專利名稱：：咪唑并化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎雜環(huán)化合物、涉及該化合物的制備方法、涉及含有該化合物的醫(yī)藥產(chǎn)品、和涉及其作為醫(yī)藥有效成分尤其作為芳香酶抑制劑的用途。發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明首先涉及通式(I)化合物式中R是氘、卣素或氳；R"是芳基QrC4烷基或雜環(huán)基QrC4烷基，這些基團可以有14個以下基團取代d-Cs烷氧基、d-Cs烷氧羰基、C!-Cs烷基、QrCs烷羰基、d-C8烷磺?；?、任選地有取代芳基、芳基C。-C4烷氧羰基、氰基、卣素、任選地有取代雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物、氧代基、三(VC4烷基曱硅烷基、三氟甲氧基或三氟曱基；R"是a)氘、鹵素、羥基、氰基或氳；或b)CVC8烯基、C2-Q炔基、d-Q烷氧基、C!-C4烷氧羰基C!-C4烷基、d-Cs烷基、QrC4烷羰基、芳基QrC4烷基、羧CVC4烷基、C3-C8環(huán)烷基、或雜環(huán)基Co-C4烷基，這些基團可以有1~4個下列基團取代d-Cs烷氧基、(VCs烷氧羰基、d-Cs烷基、C。-Cs烷羰基、d-Cs烷磺酰基、任選地有取代芳基、芳基QrC4烷氧羰基、氰基、囟素、任選地有取代雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物、氧代基、三d-C4烷基曱硅烷基、三氟甲氧基或三氟曱基；Q是氧或硫；m是數(shù)字0、1或2;n是數(shù)字0、1或2;且*表示不對稱碳原子；且^巾m和n不同時為0;及其鹽、較好其醫(yī)藥上可接受鹽。式(I)化合物要理解為一種在標(biāo)記"*"的指定不對稱碳原子周圍有特定構(gòu)型的化合物。如果使用了導(dǎo)致外消旋化合物的合成方法，則外消旋物拆析是按照慣常方法例如手性HPLC柱進(jìn)行的。本發(fā)明中所述的式(I)化合物顯示出顯著的芳香酶(aromatase)抑制活性。以上提到的活性可以容易地和像以下所述那樣使用一種商品Cyp19酶抑制試劑盒、較好如以下所述的Cyp19/曱氧基-4-三氟曱基香豆素(MFC)高產(chǎn)率抑制試劑盒(BectonDickinsonBiosciences7>司，美國加利福尼亞州圣何塞)確定。在以上提到的抑制試劑盒中，式(I)化合物顯示出比在標(biāo)"*"的不對稱碳原子周圍有相反構(gòu)型的式(I)物質(zhì)高至少10倍、但較好高20倍、或更好高40倍的抑制活性。更高的抑制活性對應(yīng)于更低的ICs。值。芳基這一術(shù)語代表一種符合休克爾規(guī)則、一般包含614、較好610個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香族烴，而且是諸如苯基、萘基，例如l-或2-萘基或蒽基。有610個碳原子的芳基、尤其苯基或者l-或2-萘基是較好的。所述基團可以是無取代的或有一次或多次例如一次或兩次取代的，在這種情況下，該取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰、間或?qū)ξ换蛘咴?-或2-萘基的3或4位，而且也可以有多個相同或不同的取代基存在。芳基或者較好的苯基或萘基上的取代基的實例是d-C8烷氧基、CVCs烷氧羰基、d-Cs烷基、C。-Cs烷羰基、d-Q烷磺?；?、任選地有取代的芳基、芳基C。-C4烷氧羰基、氰基、卣素、任選地有取代的雜環(huán)基、羥基、硝基、三C!-C4烷基曱硅烷基、三氟曱氧基或三氟甲基。芳基Q)-C4烷基是諸如苯基、萘基或芐基。雜環(huán)基這一術(shù)語代表一種飽和的、部分飽和的或不飽和的、48員特別好5員的單環(huán)型環(huán)系，代表一種飽和的、部分飽和的或不飽和的、712員特別好910員的雙環(huán)型環(huán)系，也代表一種部分飽和的或不飽和的、912員的三環(huán)型、并在至少一個環(huán)中包含N、O或S原子的環(huán)系，在一個環(huán)中存在另外的N、O或S原子也是可能的。所述基團可以是無取代的或者有一次或多次例如一次或2次取代，而且也可以有多個相同或不同取代基存在。雜環(huán)基上取代基的實例是d-Cs烷氧基、d-Cs烷氧羰基、C廣Cs烷基、QrCs烷羰基、C廣Cs烷磺?；⑷芜x地有取代的芳基、芳基Co-C4烷氧羰基、氰基、卣素、任選地有取代的雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物、氧代基、三d-C4烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟曱基。飽和雜環(huán)基Q)-C4烷基是，例如，氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁基、氮丙啶基、3,4-二羥基吡咯烷基、2,6-二曱基嗎啉基、3,5-二曱基嗎啉基、二嗜烷基、[1,4]二氧雜環(huán)庚基、二氧戊環(huán)基、4,4-二氧代噻嗎啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、2-羥曱基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、1-曱基哌啶基、1-曱基吡咯烷基、嗎啉基、氧硫雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、2一氧代氮雜環(huán)庚基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代嗜唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氬嘧啶基、4-氧代噻嗎啉基、哌漆基、哌啶基、吡咯烷基、四氬p夫喃基、四氫吡喃基、四氬蓬吩基、四氬p塞喃基、thiepanyl或p塞嗎啉基。部分飽和的雙環(huán)型雜環(huán)基QrC4烷基是，例如，3,4-二氬-2H-苯并[1,4]嚅。秦基、4,5,6,7-四氫苯并呋喃基或4,5,6,7-四氫苯并噻唑基。不飽和雙環(huán)型雜環(huán)基C。-C4烷基是，例如，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[d]異哺唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、咪唑并[l,5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、或異喹啉基。不飽和單環(huán)型雜環(huán)基QrC4烷基是，例如，咪唑基、喁唑基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、或噻吩基。C2-Cs烯基是，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、或戊烯基、己烯基或庚烯基。C2-C8炔基是，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、或戊炔基、己炔基或庚炔基。d-Cs烷氧基是，例如，d-C5烷氧基如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但也可以是已氧基或庚氧基。d-Cs烷氧羰基較好是CrC4烷氧羰基，例如曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基。d-C4烷氧羰基d-C4烷基是，例如，曱氧羰基曱基或乙氧羰基甲基、2-曱氧羰基乙基或2-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基或3-乙氧羰基丙基或4-乙氧羰基丁基。CrC8烷基可以是直鏈或支化的和/或橋聯(lián)的，且是例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基或庚基。C()-C8烷羰基是，例如，甲?；⒁阴；?、丙酰基、丙羰基、異丙羰基、丁羰基、異丁羰基、仲丁羰基或叔丁羰基。羧d-C4烷基是，例如，羧甲基、2-羧基乙基、2-或3-羧基丙基、2-羧基-2-曱基丙基、2-羧基-2-乙基丁基、或4-羧基丁基、尤其羧甲基。CVC8環(huán)烷基較好是3員、5員或6員環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基。卣素是，例如，氟、氯、溴或碘。以下提到的化合物基團不要視為關(guān)閉的；相反，這些化合物基團的一部分可以由另一種基團或由以上給出的定義以一種有意義的方式置換或省略，例如一般由更具體的定義置換。所提到的定義在一般化學(xué)原理范圍內(nèi)應(yīng)用，例如在通常原子價范圍內(nèi)應(yīng)用。R較好是氘或氫。W較好是芳基、特別好地是有一取代、二取代或三取代的苯基，或雜環(huán)基、特別好地是任選地有一取代、二取代或三取代的苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[d]異w惡唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲唑基、丐l咮基、嶠唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基或瘞吩基。R"較好是CVC8烷氧基、羥基、d-Cs烷基、芳基QrC4烷基、氘、鹵素、氰基或氫。Q較好是氧。n較好是數(shù)字0或1。n特別好地是數(shù)字1。m特別好地是數(shù)字1。芳基或雜芳基的較好取代基是C!-C8烷氧基、d-Cs烷基、d-Cs烷羰基、d-Cs烷磺酰基、任選地有取代的芳基、氰基、卣素、任選地有取代的雜環(huán)基、硝基、氧化物、三氟甲基、三氟甲氧基可三曱基曱硅烷基。芳基或雜芳基的非常特別好的取代基是乙酰基、溴、氯、氰基、氟、曱磺?；⒓籽趸⑾趸?、喁唑基、氧化物、任選地有取代的苯基、任選地有取代的四峻基、任選地有取代的P塞唑基、或任選地有取4戈的P塞吩基。R1同樣較好的是一種有一取代、二取代或三取代的不飽和雜環(huán)基取代基，其中該取代基較好選自下列組成的一組CrQ烷基、d-Cg烷氧基、d-Cs烷氧羰基、C。-C8烷羰基、CrCs烷磺?；?、任選地有取代的芳基、芳基QrC4烷氧羰基、氰基、卣素、任選地有取代的雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物、氧代基、三d-C4烷基曱硅烷基、三氟曱氧基和三氟曱基。有第二個不對稱碳原子的化合物可以以光學(xué)純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物混合物、或內(nèi)消旋化合物的形式存在。本發(fā)明涵蓋所有這些形式。非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體外消旋物、或非對映異構(gòu)體外消旋物混合物的混合物可以用慣常方法例如外消旋物拆析法、柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等分級。"醫(yī)藥上可接受鹽"這一表達(dá)涵蓋與有機酸或無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對曱苯磺酸等的鹽。含成鹽基團的化合物的鹽具體地是酸加成鹽、與堿的鹽、要不然當(dāng)適當(dāng)時若有2個或更多個成鹽基團存在則是混合鹽或內(nèi)鹽。式(I)化合物可以以一種類似于本身在文獻(xiàn)上公開的制備方法的方式制備(1H-咪唑-4-基)曱醇轉(zhuǎn)化成(lH-咪唑-4-基曱氧基)乙酸曱酯，隨后格利雅加成、隨后還原(或反之亦然)和閉環(huán)、隨后分離成關(guān)于標(biāo)碳原子的對映體。(流程I)。流程I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>替而代之，式(I)化合物可以以一種類似于本身在文獻(xiàn)上7>開的制備方法得到，即從羥基苯乙酸衍生物出發(fā)，與UH-咪唑-4-基)甲醇反應(yīng)，隨后還原和隨后閉環(huán)，隨后分離成關(guān)于標(biāo)"*"碳原子的對映體。(流程II)。流程II具體制備變種的細(xì)節(jié)可參閱實施例。對映體的分離可以用本身已知的方法進(jìn)行，要么較好在合成的初期階段通過與一種光學(xué)活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸生成鹽并以分步結(jié)晶法分離非對映體鹽，要么較好在相當(dāng)晚期階段通過與一種手性輔助成分例如(+)-或(-)-莰基氯衍生化并以色譜法和/或結(jié)晶法分離非對映體產(chǎn)物且隨后使該鍵斷裂成手性輔助成分。該純粹的非對映體鹽和衍生物可以使用慣常分光鏡法以代表一種特別適當(dāng)方法的單晶X射線分光鏡法分析，以確定所存在化合物的絕對構(gòu)型。鹽主要是式(I)化合物的醫(yī)藥上可接受鹽或無毒鹽。這樣的鹽是諸如由含有酸性基團例如羧基或磺基的式(I)化合物生成的，而且是例如其與適當(dāng)堿的鹽，例如從《化學(xué)元素周期表》Ia族、Ib族、IIa族和IIb族的金屬衍生的無毒金屬鹽，例如堿金屬鹽尤其鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽，以及鋅鹽或銨鹽，還有與下列有機胺例如無取代或有羥基取代的一烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、尤其一低級烷基胺、二低級烷基胺或三低級烷基胺、或與季銨堿生成的鹽例如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，一、二或三(2-羥基低級烷基)胺例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羥甲基)曱胺或2-羥基叔丁胺、N,N-二低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺如N,N-二曱基-N-(2-羥基乙基)胺、或N-曱基-D-葡糖胺，或氫氧化季4耍如氫氧化四丁4妄。含有石咸性基團例如氨基的式(I)化合物可以與下列酸生成酸加成鹽適用無才幾酸，例如氫卣酸如鹽酸、氫溴酸、或置換了一個或2個質(zhì)子的硫酸、置換了一個或多個質(zhì)子的磷酸、置換了一個或多個質(zhì)子的正磷酸或偏磷酸或焦磷酸；或有機羧酸、石黃酸或膦酸或有N-取代的氨石黃酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙f臾、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、2-乙氧基苯曱酸、embonic酸、煙酸、異煙酸，以及氨基酸，例如以上規(guī)定的a-氨基酸，還有曱石黃酸、乙磺酸、2-幾基乙磺酸、乙-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨磺酸(生成環(huán)己烷氨磺酸鹽)，或其它酸性有機化合物，例如抗壞血酸。含有酸性基團和堿性基團的式(I)化合物也可以生成內(nèi)鹽。也可以使用醫(yī)藥上不適用的鹽進(jìn)行分離和精制。式(I)化合物也包括那些有一個或多個原子由其穩(wěn)定的非放射性同位素置換、例如氳原子由氘原子置換的化合物?，F(xiàn)在所述化合物的藥物前體衍生物是其當(dāng)用于活體內(nèi)時由于化學(xué)過程或生理過程的結(jié)果而能釋放出原來化合物的衍生物。藥物前體諸如當(dāng)達(dá)到某一生理pH時或作為酶促轉(zhuǎn)化的結(jié)果可以轉(zhuǎn)化成原來化合物。可能藥物前體衍生物的實例包括可供自由利用的羧酸的酯，硫醇類、醇類或苯酚類的S-或O-?；苌?，該酰基同以上定義。給予優(yōu)先的是能在生理介質(zhì)中轉(zhuǎn)化成原來羧酸的醫(yī)藥上有用酯衍生物，例如低級烷酯、環(huán)烷酯、低級烯酯、千酯、有一取代或二取代低級烷酯如低級o(氨基、一烷或二烷胺基、羧基、低級烷羰基)烷酯或如低級a-(烷酰氧基、烷氧羰基、或二烷胺基羰基)烷酯；新戊酰氧甲酯和類似酯慣常用來作為這一類的酯衍生物。由于游離化合物、藥物前體衍生物和鹽化合物之間的密切關(guān)系，本發(fā)明中定義的化合物也包括其藥物前體衍生物和鹽形式，只要這是可能的和適當(dāng)?shù)?。天然存在的雌激?7p-雌二醇(E2)、雌酮(El)和雌三醇(E3)是從膽甾醇衍生的C18類固醇。在與脂蛋白受體結(jié)合之后，膽固醇被類固醇原細(xì)胞吸收、貯存并移動到類固醇合成部位。類固醇腳手架中A環(huán)的芳香化是雌激素生成的最后步驟。這個反應(yīng)是由P450芳香酶加單氧酶酶復(fù)合物(Cypl9)催化的，該酶復(fù)合物存在于平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中并作為脫甲基酶發(fā)揮作用。在三個相繼羥基化反應(yīng)中，雌酮和雌二醇是分別從其專性前體雄烯二酮和睪酮生成的。女人中雌二醇的主要來源是卯巢的膜細(xì)胞和顆粒狀細(xì)胞和這些細(xì)胞的黃體素化衍生物。按照雌激素合成的"雙細(xì)胞"理論，膜細(xì)月包分泌雄激素，后者擴散到要芳香化成雌激素的顆粒狀細(xì)胞。然而，有證據(jù)表明，這兩種細(xì)胞類型都能生成雄激素和雌激素兩者。雌酮和雌三醇主要是在肝中從雌二醇生成的。芳香酶活性也已經(jīng)在肌肉、脂肪、神經(jīng)組織和睪丸的間質(zhì)細(xì)胞中^r出。性腺外組織中雌激素合成的水平隨年齡和體重增長而提高。在血清中，雌二醇可逆地結(jié)合到性激素結(jié)合性球蛋白一一種p-球蛋白一上且對清蛋白的親合性較低；約23%是未結(jié)合的。雌激素是通過硫酸化作用或葡糖苷酸化作用代謝的，并將共扼物分泌到膽汁或尿中。腸內(nèi)微生物區(qū)系對這些共軛物的水解和隨后該雌激素的再吸收導(dǎo)致腸肝循環(huán)。雌激素刺激生長、血液流動、和性器官中的水分保持，而且參與引起乳腺癌和子宮內(nèi)膜腫瘤。在肝中，雌激素增加脂蛋白受體的表達(dá)，從而導(dǎo)致降低低密度脂蛋白膽固醇的血清濃度。雌激素也通過刺激肝中凝血因子的產(chǎn)生而提高凝血潛力。在骨中，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞都是雌激素的直接靶子，但總體上將雌激素分類為抗吸收劑。在乳腺組織中，雌激素刺激小管上皮的生長和分化，誘導(dǎo)小管圓柱狀細(xì)胞的有絲分裂活性，并刺激結(jié)締組織生長。雌激素刺激乳腺癌細(xì)胞生長。在有乳腺癌的絕經(jīng)后女人中，肺瘤中雌二醇濃度高，是由原位芳香化引起的，盡管有低血清雌二醇濃度存在。本發(fā)明中所述的化合物由于它們能選擇性地抑制哺乳動物包括人類中的芳香酶(Cypl9)這種酶而具有有用的藥理學(xué)性能。作為結(jié)果，雄激素向雌激素的代謝轉(zhuǎn)化受到抑制。因此，該化合物適用于諸如治療雌激素依賴型疾病，包括尤其絕經(jīng)后婦女的雌激素依賴型乳腺癌。它們也可用于諸如治療男子女性型乳房，就是說男子乳腺的發(fā)育，因為類固醇的芳香化會受到所述化合物抑制。這些效果可在使用無細(xì)月包系統(tǒng)和有細(xì)胞系統(tǒng)的離體試驗測試中證實。本發(fā)明化合物的芳香酶活性離體抑制可以通過使用一種商品Cyp19酶抑制試劑盒來證實。Cyp19/曱氧基-4-三氟曱基香豆素(MFC)高通過量抑制試劑盒(BectonDickinsonBiosciences乂>司，美國加利-畐尼亞州圣何塞)是為了以96孔格式進(jìn)行Cyp19催化活性的潛在抑制劑篩選設(shè)計的。該試劑盒包括呈超粒體形式的重組體人Cypl9酶、熒光P450基質(zhì)、NADPH再生系統(tǒng)、反應(yīng)緩沖劑和終止試劑。MFC這種熒光團基質(zhì)被Cyp19超粒體迅速轉(zhuǎn)化成高熒光產(chǎn)物7-羥基-4-三氟曱基香豆素(7-HFC)。按照制造商的說明，該試驗在0.2nM20mM范圍內(nèi)的各種濃度的抑制劑化合物的存在下進(jìn)行。抑制曲線是通過使用最小二乘法使一種4參數(shù)邏輯函數(shù)擬合各樣品的原始數(shù)據(jù)產(chǎn)生的。該函數(shù)描述如下Y=(d-a)/((1+(x/c)-b)+a)式中a二最小數(shù)據(jù)值b—牛率c=IC50(1=最大數(shù)據(jù)值x^中制劑濃度本發(fā)明中所述化合物顯示在1CT310-1Qmol/L之間的最小濃度時的Cyp19抑制性能。CYP19抑制的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發(fā)明中所述化合物的Cyp19抑制性能也可以用細(xì)胞試驗證實。NCI-H295R人腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞系在文獻(xiàn)上已有詳細(xì)表征，而且已^皮顯示能表達(dá)類固醇發(fā)生所需的大多數(shù)關(guān)鍵酶。這些包括CypllA(膽固醇側(cè)鏈裂解)、Cyp11B1(類固醇11(3-羥基酶)、Cyp11B2(醛固酮合成醛)、Cyp17(類固醇17oc-羥基酶和/或17,20裂合酶)、Cyp19(芳香酶)、Cyp21B2(類固醇21-羥基酶)和3(3-HSD(羥基類固醇脫氫酶)。細(xì)胞有區(qū)域上未分化人胎兒腎上腺細(xì)胞的生理學(xué)特征，能產(chǎn)生在成人腎上腺皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的三個表型各異的區(qū)域中每一個的類固醇激素。NCI-H295R細(xì)胞(美洲型培養(yǎng)物收集(ATCC),美國馬里蘭州洛克維爾)是用Dulbecco氏改進(jìn)Eagle，HamF-12培養(yǎng)基(DME/F12)培養(yǎng)的，該培養(yǎng)基^卜充了UltroserSF血清(Soprachem,Cergy-Samt-Christophe,法國)以及胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、亞竭酸鹽(I-T-S,BectonDickinsonBiosciences乂>司，美國新澤西州弗蘭克林湖)和4元生素，在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)燒瓶中在37。C和95%空氣/5%C02加濕氣氛下進(jìn)行。該細(xì)胞隨后轉(zhuǎn)移到24孔平亞上并在DME/F12培養(yǎng)基的存在下4妻種，該培養(yǎng)基補充了0.1%牛血清清蛋白代替UltroserSF血清。實-驗是通過讓該細(xì)胞在補充了0.1%牛血清清蛋白和試驗化合物的DME/F12培養(yǎng)基中細(xì)胞刺激劑的存在或不存在下培養(yǎng)72小時啟動的。試驗化合物是以0.2nM20mM的濃度范圍添加的。作為細(xì)胞刺激劑，使用的是血管緊張素-II(以10或100nM濃度)、鉀離子(以16mM濃度)、forskolm(以10iuM濃度)或2種劑的組合。細(xì)胞中雌酮、雌二醇、二氳表i,烯二酮、醛固酮、皮質(zhì)酮和/或皮質(zhì)醇向細(xì)胞培養(yǎng)基的分泌可以用市售免疫試驗和專用單克隆抗體按照制造商的說明定量評價。一種選擇性類固醇的分泌程度用來作為分別在試驗化合物的存在或不存在下的酶抑制作用中酶活性的一種量度?；衔锏膭┝恳蕾囆兔敢种苹钚苑从吃谝訧C50值表征的抑制曲線上。該抑制曲線是通過使用最小二乘法使一種4參數(shù)邏輯函數(shù)擬合各樣品的原始數(shù)據(jù)產(chǎn)生的。該函數(shù)描述如下Y=(d-a)/((1+(x/c)-b)+a)式中&=最小數(shù)據(jù)值c=IC50d二最大數(shù)據(jù)值x—中制劑濃度本發(fā)明中所述的化合物顯示在1(T31(T1Qmol/L之間的最低濃度時的Cyp19抑制性能。所述化合物的芳香酶抑制效果也可以在有利地使用豚鼠、小鼠、大鼠、貓、狗、或猴等哺乳動物模型的活體試驗中得到證實。芳香酶活性的化合物介入活體抑制可以通過像以下實驗方案中所述那樣監(jiān)測血漿類固醇水平變化來測試對交變負(fù)荷的雌性大鼠隔日以0.1mL無菌食鹽水中100IU妊娠母馬血清促性腺激素(PMSG,Sigma7>司)經(jīng)皮下注射5次。最后一次注射后24小時，該動物以0.01~10mg/kg范圍內(nèi)的劑量用試-瞼化合物口服治療。治療后24小時，對該動物進(jìn)行末端放血。肝素化的血漿在-2(TC!^存直至分析。類固醇(17p-雌二醇、雌酮、雌三醇、黃體酮、睪酮、醛固酮和皮質(zhì)固酮)的血漿水平是用市售放射性免疫試^S式劑盒按照制造商說明測定的。需要一個精制和濃縮步驟才能測定雌性大鼠中的血漿睪酮將4體積二乙醚添加到各樣品中，用輕輕來回顛倒法混合15min,然后以2000rpm離心分離5min。水相用干冰冷凍，將有機相回收、在氮氣流下蒸發(fā)至干。干燥的萃取物再溶解于試驗緩沖劑中。芳香酶活性的化合物介入活性抑制可以通過監(jiān)測卵巢雌激素含量而測試如下對21天大的雌性大鼠經(jīng)皮下注射10IU妊娠母馬血清促性腺激素(PMSG,Sigma7>司)。2天后，對相同大鼠經(jīng)皮下注射30IU人絨膜促性腺激素(hCG,Sigma公司)。hCG治療后一天，對該大鼠經(jīng)皮下注射要么丙二醇(0.2mL)要么各種劑量的試驗化合物。1小時后，所有大鼠都經(jīng)皮下注射2.25mg4-雄烯-3,17-二酮/0.1mL油進(jìn)4亍治療。雄烯二酮注射后4小時，將該大鼠宰殺、取出其卯巢、剝離粘附組織、成對貯存于-50。C。為了測定這些卵巢的總雌激素含量，向這些組織中添加1.5mL0.05M磷酸鉀水溶液緩沖劑(pH7.4)和0.2mL0.1NNaOH水溶液，然后均化。該均化物用15mL二乙醚萃取一5mL等分樣品用對雌酮、雌二醇和雌三醇有100%交叉反應(yīng)性的抗血清進(jìn)4于放射性免疫試驗。結(jié)果表達(dá)為ng雌激素/對卵巢?？狗瘟龌钚?，尤其在雌激素依賴型胂瘤中的抗胂瘤活性，可以用在雌性Sprague-Dawley大鼠中二曱基苯并蒽(DMBA)i秀發(fā)哺乳動物肺瘤等的活體試驗來證實(見Proc.Soc.Exp.Biol.Med.160,296-301,1979)。本發(fā)明化合物當(dāng)日劑量為約1約20mg/kg(口服)或更低時引起現(xiàn)存腫瘤退縮和抑制新肺瘤出現(xiàn)。為了在要治療的患者中達(dá)到所希望的效果，本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口地或非經(jīng)腸地例如經(jīng)靜脈內(nèi)地、經(jīng)腹膜內(nèi)地、經(jīng)肌內(nèi)地、經(jīng)直腸地、經(jīng)皮下地、要不然通過該活性物質(zhì)局部地直接注射到組織中或腫瘤中給藥?；颊哌@一術(shù)語涵蓋溫血物種和哺乳動物，例如人類、靈長類動物、牛、狗、貓、馬、綿羊、小鼠、大鼠和豬。該化合物可以作為醫(yī)藥產(chǎn)品給藥，也可以摻入能確保該化合物緩釋的給藥器具中。要給藥的物質(zhì)數(shù)量可以在廣闊范圍內(nèi)變化，而且代表每一個有效劑量。因要治療的患者或要治療的病情和給藥方式而異，該有效物質(zhì)每日的劑量可以在約0.005~50mg/kg體重之間，但較好在約0.055mg/kg體重/日之間。為了經(jīng)口給藥，該化合物可以配制成固體或液體醫(yī)藥劑型，例如膠嚢劑、丸劑、片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、懸浮液劑或乳狀液劑。固體醫(yī)藥劑型的劑量可以是一種通常硬明膠膠嚢，該膠嚢可以填充有效成分和賦形劑例如潤滑劑和填料例如乳糖、蔗糖及玉米淀4分。另一種給藥形式可以由本發(fā)明活性物質(zhì)壓片表示。該壓片可以用慣常壓片賦形劑例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉，并與選自阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘結(jié)劑，崩解劑例如馬鈴薯淀粉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)和潤滑劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂組合進(jìn)行。適用于軟明膠膠嚢劑的賦形劑的實例是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多醇等。適用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑的實例是水、多醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。為了經(jīng)直腸給藥，該化合物可以配制成固體或液體醫(yī)藥劑型例如栓劑。適用于栓劑的賦形劑的實例是天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多醇等。為了非經(jīng)腸給藥，該化合物可以配制成有效成分在液體或懸浮液中的注射劑。該制劑通常包含一種生理上可忍受的無菌溶劑，該溶劑可以包含一種有或無表面活劑的油包水型乳狀液、及其它醫(yī)藥上可接受賦形劑?？梢杂糜谶@樣的制劑的油是石蠟以及植物源、動物源或合成源的三酸甘油酯，例如花生油、大豆油和礦物油。可注射〉容液劑一般包含液體載劑，例如4交好水、食鹽水、葡萄糖或相關(guān)的糖溶液、乙醇和二醇例如丙二醇或聚乙二醇。該物質(zhì)可以作為經(jīng)皮貼劑系統(tǒng)、作為沉積注射劑或才直入物給藥，只要該配方使有效成分的長期flr送成為可能。該活性物質(zhì)可以壓縮成為顆粒或細(xì)圓柱體，而且可以作為沉積注射劑或才直入物經(jīng)皮下或經(jīng)月幾肉纟合藥。該醫(yī)藥產(chǎn)品還可以包含防腐劑、增溶劑、增粘物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、芳香化劑、能改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑、或抗氧化劑。它們也可以包含其它治療上有價值的物質(zhì)。本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽用于治療或預(yù)防對芳香酶抑制作出反應(yīng)的疾病或病情的用途，尤其增生性疾病例如乳腺癌或類似軟組織內(nèi)分泌敏感性癌、最好雌激素依賴型病癥如男子女性型乳房、乳房和子宮內(nèi)膜腫瘤、子宮內(nèi)膜異位和早產(chǎn)。該化合物也可用于治療或預(yù)防激素受體陽性或未知的絕經(jīng)后婦女中局部晚期或轉(zhuǎn)移的乳l^癌。式(I)化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽也可以與一種或多種有抗腫瘤作用的藥劑組合給藥，例如為諸如依西美坦、托瑞米芬、fulvestrant、他莫昔芬所述的有抗雌激素活性者；例如為諸如帕米膦酸鹽、唑來膦酸所述的骨吸收抑制活性者；例如為白消安、替莫唑胺、美法侖、氯氨布西、鹽酸氮芥(mechlorethalamine)所述的有烷基化活性者；例如為諸如亞得里亞霉素、柔紅霉素、放線菌素D、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星所述的有核苷酸堿基插層活性者；例如為諸如阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、巰嘌呤、巰鳥。票呤、卡培他濱所述的有抗代謝活性者；例如為諸如abarelix、比卡魯胺所述的抗雄激素活性者；例如為諸如尼魯米特、甲基睪酮所述的有雄激素活性者；例如為諸如醋酸亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林所述的有促性腺激素釋放激素活性者；例如為諸如甲氧基黃體酮所述的有孕激素活性者；例如為諸如吉西他濱所述的有核苷類似物活性者；例如為諸如托普替康、伊立替康所述的有拓樸異構(gòu)酶I抑制活性者；例如為諸如伊馬替尼所述的有激酶抑制活性者；例如為諸如gefitmib、司徒曼布所述的有生長因子抑制活性者；例如為諸如阿法依泊汀、沙才各司亭、非才各司亭、培才各非才各司亭、oprelvekm、干4尤素a2b所述的有生長激素活性者；例如為諸如pemetrexed、達(dá)卡巴。秦、丙卡巴肼、奧沙利柏、門冬酰胺酶、培門冬酶、altetamme、gemtuzumab、長春瑞濱、米托蒽醌、denileukm、利妥?，?、alitretinom、三氧化砷、bortezomib、維A酸、多西他賽所述的有各種各樣抗腫瘤活性者；例如為諸如多4i司瓊、巾白洛"i若司瓊、aprepitant、ganisetron、屈大麻酚、odansetron所述的有止吞活'生者。本發(fā)明中所述化合物可以使用如下-作為呈一種制劑或一種由各單一組分組成的試劑盒的形式的治療組合，其中包括本文中所述式(I)化合物及其醫(yī)藥上可用鹽和至少一種可以要么同時要么順序給藥的、有抗胂瘤活性的藥劑。該制劑或試劑盒可以含有使用說明。劑量可以在廣闊區(qū)間內(nèi)變化，而且當(dāng)然必須適應(yīng)于每一種個別情況下的個體狀況。一般來說，為了經(jīng)口給藥，每位成人(70kg)的日劑量為約0.3mg約3g、較好約1mg約1g、例如約10mg,可以分成13個分劑量，這些分劑量可以有諸如相等大小，這樣的成人經(jīng)口日劑量可能是適當(dāng)?shù)?，盡管當(dāng)發(fā)現(xiàn)適當(dāng)時也可以超過所規(guī)定的上限；典型地，兒童按照其年齡和體重接受更低的劑量。實施例以下實施例說明本發(fā)明。溫度都以攝氏度表示，壓力都以mbar表示。除非另有提示，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。"Rf=xx(A)，，這一縮略語系指，例如，在溶劑系統(tǒng)A中實測Rf有數(shù)值xx。各溶劑彼此的比例總是以體積分?jǐn)?shù)表述。終端產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱是借助于AutoNom2000(自動命名法)程序產(chǎn)生的。在HypersilBDSC-18(5]Lim)上的HPLC梯度；柱4x125mm:(I)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*,5分鐘+2.5分鐘(1.5mL/min)(II)99%水*/1%乙腈*至0%水*/100%乙腈*,10分鐘+2分鐘(1.5m!7min)在Synergi4POLAR-RP80A上的HPLC梯度；柱4.60x100mm:(III)90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*,5分鐘+2.5分鐘(1.5mL/min)*含有0.1%三氟乙酸所使用的縮略語如下Rf在薄層色i普法中一種物質(zhì)從起始點移動的距離與洗脫劑從起始點移動的距離之比Rt在HPLC中一種物質(zhì)的保留時間(分鐘)m.p.熔點(溫度)實施例14-(5,6-二氫-8H-咪唑并「5,l-cl「l,41喁嗪-5-基)芐腈將1.00mmol曱磺酸1-(4-氰基苯基)-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙酯在5mLN,N-二曱基曱酰胺中的溶液與2.50mmol碳酸銫混合、在80。C加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫、用水稀釋、用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有機相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色譜法(SiO260F)從殘渣中得到黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。Rf=0.61(二氯甲烷一甲醇_25%氨水溶液=200:10:1),Rt=3.54(梯度II)。起始原料制備如下a)甲磺酸1-(4-氰基苯基)-2-(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基曱氧基)乙酯在0。C將4mmol三乙胺和2.00mmol甲石黃酰氯添加到1.00mmol4-[l-鞋基-2-(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙基]千腈在10mL二氯曱烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在0。C攪拌1小時，用二氯曱烷稀釋，用1NNC1洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗標(biāo)題化合物不進(jìn)一步精制就用于下一階l炎。Rf=0.43(二氯甲烷-曱醇=95:5);Rt=4.46(梯度I)。bl)4-『l-羥基-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙基l芐腈在0。C將硼氬化鈉分批添加到1mmol4-[2-(1-三苯曱基-111-咪唑-4-基甲氧基)乙?；鵠芐腈在12mL乙醇中的溶液中。反應(yīng)溶液在室溫攪拌12小時，然后傾入水水中并攪拌15分鐘。該混合物通過添加水乙酸調(diào)整到pH5，用叔丁基曱基醚萃取(2x)。合并的有機相用水和食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf從殘渣中鑒定出標(biāo)題化合物。cl)4-「2-(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙?；鵯爺腈將14mmol4-碘千腈[3058-39-7]/20mL四氪吹喃溶液冷卻到-30。C，添加14.80mmol氯化異丙基鎂(四氳吹喃中2M)。該混合物在-30。C攪拌60min,添加預(yù)冷卻到-30。C的、10.0mmolN-甲氧基-N-甲基-2-(1-三苯甲基-lH-咪唑-4-基曱氧基)乙酰胺/30mL四氬呋喃溶液。該混合物在-30。C攪拌30min,然后讓該反應(yīng)混合物回升到室溫，用飽和氯化4妄水溶液終止反應(yīng)。將各相分離，水相用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機相用食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。用閃急色諳法(Si0260F)根據(jù)Rf從殘渣中鑒定出標(biāo)題化合物。(11)]^-曱氧基^-曱基-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基曱氧基)乙酰胺將4.03mmol(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙酸和4.44mmolN，O-二曱基羥胺鹽酸鹽在100mL二氯曱烷中的溶液與20.2mmol三乙胺和4.44mmo1丙烷膦酸環(huán)酐[68957-94-8](乙酸乙酯中50%)混合。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，用二氯曱烷稀釋。將各相分離，有機相用1MHC1和食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色i普法(Si0260F)從殘渣得到淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。Rf=0.45(二氯曱烷-曱醇=95:5);Rt=4.11(梯度I)。el)(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基曱氧基)乙酸1.0mmol(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙酸乙酯/16mL四氳呋喃與16mL2NNaOH的混合物在回流下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻并將四氳吹喃蒸出。將20mL2NHC1添加到殘留水溶液中，所得到的懸浮液用叔丁基甲基醚稀釋。將固體濾出、濾餅用水和叔丁基甲基醚洗滌、干燥。得到黃色固體狀標(biāo)題化合物。Rf=0.02(乙酸乙酯-庚烷=2:1);Rt=3.86(梯度I)。f)(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙酸乙酯在20。C將58.0mmol氬化鈉(石蠟中60%分散液)分批添加到30.0mmol(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)曱醇[33769-07-2]/300mLN,N-二甲基曱酰胺溶液中。該混合物在20。C攪拌1.5小時。添加50.0mmol溴乙酸乙酯[105-36-2]和6.00mmol硪化鉀，該混合物在室溫下攪拌16小時。添加進(jìn)一步58.0mmol氪化鈉和50mmol溴乙酸乙酯，該混合物再攪拌16小時。將反應(yīng)混合物傾入水中、用叔丁基.曱基醚萃取(2x)。合并的有機相用水和食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。用閃急色語法(Si0260F)從殘渣得到褐色油狀標(biāo)題化合物。Rf=0.20(乙酸乙酯-庚烷=2:1),Rt=4.32(梯度I)。4-[l-羥基-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙基]千腈的替代合成匕2)4-「1-羥基-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙基l芐腈將1.5mmol氟化四丁銨(四氳吹喃中1M溶液)添加到1mmol4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基曱氧基)乙基]千腈/5mL四氫吹喃溶液中，該溶液在室溫攪拌l小時。然后，該反應(yīng)溶液用水稀釋、用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有機相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf從殘渣鑒定出標(biāo)題化合物。c2)4-fl-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基甲氧基)乙基l芐腈在0。C將1.27mmol四氯化4太/1.5mL二氯曱烷溶液添加到2.61mmol三氟曱磺酸三甲基甲硅烷酯/1mL二氯甲烷溶液中。該混合物在室溫下攪拌4小時、然后冷卻到0。C。添加0.83mmol(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)(4-氰基苯基)乙酸l-三苯甲基-lH-咪唑-4-基甲酯和4.17mmo1三乙基曱硅烷在2mL二氯甲烷中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物傾入水水中、用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有機相用水和食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色i普法(SiO260F)根據(jù)Rf從該殘渣鑒定出標(biāo)題化合物。d2)(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)(4-氰基苯基)乙酸1-三苯曱基-1^咪唑-4-基曱酯將5.0mmol三乙胺和1.0mmol丙烷膦酸環(huán)酐[68957-94-8](乙酸乙酯中50%)添加到l.Ommol(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)甲醇[33769-07-2]和1.0mmol(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)(4-氰基苯基)乙酸在20mL二氯曱烷中的溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時、用二氯甲烷稀釋。將各相分離，有機相用1MHC1和食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色語法(SiO260F)根據(jù)Rf從殘渣中鑒定出標(biāo)題化合物。e2)(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)(4-氰基苯基)乙酸將l.Ommol(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)(4-氰基苯基)乙酸曱酯[435344-67-5]在12mL四氬吹喃、12mL曱醇和12mL水中的混合物與4mmol氫氧化鋰混合并在(TC攪拌2小時。將20mL2NHC1添加到該反應(yīng)混合物中，用叔丁基.甲基醚萃取(3x)。合并的有機相用水和食鹽水相繼洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)，根據(jù)Rf鑒定出粗標(biāo)題化合物。該粗標(biāo)題化合物不進(jìn)一步精制就用于下一階段。b3)4-「l-羥基-2-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基曱氧基)乙基l芐腈在氬氣下將20.0mmol氳化鈉(石蠟中60%分散液)添加到20.0mmol(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基)甲醇[33769-07-02]在120mL無水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。該混合物在IO(TC加熱1小時、然后冷卻到40°C。在3540°C滴加20.0mmol4-環(huán)氧乙烷基千腈[52695-39-3]在10mL無水N,N-二曱基曱酰胺中的溶液，該反應(yīng)混合物在40。C攪拌15min。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫、傾入冰水中、用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色譜法(Si0260F)從殘渣中得到白色固體狀標(biāo)題化合物。RiK).29(二氯甲烷」曱醇二95:5);Rt=4.26(梯度I)。用手性制備HPLC將外消旋化合物分級成各對映體以提供標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物分離為對映體，后者洗脫驗證。Rt*=13.55mm。*HPLC方法柱250x50mmCHIRALPAK⑧AD,移動相C02/甲醇80:20流量率240mL/mm檢測UV250腿溫度25。C壓力150bar以類似于實施例1中所述的方法制備下列化合物24國(5,6-二氫-8H-咪唑并r5,l畫ciri,41g嗪-5畫基)-2畫氟芐腈從2-氟-4-碘千腈[137553-42-5]出發(fā)。35-(4-硝基苯基)-5,6-二氫-811-咪唑并「5,1《1「1，41^嗪從l-碘-4-硝基苯[636-98-6]出發(fā)。45-(4-甲磺酰苯基)-5,6-二氳-8H-咪唑并「5,l-cin,41喁嗪從l-碘-4-曱磺酰苯[64984-08-3]出發(fā)。54-(5力-二氬-8H-咪唑并「5J-cl「l,41哺。秦-5-基)-2,6-二氟芐腈從2,6-二氟-4-碘節(jié)腈[14743-50-3]出發(fā)。65-(3,4-二氟苯基)-5,6-二氳-811-咪唑并「5,1-(;1「1,41嚅嗪從2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷[111991-13-0]出發(fā)。Rf=0.31(二氯甲烷-甲醇=95:5);Rt=4.20(梯度II)。84-(5,6-二氳-8H-咪唑并r5,l-cin,4Tg。秦-5-基)鄰苯二甲腈從4-碘鄰苯二曱腈[69518-17-8]出發(fā)。實施例71-「4-(5，6-二氬-8H-咪唑并「5,l-cl「l,41，溱-5-基)苯基l乙酮將0.47mmol溴化曱基鎂溶液(二乙醚中3M)添加到0.47mmol4-(5,6-二氪-8H-咪唑并[5,l-c][l,4]喝嗪-5-基)千腈(實施例1)在5mL無水甲苯中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱回流16小時、冷卻并與牙希碳酸氳鈉水溶液混合。該混合物用乙酸乙酯-二氯曱烷(4:1)萃取、合并的有機相用食鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)。用閃急色譜法(Sl0260F)從殘渣中得到淡白色固體狀標(biāo)題化合物。Rf=0.34(二氯甲烷-甲醇=95:5);Rt=3.54(梯度II)。外消旋化合物用手性制備HPLC分級成各對映體，給出標(biāo)題化合物。權(quán)利要求1.通式(I)化合物式中R是氘、鹵素或氫；R1是芳基C0-C4烷基或雜環(huán)基C0-C4烷基，這些基團可以有1～4個以下基團取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷羰基、C1-C8烷磺?；?、任選地有取代芳基、芳基C0-C4烷氧羰基、氰基、鹵素、任選地有取代雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物、氧代基、三C1-C4烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟甲基；R2是a)氘、鹵素、羥基、氰基或氫；或b)C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基、C1-C8烷基、C0-C4烷羰基、芳基C0-C4烷基、羧C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基、或雜環(huán)基C0-C4烷基，這些基團可以有1～4個下列基團取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷基、C0-C8烷羰基、C1-C8烷磺?；?、任選地有取代芳基、芳基C0-C4烷氧羰基、氰基、鹵素、任選地有取代雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物、氧代基、三C1-C4烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟甲基；Q是氧或硫；m是數(shù)字0、1或2；n是數(shù)字0、1或2；且*表示不對稱碳原子；且其中m和n不同時為0；或其鹽、較好其醫(yī)藥上可接受鹽，且該化合物顯示出比有關(guān)于標(biāo)“*”不對稱碳原子的相反構(gòu)型的式(I)化合物高至少10倍、但較好20倍、或更好40倍的芳香酶抑制活性。2.按照權(quán)利要求l的化合物，式中R是氘或氬。3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，式中Ri是任選地有一、二或三取代的苯基或任選地有一、二或三取代的苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[d]異^唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲唑基、嗜唑基、吡啶基、吡咯基、p塞唑基或p塞吩基。4.按照權(quán)利要求13中任何一項的化合物，式中R"是d-Cs烷氧基、羥基、d-Cs烷基、芳基-QrC4烷基、氘、鹵素、氰基或氬。5.按照權(quán)利要求1~4中任何一項的化合物，式中Q是氧。6.按照權(quán)利要求15中任何一項的通式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽用于制藥的用途。7.按照權(quán)利要求1~5中任何一項的通式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽用于生產(chǎn)人用藥物的用途，該藥物可用于預(yù)防對芳香酶抑制作出反應(yīng)的疾病或病情、尤其增生型疾病、用于延緩該疾病進(jìn)展、、或用于治療該疾病。8.用于預(yù)防對芳香酶抑制作出反應(yīng)的疾病或病情、尤其增生型疾病、用于延纟爰該疾病進(jìn)展、或用于治療該疾病的方法，其中4吏用了治療有效量的、按照權(quán)利要求15中任何一項的通式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。9.藥品，其包含按照權(quán)利要求15中任何一項的通式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽，以及慣常賦形劑。全文摘要本申請涉及通式(I)的新穎雜環(huán)化合物及其鹽、較好其醫(yī)藥上可接受鹽，其中R、R¹、R²、Q、m和n有本說明書中詳細(xì)解釋的含義，且*表示不對稱碳原子，其制備方法，和這些化合物作為醫(yī)藥劑、尤其作為芳香酶抑制劑的用途。文檔編號C07D498/04GK101421277SQ200780012959公開日2009年4月29日申請日期2007年4月12日優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日發(fā)明者A·斯托賈諾維克,C·馬蒂,P·赫羅爾德,R·馬,S·斯圖茨,S·杰拉科維克,V·欣克申請人:斯皮德爾實驗股份公司