專(zhuān)利名稱(chēng)：作為食欲肽受體拮抗劑的雜芳族單酰胺類(lèi)的制作方法
作為食欲肽受體拮抗劑的雜芳族單酰胺類(lèi)本發(fā)明涉及式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA化合物(R1)n—雜芳其中Ar是苯基或雜芳基；R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷氧基；
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式IB化合物其中Ar是苯基或雜芳基；R1是氫、低級(jí)烷基或被鹵素取代的低級(jí)烷基； R2是氫、鹵素或低級(jí)烷氧基；R3獨(dú)立地選自ο、氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式IC化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基或被氟取代的 低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基、氟或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫、鹵素或低級(jí)烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氫、氟或氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基、被氟取 代的低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被氟取代的低級(jí)烷氧基、C (0)0-低級(jí) 烷基、C (0) NH-低級(jí)烷基或環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被羥基取代 的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被氟取代的低級(jí)烷氧基或C (0)0-低級(jí)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫、甲基、甲氧基、氟、氯、羥基 甲基、二氟甲氧基或C(0)OCH3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫或低級(jí)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫或甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫、NH2、羥基、低級(jí)烷基、NHC(O) CH (NH2)-苯基、NH (氧雜環(huán)丁烷-3-基)、NH (3- (CH2NH2)-氧雜環(huán)丁烷 _3_ 基)、NH-SO2-低 級(jí)烷基、NH-環(huán)烷基、OC (0)-低級(jí)烷基或CH2NH2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是氫、NH2、羥基、CH3、NHC(O) CH (NH2)-苯基、NH (氧雜環(huán)丁烷-3-基)、NH (3- (CH2NH2)-氧雜環(huán)丁烷 _3_ 基)或 OC (0) -CH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5—起是=0。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的化合物，其中若Ar1是雜芳基，則所述雜芳基是吡 啶基、噻唑基、噻吩基或異巧悉唑基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的化合物，其中若Ar1是雜芳基，則所述雜芳基是吡 啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基或異5惡唑-5-基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)所述的化合物，其中若Ar2是雜芳基，則所述雜芳基是吡 啶基、噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、苯并唑基或吲哚基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的化合物，其中若Ar2是雜芳基，則所述雜芳基是吡 啶-3-基、噻唑-5-基、吡唑-3-基、吲唑-5-基、喹啉-3-基或吲哚-3-基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的化合物，其中若Ar是雜芳基，則所述雜芳基是吡 啶基或苯并咪唑基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是1。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的化合物，其中ρ是1。
25.根據(jù)權(quán)利要求I-M任一項(xiàng)所述的化合物，其中ο是1或2。
26.根據(jù)權(quán)利要求2的式IA化合物，其中所述化合物是(S) -2-氨基-N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙 基]-乙酰胺(S) -N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-羥基-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙 基]-乙酰胺(R) -N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-羥基-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙 基]-乙酰胺(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-Ν-(3，4-二甲氧基-苯基)-2_苯吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(S)-2-氨基-N-(3，4- 二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S)-N-(3,4- 二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羥基-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S)-2-(3-氨基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯 基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]乙酰胺(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氫-萘_2_基)-N-[2_(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S)-2-氨基-N-(3,4- 二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S)-2-羥基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氫-萘_2_基)-N-[2_(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S) -2-羥基-2-苯基-N-對(duì)甲苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙基]-乙酰胺 (S)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙 基]-乙酰胺(S) -2-氨基-N- (3，4- 二甲基-苯基)-N-[2- (5-甲基-吡啶_2_基)-乙基]-2-苯 基-乙酰胺(S) -N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙基]-丙酰胺(S) -2-氨基-N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-苯基-N- [2- (5-三氟甲基-吡啶_2_基)-乙 基]-乙酰胺(S) -N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-羥基-2-苯基-N- [2- (5-三氟甲基-吡啶_2_基)-乙 基]-乙酰胺(R，S)-N-(3,4- 二甲基-苯基)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-丙酰胺(S)-N-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-2-羥基-2-苯基-N-[2-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(S) -2-羥基-N- (3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙 基]-乙酰胺(S) -N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(S) -2-羥基-N- (3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙 基]-乙酰胺(S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- (5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S) -2-(4-氟-苯基)-2-羥基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- (3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2- (6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺(S) -2-羥基-N- ((S) -4-羥基-色滿(mǎn)-6-基)-2-苯基-N- [2- (6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5_三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰 基}-苯基-甲基酯(S)-N-[2-(5-氯-吡啶-2-基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羥基-2-苯基-乙酰胺(S) -2-氨基-N- (3，4- 二甲基-苯基)-N-[2- G-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-2-苯 基-乙酰胺(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-2-羥基-2-苯基-乙酰胺(S) -N- (3，4- 二甲基-苯基)-2-羥基-N- [2- (3-甲基-異噴唑_5_基)-乙基]-2-苯 基-乙酰胺(R，S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N-茚滿(mǎn)-5-基-N- [2- (5-三氟甲基-吡啶_2_基)-乙 基]-乙酰胺(R，S) -N- (2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟 甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- (3-甲氧基-苯基)-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (4-氟-3-甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (3-氟-4-甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (4-氯-3-甲氧基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(S) -N- (3-氟-4-甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(S) -N- (4-氟-3-甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N-茚滿(mǎn)-5-基-N- [2- (5-三氟甲基-吡啶_2_基)-乙 基]-乙酰胺(S) -N- (2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N-[2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (4-氟-3-羥基甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(S) -N- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(R，S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- 甲氧基-3-甲基-苯基)-N- [2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (3- 二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N-[2- (5-三 氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (3，4- 二- 二氟甲氧基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟 甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (4-氯-3-乙基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-乙酰胺(R，S) -N- (4-氯-3-羥基甲基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N-[2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(R，S)-2-氯-5-{[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-乙酰基]-[2-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基)_乙基]-氨基}_苯甲酸甲酯(S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- ((R或S) -4-羥基-色滿(mǎn)-6-基)-N- [2- (6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- ((S或R) -4-羥基-色滿(mǎn)-6-基)-N- [2- (6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺或(R，S) -N- (4-氯-3-環(huán)丙氧基-苯基)-2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- [2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺。
27.根據(jù)權(quán)利要求3的式IB化合物，其中所述化合物是(R，S) -2-氨基-2- (4-氯-苯基)-N- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-N- (2-對(duì)甲苯基-乙 基)_乙酰胺(R，S) -2-氨基-N- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-N- [2- (4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺(R，S) -2-氨基-2- (4-氯-苯基)-N- (2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基)-N- [2- (4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或(R，S) -N- (2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-羥基-2-苯基-N- [2- (4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-乙酰胺。
28.根據(jù)權(quán)利要求4的式IC化合物，其中所述化合物是(S) -N- (1-乙基-3-甲基-IH-吲唑-5-基)-2-羥基-2-苯基-N-[2- (6-三氟甲基-吡 啶-3-基)_乙基]-乙酰胺((S) -2-羥基-2-苯基-N-喹啉-3-基-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶_3_基)-乙基]-乙酰胺(R，S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- (1-甲基-IH-吲哚-6-基)-N-[2- (5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(S) -2- (4-氟-苯基)-2-羥基-N- (3-甲基-IH-吲唑-5-基)-N- [2- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)_乙基]-乙酰胺或(S) -N- (1，3- 二甲基-IH-吲唑-5-基)-2- (4-氟-苯基)_2_ 羥基-N- [2- (6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺。
29.制備根據(jù)權(quán)利要求118任一項(xiàng)所述的式I化合物的方法，該方法包括 使式IIA、IIB或IIC的化合物
30.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其通過(guò)權(quán)利要求四所述的方法或等價(jià)方法制備。
31.藥劑，其含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求118任一項(xiàng)所述的式I化合物以及可藥用 的賦形劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥劑，用于治療睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失 眠、深眠狀態(tài)、時(shí)差綜合征、晝夜節(jié)律障礙、多動(dòng)腿綜合征、精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心 境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障 礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜 合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、癲癇發(fā)作、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食障礙， 包括食欲缺乏和食欲過(guò)盛、哮喘、偏頭痛、頭痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng) 變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對(duì)疼痛的敏感性增加或過(guò)大如痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛和異 常性疼痛、急性疼痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、中風(fēng)后 疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān)的疼痛、化學(xué)治療后疼痛、抗精神病藥誘導(dǎo)的錐 體外系癥狀或腸易激綜合征。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用于治療睡眠障礙的藥劑，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫 停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時(shí)差綜合征和與神經(jīng)病學(xué)障礙有關(guān)的睡眠障礙。
34.根據(jù)權(quán)利要求1- 任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用 途睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時(shí)差綜合征、晝夜節(jié)律障 礙、多動(dòng)腿綜合征、精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙，包括焦慮、抑郁、躁狂抑郁、強(qiáng)迫 癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)癥、焦慮性神經(jīng)癥、心境障礙、譫妄、驚恐發(fā)作障礙、創(chuàng)傷后應(yīng) 激障礙、性功能障礙、精神分裂癥、精神病、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、癡呆、精神 發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷特綜合征、成癮、與藥物濫用有關(guān)的嗜欲、癲癇 發(fā)作、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進(jìn)食障礙，包括食欲缺乏和食欲過(guò)盛、哮喘、偏頭痛、 頭痛、神經(jīng)性疼痛、與精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性障礙有關(guān)的睡眠障礙、神經(jīng)性疼痛、對(duì) 疼痛的敏感性增加或過(guò)大如痛覺(jué)過(guò)敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒傷疼痛、背痛、復(fù)雜 性區(qū)域疼痛綜合征I和II、關(guān)節(jié)炎疼痛、中風(fēng)后疼痛、手術(shù)后疼痛、神經(jīng)痛、與HIV感染有關(guān) 的疼痛、化學(xué)治療后疼痛、抗精神病藥誘導(dǎo)的錐體外系癥狀或腸易激綜合征。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的式I化合物的用途，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、發(fā)作性 睡眠、失眠、深眠狀態(tài)、時(shí)差綜合征、晝夜節(jié)律障礙或與神經(jīng)病學(xué)障礙有關(guān)的睡眠障礙。
36.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新的磺酰胺類(lèi)藥物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar、Ar1、Ar2、n、o和p如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所述。這些化合物是食欲肽受體拮抗劑，可用于治療其中涉及食欲肽途徑的病癥。
文檔編號(hào)C07D213/56GK102066325SQ200980122534
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者E·皮那德, H·柯納斯特, M·內(nèi)特科文, M·羅格斯-艾溫斯, O·羅切 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司