相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)為2013年7月11日提交的、發(fā)明名稱為“作為rorc調(diào)節(jié)劑的芳基磺內(nèi)酰胺衍生物”的pct申請(qǐng)pct/ep2013/064637的分案申請(qǐng)，所述pct申請(qǐng)進(jìn)入中國國家階段的日期為2015年1月9日，申請(qǐng)?zhí)枮?01380036729.8。
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)類視黃醇-受體相關(guān)的孤兒受體rorc(rorγ)功能的化合物以及這類化合物在治療自身免疫疾病中的用途。
背景技術(shù)：
t輔助細(xì)胞17細(xì)胞(th17)是參與自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制的分泌白介素(il)-17cd4+t細(xì)胞，所述的自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激惹疾病、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和椎關(guān)節(jié)炎(spondyloarthridities)。視黃酸-相關(guān)的孤兒受體γ(rorγ或rorc)被認(rèn)為是th17細(xì)胞分化所需的轉(zhuǎn)錄因子。rorc是核激素受體亞家族的孤兒成員，所述的核激素受體亞家族包括rorα(rora)和rorβ(rorb)。rorc作為單體通過結(jié)合至dna而控制基因轉(zhuǎn)錄。選擇性調(diào)節(jié)rorc被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)和發(fā)展th17細(xì)胞相關(guān)的自身免疫疾病的途徑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，需要抑制rorc的化合物用于治療自身免疫疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激惹疾病、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和椎關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明提供了式i化合物或其可藥用鹽：
其中：
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0、1或2；
r是1至3；
a是：鍵；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nrac(o)-；-o-(crjrk)t-；-(crjrk)t-o-；-s-(crjrk)t-；-(crjrk)t-s-；-so2-(crjrk)t-；或-(crjrk)t-so2-；
t是0至4；
w是：-crbrc-；-o-；-s-；-so2-；或-nrd-；
x1、x2、x3和x4之一是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中兩個(gè)是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中三個(gè)是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4各自是cre；
y是：-o-；-s-；so2-；-crfrg-；或-nrh-；
z是：ch；或n；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成乙烯基；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r7和r8與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r3和r4之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個(gè)r9獨(dú)立地是：c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
r10是：氫；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r11是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺?；被?c1-6烷基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r12是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
或者r10和r11與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ra、rb、rc和rd各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者rb和rc與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個(gè)re獨(dú)立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rf是：氫；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rg是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烯基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基(acetimidamidyl)；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-磺?；籧3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺?；?c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；n-c1-6烷基-氨基磺?；?；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺?；被?；n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺?；?-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；雜環(huán)基；雜芳基；或羥基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環(huán)基、雜芳基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rf和rg與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烯基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環(huán)烷基-磺酰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；?；c1-6烷基-磺?；?c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺?；?；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?；氰基；c1-6烷基-磺?；被?；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺?；?氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺?；?-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺?；?-氨基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；鹵素-c1-6烷基；雜環(huán)基；或雜芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環(huán)基、雜芳基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rh與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rf和rg之一與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環(huán)，其可以任選包含選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ri是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙?；籧1-6烷基-羰基；氨基-羰基；羥基-c1-6烷基；氰基；雜芳基；或c1-6烷氧基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且
rj和rk各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次。
本發(fā)明還提供了包含該化合物的藥物組合物、使用該化合物的方法以及制備該化合物的方法。
定義
除非另外說明，否則本申請(qǐng)(包括說明書和權(quán)利要求書)中所用的下列術(shù)語具有下面給出的定義。必須指出的是，除非明確說明，否則說明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一個(gè)”(“a”、“an”、“the”)包括復(fù)數(shù)指示物。
“烷基”表示單價(jià)線性或分支的飽和烴部分，僅由碳和氫原子組成，具有1至12個(gè)碳原子?！暗图?jí)烷基”表示1至6個(gè)碳原子的烷基，即c1-c6烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“鏈烯基”表示包含至少一個(gè)雙鍵的2至6個(gè)碳原子的線性單價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的分支單價(jià)烴基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”表示包含至少一個(gè)三鍵的2至6個(gè)碳原子的線性單價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的分支單價(jià)烴基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亞烷基”表示1至6個(gè)碳原子的線性飽和的二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的分支飽和的二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
可以互換使用“烷氧基”和“烷基氧基”，其表示式-or的部分，其中r是本文定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示式ra-o-rb-的部分，其中ra是烷基，rb是本文定義的亞烷基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”表示式-o-r-r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“烷基羰基”表示式-c(o)-r的部分，其中r是本文定義的烷基。
“烷氧基羰基”表示式-c(o)-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的烷氧基。
“烷基羰基烷基”表示式-r-c(o)-r的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“烷氧基烷基羰基”表示式-c(o)-r-r’的部分，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“烷氧基羰基烷基”表示式-r-c(o)-r的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“羥基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-oh的基團(tuán)，其中r是本文定義的亞烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-nhr’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-nr’r”的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’和r”是本文定義的烷基。
“烷基氨基烷氧基”表示式-o-r-nhr’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”表示式-o-r-nr’r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’和r”是本文定義的烷基。
“烷基磺?；北硎臼?so2-r的部分，其中r是本文定義的烷基。
“烷基磺?；榛北硎臼?r’-so2-r”的部分，其中r’是亞烷基，并且r”是本文定義的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”表示式-o-r-so2-r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“氨基”表示式-nrr’的部分，其中r和r’各自獨(dú)立地是氫或本文定義的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基(其中r和r’之一是烷基，并且另一個(gè)是氫)”，和“二烷基氨基(其中r和r’都是烷基)”。
“氨基羰基”表示式-c(o)-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的氨基。
“n-羥基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-oh的基團(tuán)，其中r是氫或本文定義的烷基。
“n-烷氧基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-r’的基團(tuán)，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“n-烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nh-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的烷基。
“n-羥基-n-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’的基團(tuán)，其中r是本文定義的烷基，并且r’是羥基。
“n-烷氧基-n-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’的基團(tuán)，其中r是烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’的基團(tuán)，其中r和r’是本文定義的烷基。
“氨基磺?；北硎臼?so2-nh2的基團(tuán)。
“n-烷基氨基磺?；北硎臼?so2-nhr的基團(tuán)，其中r是本文定義的烷基。
“n,n-二烷基氨基磺?；北硎臼?so2-nrr’的基團(tuán)，其中r和r’是本文定義的烷基。
“烷基磺?；被北硎臼?nr’-so2-r的基團(tuán)，其中r是烷基，并且r’是氫或本文定義的烷基。
“n-(烷基磺?；?-氨基烷基”表示式-r-nh-so2-r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“n-(烷基磺酰基)氨基羰基”表示式-c(o)-nh-so2-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的烷基。
“n-(烷基磺酰基)-n-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-nr-so2-r’的基團(tuán)，其中r和r’是本文定義的烷基。
“n-烷氧基烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-r’-or”的基團(tuán)，其中r是氫或烷基，r’是亞烷基，并且r”是本文定義的烷基。
“n-羥基烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-r’-oh”的基團(tuán)，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的亞烷基。
“烷氧基氨基”表示式-nr-or’的部分，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“烷基硫烷基”表示式-sr的部分，其中r是本文定義的烷基。
“氨基烷基”表示基團(tuán)-r-r’，其中r’是氨基，并且r是本文定義的亞烷基?！鞍被榛卑ò被谆?、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等?！鞍被榛钡陌被糠挚梢杂猛榛〈淮位騼纱?，分別提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”?！巴榛被榛卑谆被谆?、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、n-甲基-n-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”表示基團(tuán)-or-r’，其中r’是氨基，并且r是本文定義的亞烷基。
“烷基磺?；被北硎臼?nr’so2-r的部分，其中r是烷基，并且r’是氫或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲?；榛北硎臼?r-o-c(o)-nr’r”，其中r是亞烷基，并且r’、r”各自獨(dú)立地是氫或本文定義的烷基。
“炔基烷氧基”表示式-o-r-r’，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的炔基。
“n-烷基乙脒基”表示式
“n,n’-二烷基乙脒基”表示式
“n’-烷氧基乙脒基”表示式
“n’-烷氧基-n-烷基-乙脒基”表示式
“芳基”表示由一、二或三環(huán)芳族環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。芳基可以任選如本文定義的取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺?；⒍交鶃啴惐?、苯并二
可以互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”表示基團(tuán)-rarb，其中ra是亞烷基，并且rb是本文定義的芳基；例如苯基烷基，例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。
“芳基磺酰基”表示式-so2-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的芳基。
“芳基氧基”表示式-o-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的芳基。
“芳烷基氧基”表示式-o-r-r”的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的芳基。
可以互換使用的“羧基”或“羥基羰基”表示式-c(o)-oh的基團(tuán)。
“氰基烷基”表示式-r’-r”的部分，其中r’是本文定義的亞烷基，并且r”是氰基或腈。
“環(huán)烷基”表示由單環(huán)或二環(huán)組成的單價(jià)飽和碳環(huán)部分。特別的環(huán)烷基是未取代的或被烷基取代。環(huán)烷基可以任選如本文定義的被取代。除非另外定義，否則環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的(環(huán)烯基)衍生物。
“環(huán)烯基”表示包含至少一個(gè)雙鍵或不飽和的本文定義的環(huán)烷基。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等。
“環(huán)烷基烷基”表示式-r’-r”的部分，其中r’是亞烷基，并且r”是本文定義的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基烷氧基”表示式-o-r-r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基羰基”表示式-c(o)-r的部分，其中r是本文定義的環(huán)烷基。
“c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基”表示式-c(o)-r的部分，其中r是本文定義的環(huán)烷基烷基。
“氰基烷基羰基”表示式-c(o)-r-r’的部分，其中r是本文定義的亞烷基，并且r’是氰基或腈。
“n-氰基-氨基羰基”表示式-c(o)-nhr的部分，其中r是氰基或腈。
“n-氰基-n-烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’-r的部分，其中r’是本文定義的烷基，并且r是氰基或腈。
“環(huán)烷基磺?；北硎臼?so2-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基烷基磺?；北硎臼?so2-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的環(huán)烷基烷基。
“n’-氰基乙脒基”表示式
“n’-氰基-n-烷基乙脒基”表示式
“甲?；北硎臼?c(o)-h的部分。
“雜芳基”表示具有至少一個(gè)芳族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其包含1、2或3個(gè)選自n、o或s的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是c，應(yīng)當(dāng)理解的是雜芳基的連接點(diǎn)在芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選如本文定義的被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的咪唑基、
“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”表示式-r-r’的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜芳基。
“雜芳基磺?；北硎臼?so2-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的雜芳基。
“雜芳基氧基”表示式-o-r的基團(tuán)，其中r是本文定義的雜芳基。
“雜芳烷基氧基”表示式-o-r-r”的基團(tuán)，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜芳基。
術(shù)語“鹵代”、“鹵素”和“鹵化物”可以互換使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示本文定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的鹵素代替。示例性的鹵代烷基包括-ch2cl、-ch2cf3、-ch2ccl3、全氟烷基(例如-cf3)等。
“鹵代烷氧基”表示式-or的部分，其中r是本文定義的鹵代烷基部分。示例性的鹵代烷氧基是二氟甲氧基。
“雜環(huán)氨基”表示飽和的環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子是n、nh或n-烷基，并且其余的環(huán)原子形成亞烷基。
“雜環(huán)基”表示由1至3個(gè)環(huán)摻引入1、2或3或4個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)飽和的部分。雜環(huán)基環(huán)可以任選如本文定義的被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜
“雜環(huán)基烷基”表示式-r-r’的部分，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜環(huán)基。
“雜環(huán)基氧基”表示式-or的部分，其中r是本文定義的雜環(huán)基。
“雜環(huán)基烷氧基”表示式-or-r’的部分，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜環(huán)基。
“羥基烷氧基”表示式-or的部分，其中r是本文定義的羥基烷基。
“羥基烷基氨基”表示式-nr-r’的部分，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的羥基烷基。
“羥基烷基氨基烷基”表示式-r-nr’-r”的部分，其中r是亞烷基，r’是氫或烷基，并且r”是本文定義的羥基烷基。
“羥基羰基烷基”或“羧基烷基”表示式-r-(co)-oh的基團(tuán)，其中r是本文定義的亞烷基。
“羥基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-oh的基團(tuán)，其中r是本文定義的亞烷基。
“羥基烷基羰基”表示式-c(o)-r-r’的部分，其中r是本文定義的亞烷基，并且r’是羥基。
“n’-羥基乙脒基”表示式
“n’-羥基-n-烷基-乙脒基”表示式
“羥基烷基氧基羰基烷基”或“羥基烷氧基羰基烷基”表示式r-c(o)-o-r-oh的基團(tuán)，其中每個(gè)r是亞烷基并且可以是相同的或不同的。
“羥基烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)例如1、2或3個(gè)羥基取代的本文定義的烷基部分，條件是相同的碳原子不帶有多于一個(gè)羥基。代表性實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
“羥基環(huán)烷基”表示本文定義的環(huán)烷基部分，其中環(huán)烷基中1、2或3個(gè)氫原子被羥基取代基代替。代表性的實(shí)例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。
“2-硝基-1-n-烷基氨基-乙烯基”表示式
“氧代”表示式＝o的基團(tuán)(即具有雙鍵的氧)。因此，例如1-氧代-乙基是乙酰基。
可以互換使用的“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”表示被羥基至少取代一次并且被烷氧基至少取代一次的本文定義的烷基。因此“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”包括例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”表示式-nr’-c(o)-nr”r”’的基團(tuán)，其中r’、r”和r”’各自獨(dú)立地是氫或烷基。
“氨基甲酸酯”表示式-o-c(o)-nr’r”的基團(tuán)，其中r’和r”各自獨(dú)立地是氫或烷基。
“羧基”表示式-o-c(o)-oh的基團(tuán)。
“磺酰氨基”表示式-so2-nr’r”的基團(tuán)，其中r’、r”和r”’各自獨(dú)立地是氫或烷基。
當(dāng)“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”部分與“任選取代的”聯(lián)用時(shí)表示這些部分可以是未取代的(即所有開放的原子價(jià)被氫原子占據(jù))或被本文定義的特別的基團(tuán)取代。
“離去基團(tuán)”表示具有有機(jī)合成化學(xué)中常規(guī)與之相關(guān)含義的基團(tuán)，即取代反應(yīng)條件下可被代替的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷烴-或亞芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺?；趸⒓妆交酋；趸袜绶曰趸⒍u代膦基氧基、任選取代的芐基氧基、異丙基氧基、?；趸?。
“調(diào)節(jié)劑”表示與靶標(biāo)相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或情況可能但不是必需發(fā)生，并且所述的描述包括事件或情況發(fā)生的實(shí)例以及沒有發(fā)生的實(shí)例。
“疾病”和“疾病狀態(tài)”表示任何疾病、病癥、癥狀、障礙或適應(yīng)證。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”表示在相關(guān)描述的反應(yīng)條件下是惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二
“可藥用的”表示可用于制備藥物組合物，其通常是安全、無毒，并且既不是生物學(xué)也不是其它方面不希望的，并且包括獸醫(yī)和人類制藥用途可接受的。
化合物的“可藥用鹽”表示本文定義的可藥用的鹽，并且具有母體化合物所需的藥理學(xué)活性。
應(yīng)當(dāng)理解的是所有提及的可藥用鹽包括相同酸加成鹽的本文定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
“保護(hù)基”表示選擇性阻斷多功能化合物中的一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，從而在合成化學(xué)中常規(guī)與之相關(guān)的含義下化學(xué)反應(yīng)可以在另外的未被保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)上選擇性進(jìn)行。本發(fā)明的某些反應(yīng)依賴于保護(hù)基阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文中可互換使用，并且表示用于在合成過程中保護(hù)氮原子免受不希望的反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)。示例性的氮保護(hù)基包括但不限于三氟乙?；⒁阴０被?、芐基(bn)、芐基氧基羰基(carbobenzyloxy，cbz)、對(duì)甲氧基芐基氧基羰基、對(duì)硝基芐基氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于離去且能抵抗后續(xù)反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”表示包含化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)中具有捕獲固定摩爾比例溶劑分子的趨向，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個(gè)或多個(gè)水分子組合一種物質(zhì)而形成，其中水保留它的分子狀態(tài)例如h2o，這種組合能形成一種或多種水合物。
“關(guān)節(jié)炎”表示引起機(jī)體關(guān)節(jié)損傷以及與這種關(guān)節(jié)損傷相關(guān)疼痛的疾病或病癥。關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和少年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥。
“呼吸障礙”表示但不限于慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、支氣管痙攣等。
“胃腸道障礙”(“gi障礙”)表示但不限于腸易激惹綜合征(ibs)、炎性腸病(ibd)、膽絞痛和其它膽障礙、腎絞痛、腹瀉顯性ibs、與gi膨脹相關(guān)的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手術(shù)疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙疼痛；月經(jīng)前疼痛；中樞性疼痛；燒傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激惹綜合征相關(guān)的疼痛。
“個(gè)體”表示哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物表示哺乳綱的任何成員，包括但不限于人；非人靈長(zhǎng)動(dòng)物例如黑猩猩和其它猿類和猴子物種；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物例如兔子、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥等。術(shù)語“個(gè)體”不表示特別的年齡和性別。
“治療有效量”表示當(dāng)施用于個(gè)體用于治療疾病狀態(tài)時(shí)，化合物的量足以有效治療疾病狀態(tài)?！爸委熡行Я俊比Q于化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康、施用途經(jīng)和形式、主治醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷以及其它因素而不同。
當(dāng)提及變量時(shí)，術(shù)語“上面定義的那些”和“本文定義的那些”作為參考并入廣泛的變量定義以及特別的定義，如果存在的話。
“治療”疾病狀態(tài)包括特別是抑制疾病狀態(tài)，即阻止疾病狀態(tài)或它的臨床癥狀的發(fā)展，和/或緩解疾病狀態(tài)，即引起疾病狀態(tài)或它的臨床癥狀的暫時(shí)或永久消退。
當(dāng)提及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”表示在適合的條件下加入或混合兩種或多種試劑，以產(chǎn)生所示的和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是產(chǎn)生所示的和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)沒必要直接由最初添加的兩種試劑組合而產(chǎn)生，即在混合物中可能產(chǎn)生一種或多種中間體，其最終引起所示的和/或所需的產(chǎn)物的形成。
命名和結(jié)構(gòu)
本申請(qǐng)中所用的命名和化學(xué)名稱通常是基于cambridgesofttm的chembioofficetm。除非另外說明，否則本文結(jié)構(gòu)中碳、氧、硫或氮原子上出現(xiàn)的任何開放化合價(jià)表示存在氫原子。當(dāng)含氮的雜芳基環(huán)在氮原子上顯示具有開放化合價(jià)，并且變量例如ra、rb或rc顯示在雜芳基環(huán)上時(shí)，這些變量可以結(jié)合或連接至開放化合價(jià)氮上。當(dāng)結(jié)構(gòu)中存在手性中心但是手性中心沒有顯示出具體的立體化學(xué)時(shí)，該結(jié)構(gòu)包括與手性中心相關(guān)的所有對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)本文所示的結(jié)構(gòu)存在多個(gè)互變異構(gòu)形式時(shí)，該結(jié)構(gòu)包括所有這些互變異構(gòu)體。本文結(jié)構(gòu)中所示的原子旨在包括該原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文所示的氫原子意在包括氘和氚，并且碳原子意在包括c13和c14同位素。本發(fā)明化合物的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被硅原子代替，并且應(yīng)當(dāng)注意的是本發(fā)明化合物的一個(gè)或多個(gè)氧原子可以被硫或硒原子代替。
本發(fā)明提供了式i化合物或其可藥用鹽：
其中：
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0、1或2；
r是1至3；
a是：鍵；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nrac(o)-；-o-(crjrk)t-；-(crjrk)t-o-；-s-(crjrk)t-；-(crjrk)t-s-；-so2-(crjrk)t-；或-(crjrk)t-so2-；
t是0至4；
w是：-crbrc-；-o-；-s-；-so2-；或-nrd-；
x1、x2、x3和x4之一是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中兩個(gè)是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中三個(gè)是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4各自是cre；
y是：-o-；-s-；so2-；-crfrg-；或-nrh-；
z是：ch；或n；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成乙烯基；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r7和r8與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r3和r4之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個(gè)r9獨(dú)立地是：c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
r10是：氫；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r11是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；c1-6烷基-磺?；被?；c1-6烷基-磺?；被?c1-6烷基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r12是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
或者r10和r11與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ra、rb、rc和rd各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者rb和rc與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個(gè)re獨(dú)立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rf是：氫；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rg是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烯基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲?；籧1-6烷基-磺?；籧3-6環(huán)烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺?；?c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺?；籲,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；雜環(huán)基；雜芳基；或羥基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環(huán)基、雜芳基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rf和rg與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烯基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲?；籧1-6烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-磺?；籧3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；籧1-6烷基-磺?；?c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；籲-c1-6烷基-氨基磺?；籲,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?；氰基；c1-6烷基-磺?；被?；c1-6烷基-磺?；被?c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺?；?氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺?；?-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；鹵素-c1-6烷基；雜環(huán)基；或雜芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；其中雜環(huán)基、雜芳基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rh與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rf和rg之一與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環(huán)，其可以任選包含選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ri是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙?；籧1-6烷基-羰基；氨基-羰基；羥基-c1-6烷基；氰基；雜芳基；或c1-6烷氧基；其中c1-6烷基可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且
rj和rk各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，當(dāng)a是雜原子時(shí)，那么x是-ch-。
在式i的某些實(shí)施方案中，當(dāng)y是雜原子時(shí)，那么q是1或2。
在式i的某些實(shí)施方案中，當(dāng)y和z是雜原子時(shí)，那么q是2，并且r是2或3。
在式i的某些實(shí)施方案中，當(dāng)z是雜原子并且a是-(crjrk)t-；-nra-(crjrk)t；-o-(crjrk)t；-s-(crjrk)t；或-so2-(crjrk)t時(shí)；那么t是2至4。
在式i的某些實(shí)施方案中，m是0。
在式i的某些實(shí)施方案中，m是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，n是0。
在式i的某些實(shí)施方案中，n是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，p是0至2。
在式i的某些實(shí)施方案中，p是0或1。
在式i的某些實(shí)施方案中，p是0。
在式i的某些實(shí)施方案中，p是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，p是2。
在式i的某些實(shí)施方案中，p是3。
在式i的某些實(shí)施方案中，q是0。
在式i的某些實(shí)施方案中，q是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，q是2。
在式i的某些實(shí)施方案中，r是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，r是2。
在式i的某些實(shí)施方案中，r是3。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是0至3。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是0。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是2。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是3。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是：鍵；-ch2-；-c(o)-；-nra-；-o-；-s-；或-so2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是：鍵；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nrac(o)-；-(crjrk)t-o-；-(crjrk)t-s-；-或-(crjrk)t-so2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是：鍵；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；(crjrk)t-nrac(o)-；或-(crjrk)t-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是：鍵；-nra-；-o-；或-s-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是：鍵；-nra-；或-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是鍵。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-ch2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-nra-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-s-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-so2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)nra-(ch2)t。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(ch2)t-nrac(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-crjrk-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(crjrk)t-c(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-nra-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(crjrk)t-nra-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)nra-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是(crjrk)t-nrac(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-o-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(crjrk)t-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-s-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(crjrk)t-s-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-so2-(crjrk)t-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(crjrk)t-so2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(ch2)2-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(ch2)-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-o-(ch2)2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-o-(ch2)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(ch2)2-c(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(ch2)-c(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)-(ch2)2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)-(ch2)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-c(o)-nh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-ch2-c(o)-nh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-nh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-(ch2)2-nh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-ch2-nh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-nh-(ch2)2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-nh-ch2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，a是-nh-c(o)-。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是0至3。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是1至3。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是0至2。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是0。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是1。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是2。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是3。
在式i的某些實(shí)施方案中，t是4。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-crbrc-或-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-crbrc-。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-nrd-。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-s-。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-so2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，w是-ch2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，x1、x2、x3和x4中一個(gè)或兩個(gè)是n，并且其它的是cre。
在式i的某些實(shí)施方案中，x1、x2、x3和x4中3個(gè)是cre，并且其它的是n。
在式i的某些實(shí)施方案中，x1、x2、x3和x4是cre。
在式i的某些實(shí)施方案中，x1是n，并且x2、x3和x4是cre。
在式i的某些實(shí)施方案中，x2是n，并且x1、x3和x4是cre。
在式i的某些實(shí)施方案中，x1和x4是n，并且x2和x3是cra。
在式i的某些實(shí)施方案中，x2和x3是n，并且x1和x4是cre。
在式i的某些實(shí)施方案中，x1和x2是n，并且x3和x4是cre。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-o-、-crfrg-或-nrh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-crfrg-或-nrh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-o-。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-s-。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-so2-。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-crfrg-。
在式i的某些實(shí)施方案中，y是-nrh-。
在式i的某些實(shí)施方案中，z是ch。
在式i的某些實(shí)施方案中，z是n。
在式i的某些實(shí)施方案中，r1各自獨(dú)立地是：c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；氰基；鹵素-c1-6烷基；或鹵素-c1-6烷氧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r1是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r1是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r2是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r2是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r3是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r3是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r4是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r4是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r5是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r5是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r6是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r6是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r7是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r7是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r8是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r8是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r3和r4與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r3和r4與它們連接的原子一起形成3、4或5元飽和的環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，r5和r6與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r5和r6與它們連接的原子一起形成3、4或5元飽和的環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，r7和r8與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r7和r8與它們連接的原子一起形成3、4或5元飽和的環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，r3和r4之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r5和r6之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9各自獨(dú)立地是：c1-6烷基；鹵素；或鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9是c1-6烷氧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9是氰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r9各自獨(dú)立地是：氟；氯；或三氟甲基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是：氫；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是：氫或c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是甲基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是羧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是c1-6烷氧基-羰基。在式i的某些實(shí)施方案中，r10是氧代。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是羥基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是氰基
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是羥基-c16烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是：氫；鹵素；氧代；羥基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是：氫；鹵素；或c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是：氫；c1-6烷基；或鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是：氫；或c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是c1-6烷基
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是甲基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是氧代。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是c1-6烷基-磺?；被?/p>
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是氰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是羥基-c16烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r11是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是：氫；或c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是羧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是c1-6烷氧基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是氧代。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是羥基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是氰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是羥基-c16烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r12是甲基。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10和r11與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，r10和r11與它們連接的原子一起形成4、5、6或7元環(huán)；
在式i的某些實(shí)施方案中，ra是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，ra是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rb是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rb是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rc是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rc是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rb和rc與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rb和rc之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rb和rc之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)，其可以任選包含1或2個(gè)選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rd是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rd是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，re各自獨(dú)立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；或鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，re各自獨(dú)立地是：氫；c1-6烷基；或鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，re各自獨(dú)立地是：氫；或鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，re各自獨(dú)立地是：氫；或氟。
在式i的某些實(shí)施方案中，re是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，re是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，re是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，re是c1-6烷氧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，re是氰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，re是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf各自獨(dú)立地是：氫；或c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是：c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烯基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲?；籧1-6烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-磺?；籧3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；籧1-6烷基-磺?；?c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；籲-c1-6烷基-氨基磺?；籲,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；磺杌?；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；n-c1-6烷基-磺?；被驶籲-(c1-6烷基-磺?；?-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺?；?-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；雜環(huán)基；雜芳基；或羥基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環(huán)基、雜芳基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺?；籧3-6環(huán)烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；?；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺?；被话被?；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；或羥基；其中c1-6烷基可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中c3-6環(huán)烷基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烷基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烷基-羰基，其中c3-6環(huán)烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基，其中c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷基-磺酰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烷基-磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；?/p>
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氨基磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷氧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷基-磺?；被?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氨基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是羥基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c3-6環(huán)烯基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氰基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是羥基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是羧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-氰基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n’-羥基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n’-c1-6烷氧基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-羥基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是c1-6烷氧基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是雜環(huán)基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的實(shí)施方案中，其中rg是雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是雜芳基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的實(shí)施方案中，其中rg是雜芳基，該雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的實(shí)施方案中，其中rg是雜芳基，該雜芳基可以是咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是三唑基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,4]三唑-4-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,4]三唑-3-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,4]三唑-1-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,3]三唑-1-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,3]三唑-4-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是吡唑基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是吡唑-3-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是吡唑-1-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是吡唑-4-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是咪唑基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是咪唑-1-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是1-甲基-咪唑-2-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是異
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是3-羥基異
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,4]
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,4]
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,3]
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是[1,2,3]
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是四唑基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是四唑-5-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是四唑-1-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是四唑-2-基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是吡唑基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是噠嗪基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rg是三嗪基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成3元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成4元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成5元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成6元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成7元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烯基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲?；籧1-6烷基-磺?；籧3-6環(huán)烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?；氰基；c1-6烷基-磺?；被籧1-6烷基-磺?；被?c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺?；?氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺?；?-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；鹵素-c1-6烷基；雜環(huán)基；或雜芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；其中雜環(huán)基、雜芳基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環(huán)烷基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；?；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；n-c1-6烷基-氨基磺?；换騨,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中c3-6環(huán)烷基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是：c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺?；?；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺?；?；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；黄渲衏3-6環(huán)烷基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是：c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺?；?；c3-6環(huán)烷基-磺酰基；或c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺酰基；其中c3-6環(huán)烷基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是：c1-6烷基-羰基；c3-6環(huán)烷基-羰基；或c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基；其中c3-6環(huán)烷基和c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烷基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷基-磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烷基-磺?；?/p>
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烷基-c1-6烷基-磺酰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是氨基磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-c1-6烷基-氨基磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n,n-二-c1-6烷基-氨基磺?；?/p>
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c3-6環(huán)烯基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是氰基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是羥基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-氰基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n’-羥基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n’-c1-6烷氧基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷基-磺?；?c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-羥基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷基-磺?；被?c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-(c1-6烷基-磺?；?氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是c1-6烷氧基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是雜環(huán)基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是雜芳基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的實(shí)施方案中，其中rh是雜芳基，該雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的實(shí)施方案中，其中rh是雜芳基，該雜芳基可以是咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是乙?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是甲磺?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh是環(huán)丙基羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成7元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5或6元芳族環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元芳族環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元芳族環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5或6元飽和環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元飽和環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元飽和環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成7元環(huán)。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙?；?；或c1-6烷氧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是鹵素。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是c1-6烷氧基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是氧代。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是羥基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是乙?；?。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是氨基-羰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是羥基-c1-6烷基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是氰基。
在式i的某些實(shí)施方案中，ri是雜芳基；
在式i的某些實(shí)施方案中，rj和rk各自獨(dú)立地是：氫；或甲基。
在式i的某些實(shí)施方案中，rj是氫。
在式i的某些實(shí)施方案中，rk是氫。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，基團(tuán)
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式ia或ib：
其中m、n、p、q、r、a、w、x1、x2、x3、x4、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式ia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式ib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式iia或iib
其中s是0至3，
并且m、n、p、q、r、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式iia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式iib。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，re是鹵素。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，re是氟。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是0或1。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是0。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是1。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是1或2。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是2。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是1、2或3。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是2或3。
在式iia或iib的某些實(shí)施方案中，s是3。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式iiia或iiib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式iiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式iiib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是iva或ivb
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式iva。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式ivb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是va或vb：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式va。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式vb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式via或vib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式via。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式vib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式viia或viib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式viia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式viib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式viiia或viiib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式viiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式viiib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式ixa或ixb：
其中m、n、p、q、r、s、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式ixa。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式ixb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xa或xb：
其中m、n、p、q、r、s、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xa。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xia或xib：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xiia或xiib：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xiib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xiiia或xiiib；
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、ra、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xiiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xiiib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xiva或xivb：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xiva。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xivb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xva或xvb：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、ra、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xva。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xvb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xvia或xvib：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rg是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xvia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xvib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xviia或xviib：
其中p、q、r、s、a、y、z、r1、r2、r3、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xviia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xviib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xviiia或xviiib：
其中p、q、r、s、y、z、r1、r2、r3、r9、r10、r11和re以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xviiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xviiib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xixa或xixb：
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xixa。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xixb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxa或xxb：
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxa。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxb。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxia或xxib；
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、r9、r10、r11、ra、re和rh是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxib。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxiia或xxiib：
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、rg、r10、r11、re和rg是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxiib。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxiiia至xiiid之一：
其中rm1、rm2、rm3和rm4各自獨(dú)立地是：氫；或鹵素；
并且p、q、r、a、y、z、r3、r9、r10和r11以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxiiia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxiiib。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxiiic。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxiiid。
在某些實(shí)施方案中，rm1、rm2、rm3和rm4各自獨(dú)立地是：氫；或氟。
在某些實(shí)施方案中，rm1是氟，并且rm2、rm3和rm4是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm2是氟，并且rm1、rm3和rm4是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm3是氟，并且rm1、rm2和rm4是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm1和rm2是氟，并且rm3和rm4是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm1和rm3是氟，并且rm2和rm4是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm1和rm4是氟，并且rm2和rm3是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm1、rm2和rm4是氟，并且rm3是氫。
在某些實(shí)施方案中，rm1、rm2、rm3和rm4是氟。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxiva至xxivd之一：
其中p、q、r、y、z、r3、r9、r10、r11、rm1、rm2、rm3和rm4以及基團(tuán)
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxixa。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxixb。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxixc。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxixd。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxva至xxvd之一：
其中p、r3、r9、r10、r11、rh、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxva。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvb。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvc。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvd。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxvia至xxvid之一：
其中p、r3、r9、r10、r11、rh、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvib。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvic。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxvid。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxviia至xxviid之一；
其中p、r3、r9、r10、r11、rh、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviia。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviib。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviic。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviid。
在式i的某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物可以是式xxviiia至xxviiid之一：
其中p、r3、r9、r10、r11、rg、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在特別的實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiia或xxviiib。
在進(jìn)一步特別的實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiia，其中rm1是h或鹵素，rm2、rm3和rm4是h，r3是烷基，rg是雜芳基，r10是h或烷基，r11是h，并且p是0。
在更進(jìn)一步特別的實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiia，其中rm1是h或氟，rm2、rm3和rm4是h，r3是甲基，rg是吡唑基、三唑基或四唑基，r10是h或甲基，r11是h，并且p是0。
在進(jìn)一步特別的實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiib，其中rm1是h或鹵素，rm2、rm3和rm4是h，r3是烷基，rg是雜芳基，r10是h或烷基，r11是h，并且p是0。
在更進(jìn)一步特別的實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiib，其中rm1是h或氟，rm2、rm3和rm4是h，r3是甲基，rg是吡唑基、三唑基或四唑基，r10是h或甲基，r11是h，并且p是0。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiic。
在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)化合物是式xxviiid。
本發(fā)明還提供了治療rorc受體介導(dǎo)的或與rorc受體相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給需要的個(gè)體施用有效量的本發(fā)明化合物。
同時(shí)本發(fā)明的目的是本文描述的式(i)化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及本文描述的式(i)化合物在治療或預(yù)防疾病中的用途。
本發(fā)明還特別涉及本文描述的式(i)化合物在治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是本文描述的式(i)化合物，其用于治療或預(yù)防疾病。
本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方案是本文描述的式(i)化合物，其用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明還涉及本文描述的式(i)化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還特別涉及本文描述的式(i)化合物在制備用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
疾病可以是關(guān)節(jié)炎，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。
疾病可以是哮喘或copd。
同樣，本發(fā)明的目的是組合物，該組合物包含：
(a)可藥用載體；和
(b)本文描述的式(i)化合物。
下面試驗(yàn)實(shí)例顯示了使用本發(fā)明方法的代表性化合物。
合成
本發(fā)明化合物可以通過下面所示和描述的說明性合成反應(yīng)流程圖描述的多種方法制備。
制備這些化合物所用的原料和試劑通常是從商業(yè)供應(yīng)商例如aldrichchemicalco.可獲得的，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，按照文獻(xiàn)描述的方法，例如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis；wiley&sons：newyork,1991,第1-15卷；rodd’schemistryofcarboncompounds,elseviersciencepublishers,1989,第1-5卷和增刊；以及organicreactions,wiley&sons：newyork,1991,第1-40卷。下列合成反應(yīng)流程圖僅是一些方法的說明，通過這些方法可以合成本發(fā)明化合物，可以對(duì)這些合成反應(yīng)流程圖進(jìn)行多種修飾，并且建議本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請(qǐng)包含的公開內(nèi)容。
如果需要可以使用常規(guī)技術(shù)分離并且純化合成反應(yīng)流程圖的原料和中間體，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些材料可以用常規(guī)手段包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來表征。
除非相反地說明，否則本文描述的反應(yīng)可以在惰性氣氛、大氣壓下在反應(yīng)溫度范圍為約-78℃至約150℃、例如約0℃至約125℃或便利地在約室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃進(jìn)行。
下面流程圖a說明了可用于制備特別的式i化合物的一個(gè)合成方法，其中l(wèi)g是離去基團(tuán)，例如鹵素、磺酸酯等，并且m、n、p、q、a、x1、x2、x3、x4、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、rb和rc是本文定義的。
在流程圖a的步驟1中，將烷基胺a與芐基磺酰氯b反應(yīng)，形成磺酰胺化合物c。步驟1的反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑例如thf或二氯甲烷中并且在叔胺堿或弱堿例如碳酸鉀的存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中化合物a的離去基團(tuán)可以是溴。類似地，在某些實(shí)施方案中化合物b的氯基團(tuán)被其它鹵素或離去基團(tuán)代替。
在步驟2中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到噻嗪烷化合物d。環(huán)化可以在強(qiáng)堿例如烷基鋰試劑的存在下使用極性非質(zhì)子溶劑在無水條件下完成。
在步驟3中，將噻嗪烷化合物c與芳烷基鹵化物化合物e反應(yīng)，得到芳烷基噻嗪烷f。步驟3的反應(yīng)可以在強(qiáng)堿例如氰化鈉的存在下在無水極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行?；衔?u>e的溴基團(tuán)可以被本領(lǐng)域所用的其它適合的離去基團(tuán)代替。
在步驟4a中噻嗪烷化合物f可以用試劑g處理，得到磺內(nèi)酰胺化合物h，其是本發(fā)明的式i化合物。在實(shí)施方案中，其中a是氧，從而試劑g是環(huán)狀醇，步驟4a的反應(yīng)可以使用銅催化劑和疏水溶劑，并且在碳酸銫或類似堿存在下。
或者，可以進(jìn)行步驟4b，其中噻嗪烷化合物f通過與環(huán)狀胺i反應(yīng)而進(jìn)行氨基化，得到磺內(nèi)酰胺化合物j，其是本發(fā)明的式i化合物。該步驟的反應(yīng)可以在buchwald反應(yīng)條件下使用適合的鈀催化劑。
下面流程圖b顯示了可用于制備特別的式i化合物的另一種合成方法，其中tbs是三-(叔丁基)-甲硅烷基，并且m、n、p、q、a、x1、x2、x3、x4、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r9和r10是本文定義的。
在流程圖b的步驟1中，將三-(叔丁基)-甲硅烷基氧基胺k與芐基磺酰氯b反應(yīng)，參照上面流程圖a所描述的，形成磺酰胺化合物m。在某些實(shí)施方案中，三-(叔丁基)-甲硅烷基氧基可以用其它離去基團(tuán)代替。
在步驟2中，將磺酰胺化合物m與碘氯甲烷反應(yīng)，得到鏈烯基磺酰胺化合物n。該反應(yīng)可以在強(qiáng)堿例如烷基鋰試劑的存在下使用極性非質(zhì)子溶劑例如thf在無水條件下完成。在某些實(shí)施方案中，碘氯甲烷可以用其它亞甲基試劑代替。
在步驟3中，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物p。環(huán)化可以在胺堿的存在下在極性非質(zhì)子溶劑條件下進(jìn)行。
在步驟4中，將氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物p與芳烷基鹵化物化合物e反應(yīng)，得到芳烷基氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物q，以參照流程圖a描述的方法。
然后步驟5a或5b可以通過氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷化合物q分別與試劑g和i反應(yīng)而進(jìn)行，以參照流程圖a描述的方法，分別得到磺內(nèi)酰胺化合物r和s，其是本發(fā)明的式i化合物。
對(duì)流程圖a和流程圖b的方法的很多變通實(shí)施方案是可能的，并且自身給本領(lǐng)域技術(shù)人員以啟示。制備本發(fā)明化合物的具體細(xì)節(jié)在下面實(shí)施例中描述。
施用和藥物組合物
本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物或其單個(gè)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋體混合物或可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體，和任選其它治療和/或預(yù)防成分。
通常，本發(fā)明化合物以治療有效量通過發(fā)揮類似功效的活性劑的任何可接受的施用途經(jīng)施用。合適的劑量范圍通常是每天1-500mg，例如每天1-100mg，并且最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康、所用的化合物的功效、施用途經(jīng)和形式、施用靶向的適應(yīng)證以及相關(guān)醫(yī)生的選擇和經(jīng)驗(yàn)。本領(lǐng)域治療這類疾病的普通技術(shù)人員無需過度試驗(yàn)，只需根據(jù)個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容即能確定對(duì)于給定疾病所需的本發(fā)明化合物的治療有效量。
本發(fā)明化合物可以作為藥物制劑施用，所述的藥物制劑包括適合于口服(包括含服和舌下)、直腸施用、鼻、局部、肺、陰道或非腸道(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些以及適合于通過吸入或噴灑施用的形式。施用的具體方式通常是使用常規(guī)日劑量方案口服，其可以根據(jù)痛苦程度而調(diào)整。
本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑可以置于藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分并且含有或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可以包含與所用日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m合有效量的活性成分。藥物組合物可以以固體例如片劑或填充膠囊劑、半固體、散劑、緩釋制劑或液體例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用于口服使用的填充膠囊劑應(yīng)用；或者以適合于直腸或陰道施用的栓劑形式應(yīng)用；或者以適合于非腸道使用的無菌可注射溶液劑形式應(yīng)用。因此，每片包含約1毫克活性成分或更寬，約0.01至約100毫克的制劑是適合的代表性的單位劑型。
本發(fā)明化合物可以配制在廣泛的口服施用劑型中。藥物組合物和劑型可以包括本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其還可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體通常是細(xì)分的固體，其是與細(xì)分的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常是與具有所需粘合能力的載體以適合的比例混合，并且壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑可以包含約1至約70％的活性化合物。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括活性化合物與包囊材料例如載體的制劑，得到膠囊劑，其中活性組分包括或不包括載體被與其相關(guān)的載體覆蓋。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合于口服施用的固體形式。
適合于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水混懸劑或固體形式的制劑，其在使用前快速轉(zhuǎn)化為液體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如水性丙二醇溶液中制備，或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可以通過將活性組分溶于水中并且添加適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。水混懸劑可以通過將細(xì)分的活性組分分散在水中而制備，所述的水包含粘稠的物質(zhì)，例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它眾所周知的助懸劑。固體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑、乳劑，并且除活性組分之外還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明化合物可以配制用于非腸道施用(例如通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑型存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小體積輸注或添加防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采取在油性或水性介質(zhì)中的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，例如在水性丙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制試劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，通過無菌分離無菌固體或通過冷凍干燥溶液而獲得，在使用前與適合的介質(zhì)例如無菌、不含熱源的水重構(gòu)。
本發(fā)明化合物可以；配制用于局部施用于表皮，例如軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或例如透皮貼劑。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質(zhì)與適合的增稠劑和/或膠凝劑而配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔局部施用的制劑包括在矯味基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性劑的錠劑；在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑；以及在適合的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
本發(fā)明化合物可以配制用于作為栓劑施用。先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且例如通過攪拌將活性組分均勻分散。然后將熔化的均勻混合物倒入常規(guī)尺寸的模具中，使其冷卻并且固化。
本發(fā)明化合物可以配制用于陰道施用。除活性成分外還包含載體的子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是本領(lǐng)域已知適合的。
目標(biāo)化合物可以配制用于鼻施用。溶液劑或混懸劑通過常規(guī)方式例如使用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者施用適合的預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑實(shí)現(xiàn)。在噴霧器情況下，這可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵的方式實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明化合物可以配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道，并且包括鼻內(nèi)施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小數(shù)量級(jí)。這種粒度可以通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過微粉化獲得?；钚猿煞质且院羞m合的拋射劑例如氟氯碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它適合的氣體的加壓包裝提供的。氣霧劑通常還包含表面活性劑例如卵磷脂。藥物劑量可以通過計(jì)量閥來控制?；蛘?，活性成分可以以干燥粉末例如在適合的粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(pvp)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型例如明膠或泡狀包裝的膠囊劑或藥筒形式存在，粉末可以通過吸入器從所述的包裝中施用。
需要的話，制劑可以與腸包衣劑配制，用于緩釋或控釋施用活性成分。例如，本發(fā)明化合物可以配制在經(jīng)皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)需要緩釋化合物時(shí)以及當(dāng)患者對(duì)治療方案難以依從時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中的化合物通常粘附在皮膚粘性固相支持物上。感興趣的化合物還可以與滲透增強(qiáng)劑例如azone(1-月桂基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合。緩釋遞送系統(tǒng)是通過手術(shù)或注射插入到皮下層。皮下植入物將化合物包裹在脂溶性膜例如硅橡膠或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑可以是單位劑型。在這種形式中，制劑細(xì)分為包含適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包含分離量制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊劑和藥瓶或安瓿中的粉末。同時(shí)，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適合數(shù)量的包裝形式的任何這些。
其它適合的藥物載體及它們的制劑在e.w.martin編輯的remington：thescienceandpracticeofpharmacy1995，mackpublishingcompany,第19版,easton,pennsylvania中有描述。下面描述了包含本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
用途
本發(fā)明化合物通?？捎糜谥委熋庖哒系K。該化合物可以用于治療關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和少年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥。
該化合物可以用于治療呼吸障礙，例如慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、支氣管痙攣等。
該化合物可以用于治療胃腸道障礙(“gi障礙”)，例如腸易激惹綜合征(ibs)、炎性腸病(ibd)、膽絞痛和其它膽障礙、腎絞痛、腹瀉顯性ibs、與gi膨脹相關(guān)的疼痛等。
該化合物可以用于治療疼痛病癥，例如炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎疼痛；手術(shù)疼痛；內(nèi)臟疼痛；牙疼痛；月經(jīng)前疼痛；中樞性疼痛；燒傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經(jīng)損傷；神經(jīng)炎；神經(jīng)痛；中毒；缺血性損傷；間質(zhì)性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染；創(chuàng)傷后損傷；或與腸易激惹綜合征相關(guān)的疼痛。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
給出下列制備例和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，但是僅作為其說明和代表。
除非另外說明，否則所有溫度包括熔點(diǎn)(即mp)是攝氏度(℃)。值得注意的是產(chǎn)生所示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)不必需由最初添加的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生，即在混合物中產(chǎn)生一種或多種中間體，其最終形成所示的和/或所需的產(chǎn)物。在制備例和實(shí)施例中可以使用下列縮略語。
縮略語列表
acoh乙酸
aibn2,2’-偶氮基二(2-甲基丙腈)
atm.大氣壓
(boc)2o二碳酸二叔丁酯
dcm二氯甲烷
diad偶氮基二甲酸二異丙酯
dipea二異丙基乙基胺
dmap4-二甲基氨基吡啶
dme1,2-二甲氧基乙烷
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亞砜
dppf1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
et2o乙醚
etoh乙醇
etoac乙酸乙酯
hatu2-(1h-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
hbtuo-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲
酸鹽
hobt1-羥基苯并三唑
hplc高壓液相色譜法
rphplc反相高壓液相色譜法
i-proh異丙醇
lcms液相色譜/質(zhì)譜法
meoh甲醇
mw微波
nbsn-溴琥珀酰亞胺
nmp1-甲基-2-吡咯烷酮
psi磅/平方英寸
r.t.室溫
tbdms叔丁基二甲基甲硅烷基
tfa三氟乙酸
thf四氫呋喃
tlc薄層色譜法
制備例1和2：(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇
步驟1：3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸
向2000-ml4-頸圓底燒瓶中裝入3-氨基丁酸(100g，969.75mmol，1.00當(dāng)量)的水(1000ml)溶液，隨后分?jǐn)?shù)批加入氫氧化鉀(136g，2.42mol，2.50當(dāng)量)。在0-5℃攪拌下，向其中滴加氯甲酸芐酯(247g，1.45mol，1.50當(dāng)量)。將產(chǎn)生的溶液在25℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過lcms監(jiān)測(cè)。將產(chǎn)生的溶液用3×250ml二氯甲烷萃取，并且合并水層。用鹽酸(2mol/l)將水相的ph值調(diào)至3。過濾收集沉淀物并且干燥，得到102g(44％)的3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸，為白色固體。
步驟2：n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯和n-[(2r)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯
向通入氮?dú)獠⑶揖S持在惰性氣氛的2000-ml3-頸圓底燒瓶中裝入3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸(102g，429.92mmol，1.00當(dāng)量)的thf(300ml)溶液，隨后在0-5℃攪拌下滴加bh3/thf(1n)(645ml，1.50當(dāng)量)。將產(chǎn)生的溶液在40℃攪拌2小時(shí)，加入200ml甲醇猝滅并且真空濃縮。殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:2)洗脫。粗產(chǎn)物(70g)通過prep-sfc純化，使用下列條件(制備型sfc)：柱子，phenomenexlux5ucellulose-4,2.12*25,5um；流動(dòng)相,co2(85％),乙醇(15％)；檢測(cè)器,uv254nm。得到30g(31.5％)的n-[(2r)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯，為類白色固體，和30g(31.5％)的n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯，為類白色固體。
步驟3：(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇
向1000-ml圓底燒瓶中裝入n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯(30g，134.4mmol，1.00當(dāng)量)的甲醇(500ml)溶液和鈀炭(3g，0.10當(dāng)量)。將產(chǎn)生的溶液在25℃和氫氣氣氛下攪拌12小時(shí)。過濾掉固體，并且真空濃縮濾液，得到11.7g(92％)的(3s)-3-氨基丁-1-醇，為油狀物。1hnmr(300mhz,dmso,ppm)：δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi)，m/z，90[m+h]+；測(cè)得[α]d20.2+11.65°(c＝1.22g/100ml，在etoh中)，文獻(xiàn)[α]d20+16.3°(c＝4.5在etoh中)(j.org.chem.1996,61,2293-2304.)。
使用上述方法，分離得到12.0g12g(94％)的(3r)-3-氨基丁-1-醇，為油狀物。1hnmr(300mhz,dmso,ppm)：δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi)，m/z，90[m+h]+；測(cè)得[α]d20.2-11.1°(c＝0.32g/100ml，在etoh中)，文獻(xiàn)[α]d25-25°(c＝1.25，在etoh中)(tetrahedron：asymmetry1999,10,2213-2224.)。
制備例3：(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺
步驟1：(r)-3-(苯基甲基亞磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯
在0℃向(3r)-3-氨基丁-1-醇(1.0g，11.2mmol)和三乙胺(3.3ml，23.6mmol)的四氫呋喃(37ml)溶液中緩慢加入苯基甲磺?；?4.49g，23.6mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入mtbe(100ml)，并且通過過濾除去et3n·hcl鹽。然后濃縮濾液，得到粗制(r)-3-(苯基甲基亞磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯，其無需純化而使用。lcms(esi)，m/z，398[m+h]+。
步驟2：(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺
向粗制(r)-3-(苯基甲基亞磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯(23.6mmol)中加入氯化鈉(984mg，16.8mmol)和二甲基甲酰胺(37ml)，并且將反應(yīng)在80℃攪拌16小時(shí)。然后用etoac稀釋反應(yīng)，用水(×2)和鹽水洗滌，用mgso4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜法純化(0-50％丙酮，在庚烷中，216nm)，得到(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(1.71g，6.53mmol，歷經(jīng)兩步產(chǎn)率58％)。lcms(esi)，m/z，261[m+h]+。
表1顯示了使用上述方法制備的另外的化合物。
表1
制備例7：n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃將k2co3(8.7g，62mmol)加入到苯基甲磺酰氯(6g，31mmol)和2-溴乙胺氫溴酸鹽(6.4g，31mmol)在dcm(100ml)中的混合物中。并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且放置過夜。完全反應(yīng)后，加入水(100ml)，并且分離dcm相。水相用dcm萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過濾并且真空濃縮，得到粗品，其用柱色譜法分離(硅膠200-300目，0至50％etoac，在石油醚中)，得到化合物n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺(7.0g，80％)，為淡黃色固體。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.58(m,1h),4.29(s,2h),3.34-3.29(m,4h)。lcms(esi)，300，302[m+na]+，發(fā)現(xiàn)的br模式。
制備例8：n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺
使用上面的方法制備n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺，用4-氟-苯基甲磺酰氯替換苯基甲磺酰氯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43-7.38(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.62(brs,1h),4.26(s,2h),3.41-3.32(m,4h)。
制備例9：n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃將苯基甲磺酰氯(2.19g，10mmol)溶液加入到3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽(2.19g，10mmol)和et3n(2.02g，20mmol)的thf(50ml)混懸液中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。tlc確認(rèn)反應(yīng)完全。抽濾過濾除去固體，并且濃縮濾液，得到化合物n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺(2.7g，定量的)，為淡黃色固體，其無需進(jìn)一步純化而用于下一步。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.48(m,1h),4.27(s,2h),3.41(t,j＝6.6hz,2h),3.16(q,2h),2.01(m,2h)。lcms(esi),m/z,314和316[m+na]+,發(fā)現(xiàn)的br模式。
制備例10：n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺
使用上面的方法制備n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.42-7.37(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.26(m,1h),4.24(s,2h),3.46-3.42(m,2h),3.20-3.16(m,2h),2.05-2.00(m,2h)。
制備例11：6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在-78℃向n-(3-溴丙基)-1-苯基甲磺酰胺(2.3g，7.9mmol)、二異丙基胺(0.28ml，2.0mmol)和1,10-菲咯啉(3.6mg，0.02mmol)的四氫呋喃(26ml)溶液中滴加n-buli(6.8ml，2.5m，在己烷中)，并且將反應(yīng)攪拌16小時(shí)。然后加入飽和的nh4cl，并且反應(yīng)用etoac稀釋，用水和鹽水洗滌，用mgso4干燥，濃縮，并且通過硅膠柱色譜法純化(0-50％etoac/庚烷)，得到6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.3g，80％產(chǎn)率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40-7.35(m,5h),6.98(m,1h),4.12(dd,1h),3.26-3.20(m,2h),2.40-2.30(m,1h),2.16-2.12(m,1h),1.77-1.65(m,2h)。lcms(esi)，m/z，234[m+na]+。(參考：d.askin等人,org.lett.2003,4175.)。
表2顯示了使用上面方法制備的另外的化合物。
表2
制備例19：3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物
步驟1：n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺
在0℃向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(11.7g，66.6mmol)和三乙胺(11.2ml，79.9mmol)的四氫呋喃(222ml)溶液中緩慢分批加入苯基甲磺酰氯(12.7g，66.6mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入mtbe，并且通過過濾除去et3n·hcl鹽。然后濃縮濾液，并且通過硅膠柱色譜法純化(0-30％丙酮，在庚烷中，216nm)，得到n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺(17.8g，81％產(chǎn)率)。lcms(esi)，m/z，330[m+h]+。
步驟2：n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺
在-78℃向n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲磺酰胺(33g，100.2mmol)的四氫呋喃(334ml)溶液中通過插管緩慢加入n-buli(2.5m，在己烷中)(100ml，250mmol)，并且將反應(yīng)在-78℃攪拌2小時(shí)。然后緩慢加入氯碘甲烷(8.3ml，110mmol)，并且將反應(yīng)在-78℃攪拌1小時(shí)，然后將其溫至室溫并且老化16小時(shí)。然后用飽和的nh4cl猝滅反應(yīng)，并且用二氯甲烷萃取，用mgso4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜法純化(0-60％etoac，在庚烷中)，得到n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-乙磺酰胺(24g，70％產(chǎn)率)。lcms(esi)，m/z，342[m+h]+。
步驟3：3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物
在0℃向n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺(717mg，2.1mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液中滴加四丁基氟化銨(1.0m，在thf中)(2.2ml，2.2mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后加入飽和的nh4cl，并且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(×2)，用mgso4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜法純化(0-100％etoac，在庚烷中)，得到3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環(huán)庚烷4,4-二氧化物(401mg，84％產(chǎn)率)。(24g，70％產(chǎn)率)。lcms(esi)，m/z，228[m+h]+。(參考：p.hansen等人,org.lett.2008,2951)。
表3顯示了使用上面方法制備的另外的化合物。
表3
實(shí)施例1和2：(r)-1-(4-(4-((1,1-二氧代(oxido)-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮和(s)-1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟1：2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在0℃向6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(300mg，1.42mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg，1.7mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％，在礦物油中)(68mg，1.85mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水，并且反應(yīng)用etoac稀釋，用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并且通過硅膠柱色譜法純化(0-60％etoac/庚烷)，得到2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(396mg，70％產(chǎn)率)。lcms(esi)，m/z，398[m+h]+。
步驟2：(r)-1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮和(s)-1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮
將2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(208mg，0.52mmol)、pd(oac)2(5.8mg，0.026mmol)、2-二環(huán)己基膦-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯(lián)苯(24.8mg，0.052mmol)和碳酸銫(254mg，0.78mmol)在小瓶中稱重，并且向小瓶中通入氮?dú)?。然后加?,4-二
外消旋混合物(150mg)通過手性sfc分離，得到1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮，在分離級(jí)分中為分離的立體異構(gòu)體：(異構(gòu)體a)為第一級(jí)分(50mg，33％產(chǎn)率)和1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(異構(gòu)體b)，為第二級(jí)分(77mg，51％產(chǎn)率)：
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構(gòu)體a)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.49-7.31(m,5h),7.26(t,j＝8.8hz,1h),6.86-6.73(m,2h),4.49(dd,j＝12.6,3.2hz,1h),4.35(q,j＝14.4hz,2h),3.63-3.51(m,4h),3.46(t,j＝12.9hz,1h),3.28-3.19(m,2h),3.19-3.04(m,3h),2.48-2.35(m,1h),2.22-2.07(m,1h),2.04(s,3h),2.01-1.87(m,1h),1.72-1.49(m,1h)。lcms(esi),m/z,446.1[m+h]+。
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構(gòu)體b)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.49-7.31(m,5h),7.26(t,j＝8.8hz,1h),6.86-6.73(m,2h),4.49(dd,j＝12.6,3.2hz,1h),4.35(q,j＝14.4hz,2h),3.63-3.51(m,4h),3.46(t,j＝12.9hz,1h),3.28-3.19(m,2h),3.19-3.04(m,3h),2.48-2.35(m,1h),2.22-2.07(m,1h),2.04(s,3h),2.01-1.87(m,1h),1.72-1.49(m,1h)。lcms(esi),m/z,446.1[m+h]+。
實(shí)施例3和4：(s)-2-(2-氟-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物和(r)-2-(2-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
將2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(100mg，0.25mmol)、1-甲基磺?；哙?4-醇(67.2mg，0.38mmol)、碘化亞銅(i)(9.5mg，0.05mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(24mg，0.1mmol)和碳酸銫(123mg，0.38mmol)在小瓶中稱重，并且向小瓶通入氮?dú)?。然后加入?duì)二甲苯(1ml)，并且將反應(yīng)在135℃攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)通過硅藻土過濾，濃縮并且通過反相hplc純化，得到2-(2-氟-4-((1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(50.1mg，40％產(chǎn)率)。
外消旋混合物(40mg)通過手性sfc分離，得到2-(2-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物，在分離級(jí)分中為分離的立體異構(gòu)體：異構(gòu)體a為第一級(jí)分(11.4mg，29％產(chǎn)率)和異構(gòu)體b為第二級(jí)分(11.6mg，29％產(chǎn)率)。
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構(gòu)體a)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.48-7.30(m,6h),6.97-6.89(m,1h),6.89-6.84(m,1h),4.68-4.56(m,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.38(m,1h),4.38-4.30(m,1h),3.57-3.41(m,1h),3.42-3.31(m,2h),3.19-3.05(m,3h),2.91(s,3h),2.48-2.39(m,1h),2.21-2.08(m,1h),2.08-1.91(m,3h),1.82-1.68(m,2h),1.68-1.57(m,1h)。lcms(esi)，m/z，497.1[m+h]+。
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構(gòu)體b)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.48-7.30(m,6h),6.97-6.89(m,1h),6.89-6.84(m,1h),4.68-4.56(m,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.38(m,1h),4.38-4.30(m,1h),3.57-3.41(m,1h),3.42-3.31(m,2h),3.19-3.05(m,3h),2.91(s,3h),2.48-2.39(m,1h),2.21-2.08(m,1h),2.08-1.91(m,3h),1.82-1.68(m,2h),1.68-1.57(m,1h)。lcms(esi)，m/z，497.1[m+h]+。
實(shí)施例5：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
步驟1：(3s)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
將(3s)-2-(4-溴-2-氟芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(40g，97mmol，15:85的順式/反式異構(gòu)體的混合物，如實(shí)施例1的步驟1中描述的制備)懸浮于庚烷(750ml)中，并且將混懸液加熱至回流。緩慢加入乙酸乙酯，直至出現(xiàn)的物質(zhì)完全溶解(250ml)。然后將溶液進(jìn)行熱過濾，冷卻至室溫，并且在4℃貯存16小時(shí)。過濾收集晶體，得到(3s)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構(gòu)體a(30g，73mmol，72％產(chǎn)率)。1hnmr(300mhz,dmso)δ7.55-7.31(m,8h),4.61-4.43(m,2h),4.41-4.29(m,1h),4.23-4.00(m,1h),2.48-2.34(m,1h),2.18-2.03(m,1h),1.92-1.72(m,1h),1.72-1.58(m,1h),1.12-1.03(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝412.1。
步驟2：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
將小瓶中裝入(3s)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(250mg，0.61mmol)、4-(1,2,4-三唑-4-基)哌啶鹽酸鹽(172mg，0.91mmol)、碘化亞銅(35mg，0.18mmol)、n,n-二甲基甘氨酸(38mg，0.36mmol)和四丁基磷
實(shí)施例6：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(四唑-1-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
向1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]哌啶-4-醇立體異構(gòu)體a(200mg，0.46mmol，如實(shí)施例5所描述的制備)、四唑(36mg，0.51mmol)和三苯基膦(135mg，0.51mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中滴加偶氮基二甲酸二異丙酯(103mg，0.51mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)在水和二氯甲烷之間分配，并且濃縮有機(jī)層，并且通過制備型hplc純化，得到(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(四唑-1-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構(gòu)體a(57.4mg，0.12mmol，26％產(chǎn)率)，為白色固體。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.99-8.96(s,1h),7.49-7.43(m,2h),7.43-7.29(m,4h),6.89-6.82(m,1h),6.82-6.75(m,1h),5.18-5.07(m,1h),4.50-4.36(m,2h),4.33-4.25(m,1h),4.16-4.03(m,1h),3.87-3.76(m,2h),3.10-2.98(m,2h),2.47-2.37(m,1h),2.31-2.23(m,2h),2.19-2.04(m,3h),1.89-1.73(m,1h),1.70-1.59(m,1h),1.13-1.06(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝485.2。
實(shí)施例7：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-
步驟1：1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n’-羥基-哌啶-4-甲脒
向1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-哌啶-4-甲腈立體異構(gòu)體a(1.37g，3.12mmol，如實(shí)施例5所描述的制備)的乙醇(15ml)溶液中加入羥基胺(50質(zhì)量％，在水中，0.29ml，9.4mmol)，并且將反應(yīng)在60℃攪拌2小時(shí)。濃縮溶液，并且通過制備型hplc純化，得到1-[3-氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n’-羥基-哌啶-4-甲脒立體異構(gòu)體a(1.1g，75％產(chǎn)率)，為白色固體。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.82-8.76(s,1h),7.48-7.43(m,2h),7.42-7.33(m,3h),7.32-7.26(m,1h),6.82-6.76(m,1h),6.72-6.65(m,1h),5.36-5.26(s,2h),4.49-4.42(m,1h),4.42-4.36(m,1h),4.31-4.23(m,1h),4.15-4.01(m,1h),3.80-3.67(m,2h),2.72-2.59(m,2h),2.46-2.36(m,1h),2.21-2.04(m,2h),1.84-1.74(m,3h),1.73-1.57(m,3h),1.12-1.04(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝475.2。
步驟2：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-
將1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n’-羥基-哌啶-4-甲脒立體異構(gòu)體a(150mg，0.32mmol)的原甲酸三乙酯(2ml)溶液加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。然后加入2滴三氟乙酸，并且將反應(yīng)在100℃攪拌1小時(shí)。然后濃縮溶液，并且通過制備型hplc純化，得到(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-
實(shí)施例8：4-(((3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺
步驟1：(s)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向(s)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(20g，88.9mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.4g，97.6mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(295ml)溶液中以小份加入氫化鈉(60％，在礦物油中，4.6g，115mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入水(500ml)，并且過濾收集沉淀物，得到粗制(s)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯。
步驟2：(s)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸
向粗制的(s)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯的四氫呋喃(300ml)和水(100ml)溶液中加入氫氧化鋰(21.3g，890mmol)，并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后向反應(yīng)中加入氫氧化鈉(1n，在水中，100ml)和水(200ml)，并且將溶液用乙酸乙酯洗滌。然后水層用濃鹽酸酸化至ph＝1，并且過濾收集沉淀物，并且真空干燥，得到33克粗制(s)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸(85:15反式:順式異構(gòu)體的混合物)。
步驟3：4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸
將粗制的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物溶于沸騰的乙腈(500ml)中，進(jìn)行熱過濾，然后冷卻至室溫，并且在4℃貯存16小時(shí)。過濾收集晶體，得到4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構(gòu)體a(6g，16.6mmol，19％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.99-12.69(s,1h),7.98-7.87(m,2h),7.55-7.43(m,4h),7.43-7.33(m,3h),4.67-4.55(m,1h),4.50-4.36(m,2h),4.20-4.05(m,1h),2.47-2.37(m,2h),2.19-2.06(m,1h),1.91-1.76(m,1h),1.72-1.61(m,1h),1.11-1.01(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝360.1。
步驟4：4-(((3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺
向4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構(gòu)體a(75mg，0.21mmol)、四氫吡喃-4-胺(64mg，0.63mmol)和三乙胺(0.12ml，0.83mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲
下表4顯示了上面實(shí)施例1-8的化合物連同使用上面方法制備的另外的化合物，以及所選化合物的rorcic50(微摩爾)和質(zhì)子nmr數(shù)據(jù)。表4所示的含有與手性中心相關(guān)的“波浪線”
表4
表4
實(shí)施例9：體外rorc配體結(jié)合分析
本分析通過測(cè)定kiapp、ic50或百分抑制值用于測(cè)定化合物抑制rorc活性的能力。下表5顯示了本實(shí)施例中所用的消耗品。
表5
表5
濾板制備
分析當(dāng)日，將100ul0.05％chaps(在去離子h2o中)加入到gfbunifilter板的所有孔中并且浸泡1小時(shí)。制備50mmhepes(ph7.4)，150mmnacl和5mmmgcl2的洗滌緩沖液來洗滌濾板。為了制備分析緩沖液，向洗滌緩沖液中加入bsa達(dá)到0.01％，并且加入dtt達(dá)到1mm。
化合物
對(duì)于ic50模式，將10mm化合物儲(chǔ)備液用dmso系列稀釋在dmso中，得到在dmso中的20×所需的最終濃度(15ul化合物+30uldmso)。將20×化合物儲(chǔ)備液用分析緩沖液在dmso中稀釋4倍，得到在25％dmso中的5×最終試驗(yàn)濃度(10ul化合物+30ul分析緩沖液)。將溶液用設(shè)為50ul體積的吸管通過吸氣混合。對(duì)于分析，將10ul在25％dmso中的5×化合物儲(chǔ)備液加入到分析板中，一式兩份。
對(duì)于兩點(diǎn)篩選，將10mm化合物儲(chǔ)備液稀釋在dmso中，得到200um(20×高試驗(yàn)濃度)，然后進(jìn)一步稀釋10倍，達(dá)到20um(20×低試驗(yàn)濃度)。將20×儲(chǔ)備液用分析緩沖液稀釋4倍(10ul化合物+30ul分析緩沖液)，達(dá)到5×試驗(yàn)濃度(50um和5um)，并且將10ul加入到分析板中，一式兩孔。每個(gè)濃度在2個(gè)板上試驗(yàn)，每套80個(gè)化合物使用4個(gè)分析板(1um和10um，n＝2)。
非特異性結(jié)合(nsb)樣品，總結(jié)合(tb)樣品和非受體(nor)樣品
用于測(cè)定nsb信號(hào)水平的25-羥基膽固醇(1um)如上面化合物一樣制備在dmso中，然后稀釋在分析緩沖液中，得到5um的終濃度。對(duì)于在25％dmso/75％分析緩沖液中的25-羥基膽固醇，每孔10ul用于nsb樣品。對(duì)于總結(jié)合和非受體樣品測(cè)定的孔，每孔包含10ul25％dmso/75％分析緩沖液。
放射性配體(25-[3h]羥基膽固醇)制備
將25-[3h]羥基膽固醇稀釋在分析緩沖液中，得到15nm并且渦旋混合。在分析中向所有孔中加入20ul，得到6nm終濃度。
受體制備
發(fā)現(xiàn)rorc受體的最佳濃度為0.6ug/ml。受體儲(chǔ)備液稀釋在分析緩沖液中，得到在分析緩沖液中的1.5ug/ml。向所有孔中加入20ul。對(duì)于非受體樣品，用20ul分析緩沖液代替受體溶液。
樣品加入到板中并且溫育
分析板是96-孔聚丙烯v-型底板。將10ul在25％dmso/75％分析緩沖液中的5×化合物加入到試驗(yàn)孔中。將10ul25％dmso/75％分析緩沖液加入到總結(jié)合或非受體孔中。將10ul在25％dmso/75％分析緩沖液中的5um25-羥基膽固醇加入到nsb孔中。將在分析緩沖液中制備的20ul15nm25-[3h]羥基膽固醇加入到所有孔中。將20ul1.5ug/mlrorc受體加入到孔中(或40ul分析緩沖液加入到非受體孔中)。加入到孔后，將板在25℃溫育3小時(shí)。
過濾
使用packardfiltermateharvester，將濾板洗滌4次，接著轉(zhuǎn)移溫育的樣品。將板干燥過濾完全(在50℃2小時(shí)或室溫過夜)。向所有孔中加入50ulmicroscint0，并且在topcountprotocolinverted上讀數(shù)。
終濃度
終濃度如下：50mmhepes緩沖液(ph7.4)；150mmnacl；1mmdtt；5mmmgcl2；0.01％bsa；5％dmso；0.6ug/mlrorc受體；6nm25-[3h]羥基膽固醇。對(duì)于nsb孔，還存在1um25-羥基膽固醇。
實(shí)施例10：關(guān)節(jié)炎小鼠模型
將8至10周齡雄性dba/1(dba/1olahsd,harlanlaboratories)小鼠飼養(yǎng)在無特定病原體(spf)動(dòng)物房中。通過在尾根部皮下注射兩次膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。最初注射(第0天)使用ii型牛膠原(2mg/ml，來自chondrex,redmond,wash.)，其在含有4mg/ml結(jié)核桿菌(m.tuberculosis)(chondrex)的等體積cfa中乳化。在第29天，cii加強(qiáng)注射是在不完全弗氏佐劑(ifa)中乳化的。每只動(dòng)物通過在離小鼠身體2至3cm的尾部皮下/真皮內(nèi)注射接受0.1ml乳劑。加強(qiáng)注射部位是在初始注射部位附近但又不同，并且靠近動(dòng)物身體。or-1050如上面配制在hrc-6中。除了周末，動(dòng)物每天接受兩個(gè)劑量(a.m.和p.m.)的hrc-6或50mg/kgor-1050，口服(2.5mls/kg)。周末施用單劑量100mg/kg(5mls/kg)。
基于下列定量等級(jí)每天觀察小鼠的cia臨床癥狀。每只爪子單獨(dú)檢查并且打分。0級(jí)，正常；1級(jí)，踝或腕輕度但明顯發(fā)紅和腫脹，或明顯發(fā)紅和腫脹局限于單個(gè)趾，不管受侵襲的趾的數(shù)量；2級(jí)，踝或腕中度發(fā)紅和腫脹；3級(jí)，整個(gè)爪子包括趾嚴(yán)重發(fā)紅和腫脹；4級(jí)，最嚴(yán)重發(fā)炎的四肢并且涉及多個(gè)關(guān)節(jié)。為了評(píng)估每只動(dòng)物累積的疾病嚴(yán)重程度，通過合計(jì)經(jīng)歷數(shù)天后每天后爪測(cè)量的和計(jì)算每只動(dòng)物的曲線得分下面積。
盡管本發(fā)明已經(jīng)描述了其具體實(shí)施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是可以進(jìn)行多種改變，并且可以等價(jià)替換而不脫離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍。此外，可以進(jìn)行很多修飾，使得特定的情況、材料、物質(zhì)組合物、方法、方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這些修飾在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。