分離性障礙(包括多重人格綜合癥和心因性遺忘)；性和生殖功能障礙；心理障礙和成癮；耐受麻醉藥品或麻醉品戒斷；增加的麻醉風(fēng)險(xiǎn)，麻醉劑響應(yīng)；下丘腦-腎上腺功能紊亂；不安生物和晝夜節(jié)律；與包括神經(jīng)性疼痛和不安腿綜合癥的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病有關(guān)的睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；慢性疲勞綜合癥；與精神病有關(guān)的失眠；各類特發(fā)性失眠和深眠狀態(tài)；睡眠—覺醒節(jié)律障礙，包括時(shí)差；所有健康人群和精神和神經(jīng)紊亂中的癡呆和認(rèn)知功能障礙；老化引起心理功能障礙；各類失憶癥；嚴(yán)重的智力遲鈍；運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉疾??；肌肉痙攣，震顫，運(yùn)動(dòng)失調(diào)；自發(fā)和藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙；神經(jīng)退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer癥和Tourette綜合癥；肌萎縮側(cè)索硬化癥，Parkinson??；Cushing綜合癥；外傷性病變；脊髓損傷；頭部外傷；圍產(chǎn)期缺氧；聽力損失；耳鳴；脫髓鞘疾病；脊髓和顱神經(jīng)疾病；眼損害；視網(wǎng)膜病變；癲癇；癲癇發(fā)作；失神發(fā)作，復(fù)雜部分性和全身發(fā)作；Lennox-Gastaut綜合癥；偏頭痛和頭痛；疼痛障礙；麻醉和鎮(zhèn)痛；增強(qiáng)或夸大對(duì)疼痛的敏感性，如過敏，灼痛，并痛；急性疼痛；燒傷疼痛；非典型面部疼痛；神經(jīng)性疼痛；背部疼痛；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷疼痛；牙齒疼痛；疼痛有關(guān)的感染如艾滋病毒；化療后疼痛；卒中后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛，骨關(guān)節(jié)炎；與例如腸易激綜合癥等內(nèi)臟痛相關(guān)的癥狀；飲食失調(diào)；糖尿??；毒性和代謝異常疾病，包括腦缺氧，治療糖尿病周圍神經(jīng)病變和酗酒；食欲，口味，進(jìn)食，或飲水障礙；軀體形式障礙，包括疑病癥；嘔吐/惡心，嘔吐，胃的運(yùn)動(dòng)障礙；胃潰瘍；Kallman綜合癥(嗅覺喪失癥)；糖耐量受損；腸動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)障礙；下丘腦疾??；垂體疾病；高熱癥狀，發(fā)熱，驚厥，特發(fā)性增長(zhǎng)不足；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；嗜堿性粒細(xì)胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥，腦腫瘤，腺瘤；良性前列腺增生癥，前列腺癌，子宮內(nèi)膜，乳腺癌，結(jié)腸癌；各類睪丸功能障礙，生育控制；生殖激素異常；潮熱；下丘腦性腺機(jī)能減退，心功能或閉經(jīng)；膀胱尿失禁哮喘；過敏；各類皮炎，痤瘡和囊腫，皮脂腺功能紊亂；心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；血脂障礙，高脂血癥，胰島素抵抗；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；心律不齊，冠狀動(dòng)脈疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中風(fēng)；各類腦血管疾病，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性和出血性中風(fēng)和血管性癡呆；慢性腎功能衰竭和其他腎臟疾病，痛風(fēng)，腎臟腫瘤；尿失禁；以及其它與一般食欲素系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)的疾病。
如通式(I)所示的化合物特別適用于治療選自各類睡眠障礙，壓力有關(guān)的綜合癥，精神活性物質(zhì)的使用和濫用，健康人群及精神和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙，進(jìn)食或飲水失調(diào)的疾病或紊亂。進(jìn)食失調(diào)可定義為包括代謝障礙；錯(cuò)調(diào)食欲控制；強(qiáng)迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經(jīng)性厭食癥。病理改變食物攝入量可能造成的干擾的食欲(對(duì)食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對(duì)食物品質(zhì)的擾亂的感知(高脂肪或碳水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無(wú)限制的節(jié)食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調(diào)包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體攝入量過多。睡眠障礙包括各類異態(tài)睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關(guān)的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時(shí)差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時(shí)相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關(guān)的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關(guān)的睡眠障礙；慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環(huán)境，噪音)或因壓力；悲傷；疼痛或疾病而短期失眠。失眠還包括壓力有關(guān)的綜合癥，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙以及其他類型和亞型的焦慮癥，如廣泛性焦慮癥，強(qiáng)制性障礙，驚恐發(fā)作和各類恐懼焦慮和回避；精神活性物質(zhì)使用，濫用，尋求和恢復(fù)被定義為各類心理或生理成癮及其相關(guān)耐受性和依賴性部分。認(rèn)知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長(zhǎng)期的發(fā)生的，同時(shí)還在精神，神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長(zhǎng)期發(fā)生的各類注意力，學(xué)習(xí)和記憶功能的缺陷。
在本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂睡眠障礙，包括各類異態(tài)睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關(guān)的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫停；時(shí)差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時(shí)相后移或提前綜合癥或者與精神紊亂相關(guān)的失眠癥。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂認(rèn)知功能障礙，包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長(zhǎng)期的發(fā)生的，同時(shí)還在精神，神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和免疫系統(tǒng)疾病中短暫或長(zhǎng)期發(fā)生的各類注意力，學(xué)習(xí)和記憶功能的缺陷。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂進(jìn)食失調(diào)，包括代謝障礙；錯(cuò)調(diào)食欲控制；強(qiáng)迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經(jīng)性厭食癥。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，具通式(I)的化合物特別適用于治療選自以下組合的疾病或紊亂精神活性物質(zhì)的使用和濫用，包括各類心理或生理成癮及其相關(guān)耐受性和依賴性部分。
本發(fā)明還涉及通過已知的方式將一種或多種具式(I)的活性成分與載體材料混合以制備包含具通式(I)的化合物的藥物組合物的方法。
該種具通式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可用作藥劑(例如，作為藥物制劑的形式)。該藥物制劑可進(jìn)行腸內(nèi)施用，例如口服施用(例如，以片劑，包衣片，丸劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳劑或懸浮液的形式)，鼻內(nèi)(例如，以鼻噴霧劑的形式)或直腸施用(例如，以栓劑的形式)。然而，該施用也可在腸胃外作用，例如肌內(nèi)施用或靜脈施用(例如，以注射溶液的形式)，或是局部施用(例如，以軟膏，乳膏或油的形式)。
該藥物組合物可以本領(lǐng)域任意技術(shù)人員熟知的方式(例如參見Mark Gibson，Editor，Pharmaceutical Preformulation and Formulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science)進(jìn)行生產(chǎn)，其包括將所述的具式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，可選地聯(lián)合其它有治療價(jià)值的物質(zhì)，連同適用的，無(wú)毒的，惰性的，治療相容性固體或液體載體材料以及根據(jù)需要選用的常用藥物佐劑制成蓋侖制劑形式。
本發(fā)明另一方面是制備具式(I)的化合物的方法。本發(fā)明的具式(I)的化合物可根據(jù)下文的線路圖所概述的反應(yīng)的一般序列進(jìn)行制備，其中A，B，X，Y，Z，R1，R2，R3，R4和R5如式(I)的描述所述，且其中V如式(I)的描述所述。所得的化合物也可通過已知的方式被轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的鹽。
當(dāng)B為O時(shí)的式(I)的化合物可由相應(yīng)的苯胺與3，4-二甲氧基苯磺?；确磻?yīng)后制備得到。該苯胺衍生物可通過相應(yīng)硝基化合物的還原制備得到(Béchamp還原)(Hamilton C.S.等人Org.React.1944，2，428)。
所得的磺酰胺中間體通過以下路線轉(zhuǎn)化為具式(I)的化合物以叔丁基溴乙酸乙酯烷基化，在酸性條件下裂解，然后與相應(yīng)的R3-NH-CH2-R4在偶合劑(例如PyBOP)的存在下進(jìn)行酰胺化。

路線1 起始化合物A-NO2可參照實(shí)驗(yàn)部分、參照引用的參考文獻(xiàn)合成，或是從市場(chǎng)購(gòu)得。
式R3-NH-CH2-R4的仲胺可通過以相應(yīng)的醛還原胺化(路線2中的方法A)或是與相應(yīng)的鹵化物烷基化(路線2中的方法B)進(jìn)行制備。

路線2 具式R4-CHO，R4CH2X和/或R3-NH2的化合物可參照實(shí)驗(yàn)部分、參照引用的參考文獻(xiàn)合成，或是從市場(chǎng)購(gòu)得。
具式(I)(其中R3代表乙基而R4代表甲基)的化合物可通過在堿性反應(yīng)條件下將磺酰胺中間體與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺反應(yīng)進(jìn)行制備(路線3)。

路線3 具式(I)(其中B代表S)的化合物可通過相應(yīng)乙酰胺與五硫化二磷的反應(yīng)進(jìn)行制備(路線4)。

路線4 實(shí)驗(yàn)部分 縮寫 Br 寬帶(NMR) BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢 Conc濃縮的 D 天 D 雙峰(NMR) DCM二氯甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMAN，N-二甲基乙酰胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EA 乙酸乙酯 Eq 當(dāng)量 ES 電噴霧 Ether 二乙醚 EtOH 乙醇 FC 快速層析 FCS胎牛血清 FLIPR 熒光成像平板讀取器 H 小時(shí) HBSS Hank平衡鹽溶液 HEPES 4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-甲磺酸 HPLC 高效液相色譜 LC 液相色譜 M 多重峰(NMR) M 摩爾 MeOH 甲醇 Min 分鐘 MS 質(zhì)譜 PyBOP (苯三唑-1基氧基)-三吡咯烷烷基磷-六氟磷酸鹽 q 四重峰(NMR) rt 保留時(shí)間 RT 室溫 S 單峰(NMR) Sat 飽和的 SiO2硅膠 t 三重峰(NMR) TFA 三氟乙酸 I-化學(xué) 以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明的藥理活性化合物的制備，但不限制本發(fā)明的范圍。
所有的溫度均以℃表示。
所有對(duì)非手性相的分析HPLC考察均使用RP-C18柱進(jìn)行。分析HPLC考察在周期時(shí)間為～2.5分鐘的儀器上進(jìn)行。NMR檢測(cè)以Varian Mercury 300儀器進(jìn)行。
A[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)4-(氯-3-硝基苯)-二甲基-胺基的合成 向冷(～0℃)4-氯-3-硝基苯胺(3g)的干DMF溶液(60mL)分批添加NaH60％(溶于礦物油)(1.53g)和緩慢添加碘甲烷(3.25mL)。將所得反應(yīng)混合物加熱至室溫并在氮?dú)庀逻^夜。
在水/二乙醚之間分配該反應(yīng)混合物，以二乙醚萃取水相。以鹽水洗滌合并的有機(jī)相萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到粗黃棕色油。
FC(EA/正庚烷1/9至2/8)得到2034mg，58％的標(biāo)題化合物的橙色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00(s，6H)；6.75(dd，1H)，7.1(d，1H)；7.3(d，1H). 2)4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的合成 向4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基(2.023g)濃HCl(7.2mL)的干MeOH溶液(11.7mL)分批添加鐵粉(-325目)(1.69g)。添加后，將混合物回流攪拌10小時(shí)。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物導(dǎo)入冰水，以1M NaOH堿化至pH5-7，并以celite過濾。以EA多次萃取濾出液。以鹽水洗滌合并的有機(jī)相萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到油狀的標(biāo)題化合物(1.72g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.95(s，6H)；6.2(d，1H)；6.35(s，1H)；7.15(d，1H). 3)N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成向4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺(1.71g)的吡啶溶液(5mL)添加3，4-二甲氧基苯磺?；?2.61g)的吡啶溶液(5mL)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?天。然后以EA稀釋該反應(yīng)混合物，以1M HCl洗滌至pH～2-3，以水、鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到棕色泡沫狀的標(biāo)題化合物(3.45g，82％)，其可不作純化直接用于下一步驟。
LC-MSrt＝0.90min，371(M+1，ES+). 4)[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 將含于DMF(6mL)的N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(914mg)，叔丁基溴乙酸鹽(0.4mL)，無(wú)水K2CO3(0-343g)的混合物在80℃下攪拌2小時(shí)30分鐘。
冷卻至室溫后，以EA稀釋該反應(yīng)混合物，以水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到粗橙色油。
FC(EA/正庚烷1/1)得到淺褐色固體狀的標(biāo)題化合物1.17g，(97％)。
LC-MSrt＝1.05min，485(M+1，ES+). 5)[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 向[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯(1.160g)的干DCM溶液(5.5mL)相繼添加三乙基硅烷(0.423mL)和TFA(4.8mL)。
將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得的殘留物以DCM/水洗滌，干燥(MgSO4)有機(jī)萃取物，過濾并濃縮的到0.98g淺棕色粉末狀的標(biāo)題化合物(95％)。
LC-MSrt＝0.87min，428(M，ES+). B[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成 1)4-(氟-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基的合成 該標(biāo)題化合物可采用制備4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基的一般步驟進(jìn)行制備，其中以4-氟-2-硝基苯胺替代4-氯-2-硝基苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.00(s，6H)；7.85(m，1H)；7.15(t，1H)；7.25(m，1H). 2)4-氟-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的一般步驟進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.85(s，6H)；3.65(br.s，2H)；6.1(m，1H)；6.2(m，1H)；(t，1H). 3)N-(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.71min，355(M+1，ES+). 4)[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.99min，469(M+1，ES+). 5)[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.77min，413(M+1，ES+). C[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)4-二甲氨基-2-硝基-苯甲腈的合成 向4-(氯-3-硝基-苯基)-二甲基-胺基(5g)的干DMA溶液(25mL)添加CuCN(2.59g)。將反應(yīng)混合物回流攪拌6h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物導(dǎo)入冰水，濾走所得的沉淀，并在DCM/MeOH(1/1)混合物中回流攪拌3小時(shí)。冷卻后，以celite過濾溶液，并減壓濃縮。將殘留物溶解于DCM，以水洗滌，干燥(MgSO4)有機(jī)相，過濾并濃縮得到粗油。
FC(EA/正庚烷1/4至EA)得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物1.58g，(33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.11(s，6H)；7.08(dd，1H)；7.45(d，1H)；7.80(d，1H). 2)2-氨基-4-二甲氨基-苯甲腈的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備4-氯-N’，N’-二甲基-苯-1，3-二胺的一般步驟進(jìn)行制備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.91(s，6H)；5.59(br.s.，2H)；5.97(d，1H)；6.04(dd，1H)；7.12(d，1H). 3)N-(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.81min，363(M+1，ES+). 4)[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝1.02min，476(M+1，ES+). 5)[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.82min，420(M+1，ES+). D N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 1)6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基胺基的合成 向含于MeOH(1.1mL)的6-氯-3-甲基-5-硝基-苯并[d]異噻唑基啉(127mg)(參照US 6355796制備)和濃HCl(0.43mL)的混合物分批添加鐵粉(93mg)。添加完成后，將反應(yīng)混合物回流攪拌2小時(shí)15分鐘，并倒入冰水。
將混合物在0℃下以5M NaOH溶液堿化并以EA萃取。將有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物。
FC(EA/正庚烷9/1至6/4)得到油狀的標(biāo)題化合物46mg，(41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.6(s，3H)；4.2(br.s，2H)；7.2(s，1H)；7.8(s，1H). 2)N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 向6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基胺基(46mg)的吡啶溶液(0.26mL)添加3，4-二甲氧基苯磺酰基氯(35mg)的吡啶溶液(0.26mL)。將所得的反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢柽^夜。然后以EA稀釋該反應(yīng)混合物，以1M HCl(pH～2-3)充分洗滌，以水和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到白色固體狀的目標(biāo)化合物。
LC-MSrt＝0.93min，399(M+1，ES+). EN-[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 1)4-(氯-3-硝基-苯基)-甲醇的合成 向4-氯-3-硝基苯甲醛(5.0g，27mmol)的EtOH溶液(100mL)室溫下分批添加NaBH4(1.02g，1eq)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，真空濃縮并在二乙醚和水之間分配。以鹽水洗滌有機(jī)層，以MgSO4干燥并濃縮?；厥盏玫降稚腆w狀的標(biāo)題醇(4.96g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.80(s，2H)；7.54(m，2H)；7.92(s，1H). 2)(3-氨基-4-氯-苯基)-甲醇的合成 向4-(氯-3-硝基-苯基)-甲醇(4.96g，26.4mmol)的MeOH溶液(60mL)與濃HCl(22mL)的分批添加鐵粉(4.43g，3eq)。然后將所得的混合物加熱回流(65℃)6小時(shí)，冷卻并注入冰水。以稀釋NaOH中和該溶液并過濾。以EA多次萃取濾出液。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以MgSO4干燥并濃縮?；厥盏玫交疑腆w狀的產(chǎn)物(3.8g，92％)。
3)N-(2-氯-5-羥基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 以3，4-二甲氧基苯磺?；?3.3g，1.1eq)處理(3-氨基-4-氯-苯基)-甲醇(2.0g，12.7mmol)的吡啶溶液(26mL)。將該溶液室溫?cái)嚢柽^夜。然后在EA和3M HCl之間分配該混合物。以鹽水洗滌有機(jī)層，以MgSO4干燥并濃縮?；厥盏玫綔\褐色泡沫狀的產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H)；3.82(s，3H)；4.42(2，2H)；7.05-7.20(m，2H)；7.22(d，1H)；7.25-7.40(m，3H)；9.79(s，1H). 4)N-(2-氯-5-甲酸基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 以MnO2(12.3g，20eq)處理N-(2-氯-5-羥基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(2.53g，7mmol)的DCM/THF(1:1，16mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，以Celite過濾并濃縮。對(duì)殘留物進(jìn)行SiO2層析(己烷/EA 1:1，EA)?；厥盏玫綔\桃色油狀的產(chǎn)物(1.95g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.73(s，3H)；3.81(s，3H)；4.42(d，2H)；7.09(d，1H)；7.25(d，1H)；7.32(m，1H)；7.6-7.75(m，2H)；7.80(d，1H)；9.95(s，1H)；10.12(s，1H). 5)N-[2-氯-5-(1-羥基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 向N-(2-氯-5-甲酸基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.77g，5mmol)的THF(20mL)溶液在-78℃下逐滴添加甲基鋰的二乙醚溶液(1.6M，8.6mL，2.75eq)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。在EA和NH4Cl溶液之間分配該混合物，以EA再次萃取水相，合并有機(jī)層，以MgSO4干燥并濃縮。在hv下干燥該殘留物以得到淺黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(1.8g，100％)。
LC-MSrt＝3.3min，370(M-1，ES-). 6)N-(5-乙?；?2-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 以MnO2(10.8g，25eq)處理N-[2-氯-5-(1-羥基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.85g，5mmol)的DCM/THF(1:1，10mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌7小時(shí)，以Celite過濾并濃縮。對(duì)殘留物進(jìn)行SiO2層析(己烷/EA 1:1)?；厥盏玫綗o(wú)色泡沫狀的產(chǎn)物(1.58g，86％)。
7)N-[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 向N-(5-乙酰基-2-氯-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(1.4g，3.8mmol)的THF(16mL)溶液在-78℃下逐滴添加甲基鋰的二乙醚溶液(1.6M，6.5mL，2.75eq)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。在EA和NH4Cl溶液之間分配該混合物，以EA再次萃取水相，合并有機(jī)層，以MgSO4干燥并濃縮。通過SiO2層析(己烷/EA 2:1，1:1)純化該殘留物以得到淺黃色泡沫狀的目標(biāo)產(chǎn)物(0.97g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.71(s，3H)；3.81(s，3H)；5.10(s，1H)；7.09(d，1H)；7.18(d，1H)；7.20-7.35(m，4H)；9.66(s，1H). F[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 1)N-(4-氯-2-氰基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.78min，353(M+1，ES+). 2)[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝1.05min，467(M+1，ES+). 3)[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.80min，411(M+1，ES+). G[(6-氯-3-甲基[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成 1)[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸叔丁酯的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝1.07min，554(M+MeCN，ES+). 2)[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的合成 該標(biāo)題化合物可參照制備[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸的一般步驟進(jìn)行制備。
LC-MSrt＝0.91min，456(M，ES+). H.仲胺R4-CH2-NH-R3的合成 其中R3和R4如式(I)的描述所定義。
方法A還原胺化(一般步驟)。
向2M乙胺基的THF(1.2eq)溶液添加醛(1eq)的干MeOH(3mL/mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?4小時(shí)。然后分批添加NaBH4(0.6eq)，持續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后小心添加HCl1N(2mL)，并減壓濃縮該反應(yīng)混合物。在HCl1N和DCM之間分配所得的殘留物。再次以DCM萃取水層。
以飽和NaHCO3溶液堿化水層，并以CHCl3(3X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取物，過濾并濃縮得到原油狀的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可在不經(jīng)純化或以FC純化后用于下一步驟。
1)乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的合成 通過吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；1.9(br.s，1H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；7.15(m，1H)；7.3(d，1H)；7.65(t，1H)；8.65(d，1H). 2)乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；1.75(br.s，1H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；6.95(d，1H)；7.1(d，1H)；7.55(t，1H). 3)乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過3-吡啶-2-甲醛(參照Ma D.等人Nuclear Medicine andBiology，2002，29，91-105進(jìn)行制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
FC(DCM/MeOH9/1至8/2)得到油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.15(br.s，1H)；2.3(s，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；7.15(d，1H)；7.45(d，1H)；8.4(s，1H). 4)乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的合成 通過1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(參照WO2004/058702進(jìn)行制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.7(q，2H)；3.75(s，2H)；3.85(s，3H)；6.15(s，1H)；7.2(s，1H). 5)環(huán)丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-甲基吡啶-2-甲醛與環(huán)丙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；2.45(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(d，1H)；7.45(d，1H)；7.85(t，1H). 6)環(huán)丙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-甲氧基吡啶-2-甲醛與環(huán)丙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；3.85(s，3H)；4.25(s，2H)；6.55(d，1H)；6.65(d，1H)；7.85(t，1H). 7)乙基-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-胺基的合成 通過5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(m，5H)；3.95(s，2H). 8)乙基-噻唑-2-基甲基-胺基的合成 通過噻唑基-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.35(s，1H)；7.8(s，1H). 9)乙基-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的3-氟-吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；7.15-7.30(m，2H)；8.45(s，1H). 10)乙基-噻唑-5-基甲基-胺基的合成 通過市售的噻唑基-5-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；7.7(s，1H)；8.7(s，1H). 11)乙基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的合成 通過市售的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.65(s，3H)；3.95(s，2H)；7.35(d，1H)；7.4(d，1H). 12)乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的合成 通過市售的1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.2(s，3H)；2.65(q，2H)；3.55(s，3H)；3.8(s，2H)；7.35(s，1H). 13)(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-環(huán)丙基-胺基的合成 通過市售的(4-氯-1-甲基-1H-吡唑)-3-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；3.6(s，3H)；3.85(s，2H)；7.35(s，1H). 14)環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的(6-甲氧基-3-甲基-吡啶)-2-甲醛(Comins D.L.等人J.Org.Chem.1990，55，1，69-73)與環(huán)丙基胺的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.55(m，4H)；1.25(m，1H)；2.35(s，3H)；3.73(s，3H)；4.05(s，2H)；6.5(d，1H)；7.75(d，1H). 15)乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺基的合成 通過2-甲基-嘧啶-4-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(t，3H)；2.75(m，5H)；3.85(s，2H)；7.15(d，1H)；8.55(d，1H). 16)乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基的合成 通過5-甲基-吡啶-3-甲醛(Kemnitzer W.等人J.Med.Chem.2004，47，25，6299-6310)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.3(s，3H)，2.65(q，2H)；3.85(s，2H)；7.45(s，1H)；8.35(d，2H). 17)乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的4-甲基-吡啶-2-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)，2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；6.95(s，1H)；7.1(d，1H)；8.35(d，1H). 18)乙基-吡啶-3-基甲基-胺基的合成 通過市售的吡啶-3-甲醛與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；7.45(t，1H)；7.9(d，1H)；8.6(d，1H)；8.75(s，1H). 19)乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基的合成 通過2-甲基-噻唑基-5-甲醛(Khanna I.K.等人J.Med.Chem.2000，43，16，3168-3185)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(t，3H)；2.75(m，5H)；3.85(s，2H)；7.4(s，1H). 20)乙基-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的合成 通過6-三氟甲基-吡啶-2-甲醛(Ashimori A.Chem.Pharm.Bull.1990，38，9，2446-2458)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)；2.85(q，2H)；3.95(s，2H)；7.45(d，1H)；7.65(d，1H)；7.95(d，1H). 21)乙基-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-胺基的合成 通過3-甲基-異噻唑基啉-5-甲醛(Buttimore D.等人J.Chem.Soc.1963，2032-2039)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.45(s，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；6.85(s，1H). 22)2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的合成 將干THF(12mL)中的6-甲基-吡啶-2-甲醛(500mg)，異丙醇鈦(IV)(2.14g)，2M乙胺基(含于THF)的混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。然后添加NaBH4(428mg)和EtOH(4mL)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入銨水(2M)，過濾所得的無(wú)機(jī)沉淀物并用二乙醚洗滌。分離有機(jī)層，以二乙醚萃取殘留的水層。以1M HCl洗滌合并的有機(jī)萃取物以分離中性物質(zhì)。以二乙醚洗滌酸性水溶液以分離該非堿性雜質(zhì)，然后以2M NaOH處理至pH10-12，并以DCM(3x)萃取。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，以MgSO4干燥，過濾并真空濃縮以得到標(biāo)題化合物100mg(16％)，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.55(s，3H)；2.8(m，3H)；3.65(t，2H)；3.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.55(t，1H). 23)2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的合成 參照2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇進(jìn)行制備，但與吡啶-2-甲醛反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.8(m，3H)；3.65(t，2H)；3.85(s，2H)；7.05(m，2H)；7.55(t，1H). 方法B烷基化(一般步驟) 將鹵化物(1eq)溶解于THF(0.2mL/2.5mmol)并添加含于THF的2M乙胺基(13eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，以EA稀釋并以飽和NaHCO3溶液洗滌。然后以CHCl3萃取水相。干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并濃縮得到油狀的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可不經(jīng)純化用于下一步驟。
1)乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成 通過2-氯甲基-5-甲基-吡嗪(參照Newkome G.R.等人，Synthesis，1984，676-679制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；8.35(s，1H)；8.45(s，1H). 2)乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成 通過2-氯甲基-6-甲基-吡嗪(參照Eiermann U.等人，Chem.Ber.，1990，123，523-533制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.55(s，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；8.3(s，1H)；8.4(s，1H). 3)乙基-(1，5-二甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的合成 通過3-溴甲基-1，5-二甲基-1H-吡唑(參照J(rèn)uanes O.等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1985，24，1765-1766制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；1.4(br.s，1H)；2.25(s，3H)；2.7(q，2H)；3.75(s，5H)；5.95(s，1H). 4)乙基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-胺基的合成 通過4-溴甲基-2-甲基-噁唑基(參照Pattenden G.等人，Org.&Biomolecular Chem.，2003，1，23，4173-4208制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.7(q，2H)；3.7(s，2H)；7.4(s，1H). 5)乙基-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基的合成 通過4-溴甲基-2-甲基-噁唑基(參照Pattenden G.等人，Org.&Biomolecular Chem.，2003，1，23，4173-4208制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.7(q，2H)；3.7(s，2H)；7.4(s，1H). 6)乙基-噻唑-4-基甲基-胺基的合成 通過市售的噻唑基4-氯甲基-噻唑基與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；7.15(s，1H)；8.8(s，1H). 7)乙基-吡嗪-2-基甲基-胺基的合成 通過2-氯甲基-吡嗪(參照Newkome G.R.等人Synthesis 1984，8，676-679制備)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；8.35(d，1H)；8.5(d，1H)； 8.6(s，1H). 8)乙基-嘧啶-5-基甲基-胺基的合成 通過5-氯甲基-嘧啶(Russell M.G.N等人J.Med.Chem.2005，48，5，1367-1383)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；7.35(d，1H)；8.65(d，1H)；9.15(s，1H). 9)乙基-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-胺基的合成 通過市售的噻唑基2-氯甲基-5-甲基-噁唑基與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.25(s，3H)；2.65(q，2H)；3.95(s，2H)；6.6(s，1H). 10)乙基-異噁唑-5-基甲基-胺基的合成 通過5-溴甲基-異噁唑基(Deshong P.等人J.Org.Chem.1988，53，7，1356-1364)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.95(s，2H)；6.15(d，1H)；8.25(d，1H). 11)乙基-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的合成 通過5-氯甲基-3-甲基-異噁唑基(Li W.-T.等人J.Med.Chem.2003，46，9，1706-1715)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；3.9(s，2H)；5.95(s，1H). 12)乙基-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的合成 通過5-氯甲基-4-甲基-異噁唑基與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.00(s，2H)；2.65(q，2H)；3.9(s，2H)；8.00(s，1H). 13)乙基-異噻唑基啉-5-基甲基-胺基的合成 通過5-氯甲基-異噻唑基啉與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.05(d，1H)；7.9(d，1H). 14)乙基-異噻唑基啉-3-基甲基-胺基的合成 通過3-溴甲基-異噻唑基啉(Buttimore D.等人J.Chem.Soc.1965，7274-7276)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.75(q，2H)；4.05(s，2H)；7.15(d，1H)；8.55(d，1H). 15)(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙基-胺基的合成 通過3-氯甲基-1，4-二甲基-1H-吡唑(Calderwood E.F.等人Synth.Commun.2004，34，19，3455-3464)與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)；1.95(s，3H)；2.05(s，3H)；2.85(q，2H)；3.85(s，2H)；7.05(s，1H). 16)(4-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙基胺基的合成 通過市售的3-溴甲基-4-甲基-異噁唑基與THF中的2M乙胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H)；2.35(s，3H)；2.75(q，2H)；3.85(s，2H)；5.95(s，1H). J具式(I)的化合物的合成 J1通過以2-氯-N，N-二乙基乙酰胺對(duì)磺酰胺中間體的烷基化(一般步驟)。
將干DMF(3mL/mmol)中的磺酰胺(1eq)，2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(1eq)，無(wú)水K2CO3(1eq)的混合物在80℃和氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。冷卻至室溫后，以EA稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌。以鹽水洗滌該有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到原油，其通過FC純化。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 通過N-(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的反應(yīng)制備 FC(EA/正庚烷1/1至1/0)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，513(M+1，ES+). 實(shí)施例2 2-[(2-氯-5-異丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 a)2-[[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺的合成 向N-[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(0.98g，2.5mmol)的DMF溶液(7.5mL)添加2-氯-N，N-二乙基-乙酰胺(0.418g，1.1eq)和K2CO3(0.35g，1eq)。將混合物加熱至80℃過夜，冷卻并在EA和水之間分配。以水和鹽水多次洗滌有機(jī)層，以MgSO4干燥并濃縮。通過SiO2層析(己烷/EA 1:1，EA)純化該殘留物以得到無(wú)色泡沫狀的產(chǎn)物(1.15g，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)；1.07(t，3H)；1.28(s，6H)；3.16(q，2H)；3.32(q，2H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)；4.45(s，2H)；5.10(s，1H)；7.09(d，1H)；7.20(d，1H)；7.25(m，1H)；7.35-7.45(m，3H). b)標(biāo)題化合物 在0℃下向2-[[2-氯-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺(0.527g，1mmol)的DMF溶液(10mL)添加NEt3(0.88mL，6eq)和DMAP(7mg)。添加甲烷磺酰氯(0.123mL，1.5eq)，將混合物升溫至室溫并攪拌6小時(shí)。在DCM和水之間分配該混合物。再次以DCM萃取水相，以MgSO4干燥合并的有機(jī)相并濃縮。通過SiO2層析(己烷/EA 1:1，EA，EA/MeOH 9:1)純化該殘留物以得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.186g，37％)。同樣可回收未反應(yīng)的起始原料(0.29g，55％)。
LC-MSrt＝3.87min，481(M+1，ES+). J2通過以仲胺R4-CH2-NH-R3對(duì)酸中間體的胺化(一般步驟)。
將干DMF(5mL/mmol)中的胺R4-CH2-NH-R3(1eq)，PyBOP(1eq)，DIEA(2.3eq)的混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。以EA稀釋該反應(yīng)混合物，用水洗滌。以鹽水洗滌該有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到原油，其通過FC純化。
實(shí)施例3 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.81min，548(M+1，ES+). 實(shí)施例4 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，562(M+1，ES+). 實(shí)施例5 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與[(2-氟-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.74min，545(M+1，ES+). 實(shí)施例6 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.78min，552(M+1，ES+). 實(shí)施例7 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.94min，563(M+1，ES+). 實(shí)施例8 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.94min，563(M+1，ES+). 實(shí)施例9 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，562(M+1，ES+). 實(shí)施例10 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.91min，551(M+1，ES+). 實(shí)施例11 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，565(M+1，ES+). 實(shí)施例12 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(4-氯-5-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，543(M，ES+). 實(shí)施例13 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與2-[(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.77min，577(M+1，ES+). 實(shí)施例14 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺 向2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(20mg)的干甲苯(0.2mL)溶液一次添加五硫化二磷(10mg)。將反應(yīng)混合物在80℃和氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。
冷卻至室溫后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物，并以FC(EA/正庚烷8/2至EA)純化殘留物以得到泡沫狀的標(biāo)題化合物12mg(57％)。
LC-MSrt＝1.03min，579(M+1，ES+). 實(shí)施例15 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，573(M，ES+). 實(shí)施例16 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，589(M，ES+). 實(shí)施例17 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與市售的環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，559(M，ES+). 實(shí)施例18 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，567(M，ES+). 實(shí)施例19 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-胺基。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，552(M+1，ES+). 實(shí)施例20 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，575(M+1，ES+). 實(shí)施例21 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.83min，589(M+1，ES+). 實(shí)施例22 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，589(M+1，ES+). 實(shí)施例23 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，590(M+1，ES+). 實(shí)施例24 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.98min，590(M+1，ES+). 實(shí)施例25 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，578(M+1，ES+). 實(shí)施例26 2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.98min，592(M，ES+). 實(shí)施例27 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 參照實(shí)施例1通過N-(4-氯-2-氰基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.98min，466(M，ES+). 實(shí)施例28 2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，555(M，ES+). 實(shí)施例29 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-吡嗪-2-基甲胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.81min，548(M，ES+). 實(shí)施例30 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-嘧啶-5-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，548(M，ES+). 實(shí)施例31 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲胺基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-4-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，553(M，ES+). 實(shí)施例32 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.89min，568(M，ES+). 實(shí)施例33 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基] -乙酸與乙基-噻唑-2-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，553(M，ES+). 實(shí)施例34 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，551(M，ES+). 實(shí)施例35 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-5-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噁唑-5-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，537(M，ES+). 實(shí)施例36 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-噻唑-5-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.88min，553(M，ES+). 實(shí)施例37 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，565(M，ES+). 實(shí)施例38 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，550(M，ES+). 實(shí)施例39 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，564(M，ES+). 實(shí)施例40 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-環(huán)丙基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.88min，596(M，ES+). 實(shí)施例41 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，603(M，ES+). 實(shí)施例42 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，567(M，ES+). 實(shí)施例43 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，562(M，ES+). 實(shí)施例44 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.76min，561(M，ES+). 實(shí)施例45 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.78min，561(M，ES+). 實(shí)施例46 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.77min，547(M，ES+). 實(shí)施例47 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(1.4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.82min，564(M，ES+). 實(shí)施例48 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，551(M，ES+). 實(shí)施例49 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-3-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噁唑-3-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，537(M，ES+). 實(shí)施例50 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，567(M，ES+). 實(shí)施例51 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噻唑基啉-5-基甲基-胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.86min，553(M，ES+). 實(shí)施例52 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-異噻唑基啉-3-基甲基-胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，553(M，ES+). 實(shí)施例53 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-胺基的反應(yīng)進(jìn)行制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.85min，551(M，ES+). 實(shí)施例54 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.88min，615(M，ES+). 實(shí)施例55 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙醇的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.73min，563(M，ES+). 實(shí)施例56 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基)-N-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙酰胺 通過[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-乙酸與乙基-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.83min，551(M，ES+). 實(shí)施例57 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 參照實(shí)施例1通過N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.95min，484(M，ES+). 實(shí)施例58 2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺 參照實(shí)施例1通過N-(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.97min，474(M，ES+). 實(shí)施例59 2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 通過N-(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺與乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺基的反應(yīng)制備。
FC(EA)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，577(M，ES+). 實(shí)施例60 2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺 通過[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-乙酸與乙基-吡啶-2-基甲基-胺基的反應(yīng)制備。
FC(DCM/MeOH99/1至93/7)得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。
LC-MSrt＝0.87min，530(M，ES+). II.生物測(cè)定 體外測(cè)定 具式(I)的化合物的食欲素受體拮抗劑活性可通過如下的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定。
實(shí)驗(yàn)方法 ·胞內(nèi)鈣離子測(cè)定 分別將表達(dá)人食欲素-1受體和人食欲素-2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞培生長(zhǎng)于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素和10％滅活的胎牛血清(FCS)的培養(yǎng)基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。將細(xì)胞以80'000細(xì)胞/微孔接種至96-孔黑色底部潔凈的無(wú)菌平板(Costar)上，該平板曾以含于Hank平衡鹽溶液(HBSS)的1％軟明膠預(yù)涂覆。所有的試劑購(gòu)自Gibco BRL。接種的平板在37℃下5％CO2中孵育過夜。
將作為激動(dòng)劑的人食欲素-A在甲醇:水(1:1)中配制為1mM的儲(chǔ)備溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS中稀釋為終濃度10nM以供測(cè)定。
拮抗劑配制為10mM的DMSO儲(chǔ)備溶液，然后在96-孔板中稀釋，首先以DMSO稀釋，然后以含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS稀釋。
在測(cè)定當(dāng)日，向各個(gè)微孔添加裝載培養(yǎng)基(含1％FCS，2mMHEPES，5mM丙磺舒(Sigma)，和3μM熒光鈣離子抑制劑fluo-3AM(1mM儲(chǔ)備溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)(MolecularProbes)的HBSS)。
將96孔板在37℃下5％CO2中孵育60分鐘。然后吸取該裝載溶液并以含2.5mM丙磺舒，0.1％BSA，2mM HEPES的200μlHBSS洗滌3次。在各微孔中剩余100μl相同的緩沖液。
在熒光成像平板讀取器(FLIPR，Molecular Devices)中，向該平板添加體積為50μl的拮抗劑，孵育20分鐘并最終添加100μl激動(dòng)劑。以1秒的間隔檢測(cè)各微孔的熒光，并將熒光峰的高度與用緩沖液替代拮抗劑時(shí)10nM食欲素-A所誘導(dǎo)的熒光峰的高度相比較。檢測(cè)各種拮抗劑的IC50值(抑制50％的激動(dòng)響應(yīng)所需的化合物的濃度)?；衔镝槍?duì)OX1和OX2受體的拮抗活性均在納摩爾范圍內(nèi)。
表1 顯示了選定的化合物。

表權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中
A代表
或
B代表O或S；
V代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
W代表-C(H)(R2)-；
X代表＝N-或＝C(R2)-；
Y代表＝N-或＝C(R2)-；
Z代表-O-，-S-，-N(R2)-或-C(H)(R2)-；
R1代表鹵素或氰基；
R2代表氫或(C1-4)烷基；
R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基；
R4代表(C1-4)烷基或未取代的或是單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)，其中該取代基獨(dú)立選自鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R5代表N(CH3)2或異丙烯基；
及其藥學(xué)可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B代表O。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Z代表-S-。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表甲基。
5.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1代表氯。
6.如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3代表(C1-4)烷基，(C3-6)環(huán)烷基或羥基(C1-4)烷基。
7.如權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R4代表未取代的或是以鹵素，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基單或雙取代的五或六元芳雜環(huán)。
8.如權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R5代表N(CH3)2。
9.如權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)所述的化合物，其選自如下組合
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-(6-甲基-吡啶-2基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-硫乙酰胺；
2-[(2-氯-5-異丙烯基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-甲基-吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(6-氯-3-甲基-苯并[d]異噻唑基啉-5-基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(4-氯-2-氰基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡嗪-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-嘧啶-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-噻唑-4-基甲基胺-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-噻唑-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-環(huán)丙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-環(huán)丙基-(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-噻唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(2-甲基-嘧啶-4-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-吡啶-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噁唑-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(3-甲基-異噻唑基啉-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-5-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-異噻唑基啉-3-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(4-甲基-異噁唑-5-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-(2-羥基-乙基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-N-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氰基-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-[(2-氯-5-二甲氨基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-N-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-(5-二甲氨基-2-氟-苯基)-氨基]-N-乙基-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺.
10.用作藥物的權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)所述的化合物。
11.如權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療進(jìn)食和/或飲水失調(diào)，各種類型的睡眠障礙，健康人群以及精神和神經(jīng)紊亂中的各類認(rèn)知功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的磺酰胺化合物，其中A，B，R3和R4如權(quán)利要求所定義，以及它們?cè)陬A(yù)防和治療飲食失調(diào)，各種類型的睡眠障礙，健康人群以及精神和神經(jīng)紊亂中的各種認(rèn)知功能障礙中作為食欲素受體拮抗劑的用途。
文檔編號(hào)C07C311/29GK101460453SQ200780013126
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月11日
發(fā)明者汗默德·艾薩維, 克里斯托弗·博斯, 馬庫(kù)斯·古德, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 蒂埃里·西弗朗, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司