專利名稱：使用組胺h4拮抗劑治療術(shù)后粘連的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用組胺H4受體拮抗劑抑制或預防在體腔中的組織表面之間形成術(shù) 后粘連，以及涉及包含組胺H4受體拮抗劑的組合物，以便施用于身體，從而抑制或預防術(shù) 后粘連。
背景技術(shù)：
粘連形成(尤其是在例如腹膜、胸部、以及脊柱手術(shù)后)是術(shù)后并發(fā)癥和死亡發(fā)生 的一個主要根源。例如，闌尾切除術(shù)和婦科手術(shù)是最常見的外科手術(shù)，其涉及臨床顯著的粘 連形成。腹膜內(nèi)的粘連的最嚴重并發(fā)癥是腸梗阻。此外，粘連與女性的慢性或復發(fā)性骨盆 痛和不孕、脊椎中的神經(jīng)壓迫和疼痛、胸部手術(shù)后的術(shù)后并發(fā)癥、以及重建手術(shù)后手喪失活 動性有關(guān)。粘連形成的發(fā)病機理是復雜的，并且沒有被完全理解。據(jù)信，第一步涉及過量的纖 維蛋白沉積從而形成一個支架。隨后細胞組分(包括諸如成纖維細胞的細胞)對纖維蛋白 支架進行組織。已積極研究了預防粘連形成的各種方法(diZerega，G. S. & Rodgers， K. E. “Prevention of Postoperative Adhesions,，，in "The Peritoneum,，，diZerega, G. S. & Rodgers, K. Ε. , eds. , Springer-Verlag, New York, pp. 307-369(1992)(diZerega, G. S.和 Rodgers, K. E.，“預防術(shù)后粘連”，《腹膜》，diZerega, G. S.和 Rodgers, K. E.編輯， Springer-Verlag,New York，第307-369頁，1992年))。一般來講，治療屬于以下若干類之 一限制組織對合(apposition)；減少局部組織發(fā)炎；預防纖維蛋白沉積和除去纖維蛋白 沉積；減少細胞(例如成纖維細胞)增殖；以及抑制膠原。例如，已使用物理屏障通過在康復的關(guān)鍵期限制組織對合來嘗試預防粘連形成， 從而最大程度地減少組織表面之間的纖維蛋白基質(zhì)的發(fā)展?？刹捎玫淖韪魟┌C械屏障 和粘稠溶液。使用薄膜屏障(例如聚(四氟乙烯))已經(jīng)獲得了混合功效結(jié)果。此類薄膜 也不太理想，因為它必須被縫合到位，并且是不可吸收的?？晌掌琳蠈⑹莾?yōu)選的，但一些 研究已證實這些屏障的功效在預防粘連方面不太理想。液體屏障也已考慮用于預防粘連， 例如，在動物模型中，硫酸軟骨素和羧甲基纖維素已顯示具有一些應用前景。已研究的其他方法涉及去除纖維蛋白沉積。雖然蛋白水解酶(如胃蛋白酶，胰蛋 白酶和木瓜蛋白酶)理論上應該擴充局部纖溶系統(tǒng)并限制粘連形成，但是這些酶被腹膜滲 出物迅速中和，使它們對于粘連的預防幾乎是無用的。雖然一直提倡使用各種纖溶劑(例 如，纖溶酶、鏈激酶和尿激酶)，但是在術(shù)后治療中臨床使用這些酶的一個潛在并發(fā)癥是由 給藥引起的出血過多。另外，已經(jīng)評估了膠原抑制劑。膠原的生物合成涉及獨特的原α鏈的翻譯后修 飾。脯氨酰和賴氨酰殘基的羥基化(即膠原形成的關(guān)鍵步驟)對于正常的三螺旋形成和 分子間交聯(lián)是至關(guān)重要的。當翻譯后加工被抑制時，非螺旋原膠原形成，其隨后被胞內(nèi)蛋 白酶降解，并且作為非功能蛋白質(zhì)被低速分泌到胞外基質(zhì)。已證明，脯氨酸類似物(例如順式-4-羥基-L-脯氨酸(cHyp))摻入新生的原α鏈，減少了膠原在細胞外的積累。據(jù)信， 此類介質(zhì)通過抑制膠原合成，從而避免某些纖維變性的病理生理后遺癥(例如動脈硬化癥 和高血壓)而更普遍地起作用。通過由多肽鏈間的空間位阻引起的鍵角形變，cHyp抑制原 α鏈折疊成穩(wěn)定的三螺旋。其他脯氨酸類似物(例如順式-4-氟脯氨酸、順式-4-溴脯氨 酸和3，4-脫氫脯氨酸)具有類似的效果，但是也能抑制其他翻譯后步驟?；衔?，4-脫氫 脯氨酸是也能夠抑制其他翻譯后步驟的脯氨酸類似物的一個例子。例如，3，4-脫氫脯氨酸 抑制脯氨酰羥化酶活性。遺憾的是，也認識到，如果不正確地使用，特別是長期使用時，cHyp 可是毒性的，因此其臨床應用受到限制?；衔铴?(3，4_ 二甲氧基肉桂酰)鄰氨基苯甲酸(通常稱為曲尼司 特)在大鼠中也已被檢測作為防粘連劑，(Shinya, A.，et. al. (1999), "The Prevention of Postoperative Intraperitoneal Adhesions by Tranilast :N_(3, 4-dimethoxycinnamoyl) Anthranilic Acid,，，Jpn J Surg. 29 :51-54 (Shinya, A 等人，“使 用曲尼司特即N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)鄰氨基苯甲酸預防術(shù)后腹膜內(nèi)的粘連”，《日本外 科學雜志》，第四卷第51巧4頁，1999年))。在該研究中，Siinya等人在大鼠腹膜內(nèi)的粘 連模型中，在術(shù)前和術(shù)后使用口服、全身給藥。然而，值得注意的是，該研究所用的模型中未 進行通過手術(shù)部位擦傷造成的局部缺血。因此，據(jù)信，不存在這樣的創(chuàng)傷類型，其對造成血 流損耗和更精確地模擬人的臨床表現(xiàn)是必要的。正是此類血流損耗對減少的組織纖溶酶原 活性、纖維蛋白沉積和粘連形成的貢獻較大。因此，據(jù)信，就全身施用曲尼司特在抑制或預 防粘連形成方面的功效而言，此類研究的價值和有效性是值得懷疑的。已經(jīng)評估了抗炎藥物對術(shù)后粘連形成的效應，因為它們在應答手術(shù)部位的炎癥時 可限制纖維蛋白滲出物的釋放。已經(jīng)測試了這些藥物的兩種一般類別皮質(zhì)類固醇和非甾 體抗炎藥物。在動物研究中使用皮質(zhì)類固醇的結(jié)果總體上是令人鼓舞的，并且皮質(zhì)類固醇 的臨床應用受到它們的其他藥理學性質(zhì)的限制。非留體抗炎藥物顯示有望抑制術(shù)后粘連形 成(Rodgers,K. Ε. ,"Nonsteroidal anti~inflammatory drugs (NSAIDs) in the treatment of Postsurgical adhesion, "in “Treatment of Post-Surgical Adhesions, "diZerega, G.S.et al.，eds. , ffiley-Liss, New York, pp. 119-129(1990) (Rodgers, K. E.，“術(shù)后粘連治 療中的非甾體抗炎藥物(NSAID) ”，《術(shù)后粘連治療》，dikrega，G. S.等人編輯，Wiley-Liss， New York，第119-1 頁，1990年))然而，如本文所述，另一類抗炎化合物組胺H4受體拮抗 劑，已經(jīng)證明可有效性地抑制和預防體內(nèi)模型中的術(shù)后粘連。H4受體的調(diào)節(jié)控制炎性介質(zhì)的釋放和抑制白細胞募集，從而提供預防和/或治療 H4介導的疾病和病癥(包括炎癥的有害作用)的能力。因為H4受體優(yōu)先在免疫活性細胞 上表達，所以它與免疫應答期間組胺的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。在免疫學和自身免疫疾病中，組胺的生物活性與變應性應答及其有害作用如炎癥 密切相關(guān)。引起炎癥應答的事件包括物理刺激(包括外傷)、化學刺激、感染和異物侵襲。 炎癥應答表征為疼痛、溫度升高、發(fā)紅、腫脹、功能減退或這些特征的組合。肥大細胞脫粒作用(胞吐作用)釋放組胺，導致炎癥應答，其最初表征為組胺調(diào) 節(jié)的風團和潮紅反應。各種各樣的免疫刺激(如變應原或抗體)和非免疫(如化學)刺 激可導致肥大細胞的活化、募集和脫粒。肥大細胞活化啟動過敏性炎癥應答，繼而引起進 一步促成炎癥應答的其他效應細胞的募集。也已顯示組胺可誘導小鼠肥大細胞的趨化現(xiàn)象(Hof stra, et al.，200 。采用源自H4受體敲除小鼠的肥大細胞不會產(chǎn)生趨化現(xiàn)象。而且， 該應答可被H4-特異性拮抗劑，而不是HpH2或H3受體拮抗劑阻斷(HofStra，et al.，2003 ； Thurmond, R. L.，et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004，309 (1)，404-413)。月巴大細胞對組 胺的趨化響應是由組胺H4受體介導的(Thurmond，et al.，2004)。還已顯示嗜酸性粒細胞可向組胺趨化(0' Reilly, M.，et al.，J. Recept. Signal Transduction 2002，22(1-4)，431-448 ；Buckland, K.F.，et al.，Br.J.Pharmacol. 2003， 140(6),1117-1127 ；Ling et al.，2004)。已經(jīng)顯示，使用H4選擇性配體，組胺誘導的嗜酸 性粒細胞的趨化是經(jīng)由H4受體介導的(Buckland, et al.，2003 ；Ling et al.，2004)。組胺 治療后，粘連分子CDl lb/CD18 (LFA-I)和CDM(ICAM-I)在嗜酸性粒細胞的細胞表面表達量 增加(Ling，et al.，2004)。該增加被H4受體拮抗劑，而不被HpH2、或H3受體拮抗劑阻斷。組胺H4受體(H4R)也在樹突細胞和T細胞中起作用。在人單核細胞來源的樹突 細胞中，H4R的刺激抑制IL-12p70產(chǎn)生，并驅(qū)動組胺介導的趨化性(Gutzmer, R.，et al.， J. Immunol. 2005，174(9),5224-5232)。也報道了 H4 受體在 CD8. T 細胞中的作用。Gantner 等人000 顯示H4和H2受體都控制組胺誘導的人⑶8+ T細胞釋放IL-16。IL-16可 見于變應原或組胺激發(fā)性哮喘的支氣管肺泡液中(Mashikian, V. M.，et al.，J. Allergy Clin. Immunol. 1998,101 (6, Part 1) ，786-792 ；Krug, N. ， et al. ， Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，162(1)，105-111)并且被認為在⑶4+細胞遷移中很重要。該受體在這些細胞類 型中的活性表明了在適應性免疫應答(如在自身免疫疾病中活躍的那些)中的重要作用。體內(nèi)H4受體拮抗劑能夠在酵母聚糖誘導的腹膜炎或胸膜炎模型中阻斷中性粒 細胞增多癥(Takeshita, K.，et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，307 (3)，1072-1078 ； Thurmond, et al.，2004)。此外，H4受體拮抗劑在被廣泛使用并被很好表征的結(jié)腸炎模型 中具有活性(Varga,C. , et al.，Eur. J. Pharmacol. 2005，522 (1—3)，130—138)。這些結(jié)果支 持H4受體拮抗劑具有體內(nèi)抗炎能力的結(jié)論。本發(fā)明涉及使用組胺H4受體拮抗劑抑制或預防術(shù)后粘連的形成?？梢詫⒋祟惢?合物及其組合物直接遞送到手術(shù)部位或者進行全身給藥，以抑制或預防術(shù)后粘連的形成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及抑制體內(nèi)經(jīng)過外科手術(shù)的體腔中的組織表面之間形成術(shù)后粘連的方 法，該方法包括向體腔中的組織表面施用有效量的至少一種組胺H4受體拮抗劑。在一些實 施例中，非全身性地(如直接地)施用化合物。在其他實施例中，在術(shù)前或術(shù)后或者兩種時 間的組合，通過全身給藥來施用化合物。在其他實施例中，通過非全身給藥和全身給藥來施 用化合物。在另一個一般性方面，本發(fā)明涉及適于局部、非全身給藥的遞送載體，該載體將藥 物直接遞送到經(jīng)過外科手術(shù)的體腔內(nèi)的組織，并且包含有效量的至少一種組胺H4受體拮 抗劑。在另一個一般性方面，本發(fā)明涉及適用于局部、非全身給藥的藥物組合物，該藥物 組合物將藥物直接遞送到經(jīng)過外科手術(shù)的體腔內(nèi)的組織，并且包含有效量的至少一種組胺 H4受體拮抗劑。該藥物組合物還包含適于局部、非全身施用該至少一種組胺H4受體拮抗劑 的載體。
本發(fā)明的目的是克服或改進常規(guī)方法和/或現(xiàn)有技術(shù)的至少一種缺點或者提供 其有效的備選方法。由以下具體實施方式
和通過實施本發(fā)明，本發(fā)明的其他實施例、特征和優(yōu)點將會 是顯而易見的。
具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明，適用于全身或非全身施用此類化合物到身體組織的某些組胺H4受 體拮抗劑和藥物組合物的施用方法可用于抑制或預防組織和/或器官表面之間的粘連形 成，其最常見的原因是之前的手術(shù)。雖然預防任何術(shù)后粘連形成將是優(yōu)選的，但是抑制此類 粘連形成是足夠的，使得粘連形成的程度足夠低，而不出現(xiàn)與粘連形成相關(guān)的嚴重問題，如 本文所述。已經(jīng)顯示本發(fā)明的方法和組合物在抑制術(shù)后腹膜內(nèi)的粘連形成是尤其有效的。本 發(fā)明在其他情況下也是實用的，例如，用于心血管、骨科、胸部、眼科、CNS、重建手術(shù)(如手) 和其他用途，其中粘連的形成是一個重大問題。此外，還將期望的是，在化療藥的腹膜內(nèi)給 藥期間抑制粘連形成或藥物分室，或者在止痛藥(例如嗎啡)的給藥期間抑制粘連形成或 藥物分室。因此，為了不僅提供由治療劑所尋求的治療效果，而且還抑制由于此類藥物組合 物的施用而導致的粘連的形成，組胺H4受體拮抗劑與含有化療藥或其他治療劑的藥物組 合物的組合涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明是基于這個發(fā)現(xiàn)，即當以有效抑制術(shù)后粘連形成的量和條件直接施用到組 織和體腔時，H4受體拮抗劑化合物，例如(5-氯-IH-吲哚-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基) 甲酮和[5-0，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌 啶-4-基)丙基]-胺(已知這些化合物對參與諸如炎癥、過敏和哮喘等病癥的H4受體具 有活性)可用于在外科手術(shù)后減少或預防體腔內(nèi)的組織表面之間的粘連形成。此外，當在 術(shù)前和/或術(shù)后全身給藥時，這些化合物是可用的。參與粘連形成的過程包括(但不限于)炎癥反應、細胞生長和分化、血管生成、 胞外基質(zhì)代謝周轉(zhuǎn)、組織重建和細胞凋亡(Chegini, N (2002), "Peritoneal Molecular Environment, AdhesionFormation and Clinical Implication, "Frontiers in Bioscience 7，e91_115，April 1, 2002 (Chegini,N, 2002 年，“腹膜分子環(huán)境、粘連形成和臨 床意義”，《生物科學前沿》，第7卷第e91-115頁，2002年4月1日))然而，這些可能的作用 機制中，其本身沒有一個可以足以使人預測組胺H4受體拮抗劑化合物在減少粘連形成中 是否有用。盡管本文所公開的具體實施例舉例說明了(5-氯-IH-吲哚-3-基)-(4-甲 基-哌嗪-1-基)甲酮和[5-(4,6- 二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧 啶-2-基]-[3- (1-甲基-哌啶-4-基)丙基]-胺對于抑制或預防術(shù)后粘連形成是可用的 化合物，但應當理解，可設(shè)想適用于本發(fā)明的其他組胺H4受體拮抗劑。設(shè)想在本發(fā)明的方 法和藥物組合物中使用的合適的組胺H4受體拮抗劑包括a)苯并咪唑基酰胺和硫代酰胺以及苯并ρ惡唑基酰胺和硫代酰胺，如US 2003/0207893(2003 年 11 月 16 日)中所述；b) 8元二環(huán)芳族酰胺和硫代酰胺，如US 2004/0048878 (2004年3月11日)中所述；c) 9元二環(huán)芳族酰胺、硫代酰胺和酰亞胺，如US 2004/0058934 (2004年3月25日) 中所述；b)氨基取代的喹喔啉，如US 2005/0070527(2005年3月31日)中所述；d) 2-芳基苯并咪唑醚化合物，如US 2005/0070550 (2005年3月31日)中所述；e) 2-芳基咪唑醚化合物，如US 2005/0261309(2005年11月M日)中所述；f)苯并咪唑-2-基吡啶，如US 2007/0232616 (2007年10月4日)中所述；g)吲哚基和苯并咪唑基吡咯烷基酰胺，如US 2007/0238771 (2007年10月11日) 中所述；h)苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪，如US 2007/0244126(2007年10月18日)中所 述；i)苯并呋喃并-和苯并噻吩并嘧啶，如US 2008/0015200(2008年1月17日)中 所述；j) 2-氨基嘧啶，如美國專利申請12/070，051 (2008年2月14日)中所述；k)芳基取代的吡啶和三嗪，如美國臨時專利申請60/971，676 (2007年9月12日) 中所述；1)噻吩并-和呋喃并嘧啶，如美國臨時專利申請60/972，589 (2007年9月14日) 中所述；以及m) 二環(huán)雜芳基取代的咪唑，如61/014，572(2007年12月18日)中所述；此類化合物的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。在上述a)-m)中所列的所有專利公開全文以引用方式并入本文中。在一些實施例中，合適的組胺H4受體拮抗劑是以下物質(zhì)中的任何一種苯并咪唑 基酰胺和硫代酰胺以及苯并11 惡唑基酰胺和硫代酰胺，如US 2003/0207893 (2003年11月16 日)中所述；苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪，如US 2007/0244126 (2007年10月18)中所述； 此類化合物的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。在其他實施例中，合適的組胺H4 受體拮抗劑是以下物質(zhì)中的任何一種(5-氯-IH-吲哚-3-基)- -甲基-哌嗪-1-基) 甲酮；[5-0，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌 啶-4-基)丙基]-胺；它們的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。“可藥用鹽”旨在表示組胺H4受體拮抗劑的游離酸或堿的鹽，其是無毒的、生物 學耐受的或換句話說是在生物學上適于施用給受試者。一般參見3.18吐86，討al., "Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci.，1977，66 :1-19 (S. Μ· Berge 等人，“藥用鹽”， 《藥物科學雜志》，1977 年，第 66 卷第 1-19 頁)和 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties,Selection,and Use,Stahl and ffermuth,Eds. ,Wiley-VCH and VHCA,Zurich, 2002 (《藥用鹽、性質(zhì)、選擇和應用手冊》，Mah 1和Wfermuth編輯，Wi 1 ey-VCH和VHCA，Zurich， 2002年)。優(yōu)選的可藥用鹽是那些藥理學上有效且適于與患者的組織接觸而不會有不當 毒性、刺激或變應性應答的鹽。組胺H4受體拮抗劑可以具有足夠酸性的基團、足夠堿性的 基團或同時具有這兩種類型的官能團，從而可與多種無機堿或有機堿以及無機酸和有機酸 反應，形成可藥用鹽。可藥用鹽的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸 氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、 己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸 鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸 鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、υ -羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸 鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果組胺H4受體拮抗劑包含堿性氮，則理想的可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域可用的 任何合適方法制備，例如，用下述酸處理游離堿無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、 硝酸、硼酸、磷酸等；或者有機酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥 基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、 棕桐酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如扁桃酸、檸檬 酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘 甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、諸如本文作為例子給 出的那些酸的任何相容混合物，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員視為等同物或可接受替代物的任 何其他酸及其混合物。如果組胺Η4受體拮抗劑是酸如羧酸或磺酸，則所需的可藥用的鹽可通過任何合 適的方法制備，例如用諸如以下的無機堿或有機堿處理該游離酸胺(伯胺、仲胺或叔胺)、 堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、諸如本文作為例子給出的那些堿的任何相容混合物， 以及根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的普通技能水平被認為等同物或可接受替代物的任何其他堿及其混 合物。合適的鹽的示例性例子包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸鹽、碳酸 氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺以及環(huán)胺(例如芐胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪)的有機鹽，以及衍 生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。優(yōu)選的組胺Η4受體拮抗劑(包括它們的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物以及它們 的混合物)是在局部和全身水平顯示具有很少或沒有毒性并且適于在動物(包括人類)中 使用的那些。一旦受益于本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠易于辨識那些類似物。在本發(fā)明的方法中，組胺Η4受體拮抗劑用于抑制術(shù)后粘連的形成。如本文所用， 術(shù)語“抑制”旨在意指將本發(fā)明的活性劑或組合物施用到體腔，從而通過調(diào)節(jié)組胺H4受體活 性達到影響治療或預防有益效果的目的。抑制包括逆轉(zhuǎn)、改善、減輕術(shù)后粘連、抑制術(shù)后粘 連進展、減少術(shù)后粘連嚴重度、或預防術(shù)后粘連。根據(jù)本發(fā)明，在潛在粘連形成部位，合適的組胺Η4受體拮抗劑被施用和維持在有 效濃度一段時間，以足以預防粘連形成。組胺Η4受體拮抗劑通常在術(shù)后間隔時間內(nèi)被全身 施用或非全身施用(例如直接遞送到體腔)或二者，直到傷口部位完全愈合。在一些實施 例中，組胺Η4受體拮抗劑可以單劑量遞送并保持與體腔內(nèi)的組織接觸，如本文所述。在其 他實施例中，組胺Η4受體拮抗劑可以一系列劑量遞送，定時連續(xù)給藥一段時間，以足以抑 制粘連形成，即通過持續(xù)釋放?！坝行Я俊笔窃谟行峁w腔內(nèi)的術(shù)后粘連的抑制的條件下，在施用組胺Η4受體 拮抗劑到組織時，有效抑制術(shù)后粘連形成的量。組胺Η4受體拮抗劑的治療學上有效濃度是 當施用到體腔內(nèi)的組織時，抑制或預防經(jīng)過手術(shù)的體腔內(nèi)的組織表面間術(shù)后粘連形成的濃 度?？梢员皇┯玫慕M胺Η4受體拮抗劑的最小量必須有效抑制術(shù)后粘連形成，如本文所述?？梢员皇┯玫慕M胺H4受體拮抗劑的最小量受限于該化合物的毒性。本發(fā)明活性劑的有效 量或劑量可通過常規(guī)方法如建模、劑量遞增研究或臨床試驗進行確定，和通過考慮例如以 下的常規(guī)因素進行確定給藥或藥物遞送的方式或途徑，活性劑的藥代動力學，疾病、障礙 或病癥的嚴重程度和進程，受試者之前進行的或正在進行的療法，受試者的健康狀況和對 藥物的反應，以及主治醫(yī)師的判斷。示例性的劑量在約0. 001至約200mg組胺H4受體拮抗 劑/kg受試者體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0. 05至100mg/kg/天，或者約1至35mg/kg/天， 或者約0. 1至10mg/kg/天，單個劑量單位或分劑量單位(例如每天兩次、每天三次、每天四 次)。對于70kg的人，合適劑量的示例性范圍是約1至200mg/天，或約5至50mg/天。一旦發(fā)生術(shù)后粘連的改善，可以將劑量調(diào)整以進行預防性或維持性治療。例如，給 藥的劑量或頻率或者這兩方面可根據(jù)癥狀而定降低到能維持所需的治療或預防作用的水 平。當然，如果癥狀已減輕到適當?shù)乃?，治療可停止。但是，患者可能需要長期地在癥狀 出現(xiàn)任何復發(fā)時進行間歇性治療。本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含一種如上所述的組胺H4受體拮抗劑。在一些實施 例中，該藥物組合物還包含一種藥用賦形劑。在一些實施例中，該組胺H4受體拮抗劑被非全身性施用，例如直接遞送到進行手 術(shù)的體腔。在其他實施例中，組胺H4受體拮抗劑通過合適的給藥途徑全身施用，例如，通過 口服途徑、腸胃外途徑、直腸途徑、局部途徑或眼部途徑施用，或通過吸入施用。此外，組胺 H4受體拮抗劑可以結(jié)合組胺H4受體拮抗劑的局部、非全身性施用進行全身施用。在本發(fā)明的一個實施例中，組胺H4受體拮抗劑被直接施用到目標損傷部位在其 進行外科手術(shù)后，該施用通過適于局部、非全身性施用治療劑到組織表面的遞送載體，例如 聚(乙二醇)/羧甲基纖維素鈉含水凝膠進行，以便在術(shù)后降低、或抑制、或預防該部位的粘 連形成。優(yōu)選地，在術(shù)后的皮膚閉合前，使用遞送載體以單劑量施用至少一種組胺H4受體 拮抗劑，該遞送載體能夠維持該化合物的必要的有效濃度一段時間，以足以預防在該部位 愈合期間的粘連形成。合適的遞送載體本身基本上應該是非炎性的和非致免疫的，并且應 允許組胺H4受體拮抗劑的釋放以在所需的時間段內(nèi)保持它們的有效水平。當含有組胺H4受體拮抗劑的治療學上有效量時，用于施用組胺H4受體拮抗劑的 多種可選的持續(xù)釋放遞送載體也設(shè)想在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的遞送載體包括(但不限 于)至少一種納米顆粒、微膠囊或微球體；脂質(zhì)體和其他脂質(zhì)類釋放系統(tǒng)；可吸收的和/ 或可生物降解的機械屏障；聚合遞送材料，例如(但不限于)至少一種聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán) 氧丙烷嵌段共聚物(即泊洛沙姆)、聚(原酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(酸酐)、聚(甲基丙 烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰胺)、陰離子碳水化合物聚合物、聚(羥基丁酸)和聚縮醛。最優(yōu) 選地，可達到組胺H4受體拮抗劑最期望的接近假零級的釋藥規(guī)律的合適制劑包含由可生 物降解的聚合物制備的可注射微膠囊或微球體，可生物降解的聚合物例如(但不限于)聚 (1-丙交酯)、聚(dl-丙交酯)、dl-丙交酯-乙交酯共聚物、1-丙交酯-乙交酯共聚物、聚 (e-己內(nèi)酯)、聚乙交酯、聚(對-二氧環(huán)己酮)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞烷基二乙醇 酸酯)、聚(含氧酸酯)、聚(含氧酰胺)、以及它們的共聚物或共混物。其他所需的釋藥規(guī) 律，例如首先產(chǎn)生組胺H4受體拮抗劑的突釋，隨后產(chǎn)生零級持續(xù)釋放(突釋/持續(xù)釋放) 的釋藥規(guī)律，可以通過將封裝和非封裝藥物混合成制劑而建立。甘油酯，可用的長鏈羧酸酯包括(但不限于)來自以下組中的至少一種甘油單硬脂酸酯；甘油一棕櫚酸酯；甘油單硬脂酸酯和甘油一棕櫚酸酯的混合物(Myvaplex 600， 可得自 Eastman Fine Chemical Company (Rochester, N. Y.))；甘油一亞油酸酉旨；甘油一 油酸酯；甘油一棕櫚酸酯、甘油單硬脂酸酯、一油酸酯和甘油一亞油酸酯的混合物(Myverol Eastman Fine Chemical Company)；甘油一亞麻酸酯；甘油一鱈烯酸酯；甘油一棕櫚酸酯、 甘油單硬脂酸酯、甘油一油酸酯、甘油一亞油酸酯、甘油一亞麻酸酯和甘油一鱈烯酸酯的混 合物(Myverol 18-99，Eastman Fine Chemical Company)；乙?；视王?，例如蒸餾的乙酰 化單甘油酯(Myvacet 5-07、7-07和9-45,Eastman Fine Chemical Company)；丙二醇單酯、 蒸餾的單甘油酯、硬脂酰乳酸鈉和二氧化硅的混合物(Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company)；丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂酰乳酸鈉和二氧化硅的混合物(Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) ；d-α 生育酚琥珀酸聚乙二醇 1000 酯(維生素 E TPGS, Eastman Fine Chemical Company)；單甘油酯和二甘油酯的混合物；硬酯酰乳酸鈣；乙氧基 單甘油酯和二甘油酯；乳酸單甘油酯和二甘油酯；甘油和丙二醇的羧酸酯酰乳酸酯；長鏈 羧酸的乳酸酯；長鏈羧酸的聚甘油酯；長鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬酯酰乳酸鈉；山梨 糖醇酐單硬脂酸酯；山梨糖醇酐單油酸酯；長鏈羧酸的其他山梨糖醇酐酯；琥珀酰單甘油 酯、檸檬酸硬酯酰甘油單酯；硬酯酰庚酸酯；蠟十六烷基酯；硬脂酰辛酸酯；C10-C30膽固醇 /羊毛留醇酯；以及蔗糖長鏈羧酸酯。甘油酯也包括(但不限于)以下至少一種三甘油酯 (例如甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二棕櫚酸酯、甘油三棕櫚酸 酯、甘油一月桂酸酯、甘油二山崳酸酯、甘油三山崳酸酯、甘油單山崳酸酯、甘油單癸酸酯、 甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯、甘油一肉豆蔻酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、 甘油單癸烯酸酯、甘油二癸烯酸酯和甘油三癸烯酸酯。甘油酯材料可以單獨使用或者與其 他此類試劑結(jié)合使用。包含直徑大約為約0. 001 μ m至約1000 μ m的納米顆粒、微膠囊或微球體的可注射 系統(tǒng)相比其他遞送系統(tǒng)更具優(yōu)勢，因為通過選擇微膠囊大小、載藥量和給藥劑量，此類系統(tǒng) 在設(shè)計藥物單獨釋放的持續(xù)時間和速率方面具有內(nèi)在靈活性。此外，可以通過諸如Y輻射 或環(huán)氧乙烷的方法順利地完成對這些微膠囊的消毒。微球體和微膠囊是包括包封液體或?qū)嵭镜木酆衔锉诘妮d體或系統(tǒng)。微球體的壁一 般不與芯材料反應；但是，它被設(shè)計成提供足夠的強度以使得正常抓握不致破裂，同時足夠 薄以允許高的芯/壁容量比。球體/膠囊內(nèi)容物留在壁內(nèi)，直至通過擴散或其他溶解、熔融、 破碎、破裂或移除包含在球體/膠囊內(nèi)的材料的方式被釋放。優(yōu)選地，球體/膠囊壁可以做 成在合適的環(huán)境下降解和分解，從而允許芯材料透過膠囊壁擴散以提供其緩慢而持續(xù)的遞 送。在可生物降解的微球體內(nèi)的釋放機制是藥物擴散和聚合物生物降解的組合。因 此，釋放的速率和持續(xù)時間取決于微球體大小、藥物含量和質(zhì)量、以及聚合物參數(shù)(例如結(jié) 晶度、分子量和組成)。具體地講，通常通過更改壁厚度、直徑、或二者來實現(xiàn)藥物釋放量的 調(diào)整。此外，當含有組胺H4受體拮抗劑的有效量時，基于可生物降解的聚合物和適于根 據(jù)本發(fā)明使用的可供選擇的遞送系統(tǒng)(例如，包含活性劑的纖維或細絲)，也設(shè)想為在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。用于單劑量遞送組胺H4受體拮抗劑的可選方法涉及以薄膜形式使用可生物降解的聚合物(例如上文描述的聚合物)?？梢酝ㄟ^從加壓容器把在合適載體內(nèi)的含有生物聚 合物和組胺H4受體拮抗劑的分散液滴噴涂或排出到目標部位上來生產(chǎn)此類薄膜?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種方法來制備這些薄膜、纖維和顆粒。此類 方法包括(但不限于)旋轉(zhuǎn)盤、溶液/沉淀法、和超臨界流體法。根據(jù)本發(fā)明，用于單劑量遞送組胺H4受體拮抗劑的另一方法涉及使用脂質(zhì)體和 其他脂質(zhì)類遞送系統(tǒng)將活性劑封裝在多室脂質(zhì)體(或脂質(zhì)體)內(nèi)。在典型工序中，將形成 粉末狀脂質(zhì)混合物的脂質(zhì)體加到所需量活性劑的水溶液中(例如，磷酸鹽緩沖液)中，以形 成懸浮液。然后在適當?shù)乃献饔闷诤?，將水合懸浮液高壓蒸氣滅菌以提供脂質(zhì)體-活性 劑制劑。脂質(zhì)體組合物通常是磷脂的組合物(尤其是高相變溫度的磷脂)，其通常與甾體 化合物(特別是膽固醇)結(jié)合。也可以使用其他磷脂或其他脂質(zhì)。脂質(zhì)體的物理性質(zhì)取決 于PH、離子強度和二價陽離子的存在。用于脂質(zhì)體生產(chǎn)的脂質(zhì)的例子包括磷脂?；衔?， 例如磷脂酰甘油、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷酸酰乙醇胺、神經(jīng)鞘脂類、腦苷脂類和神經(jīng) 節(jié)苷脂類。尤其可用的是二酰基磷脂酰甘油，其中脂質(zhì)部分含有14-18個碳原子，尤其是 16-18個碳原子，并且是飽和的。示例性的磷脂包括蛋黃磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿 和二硬酯酰磷脂酰膽堿?？梢杂萌苡诼确?其中加入α生育酚)的L-α-二硬酯酰磷脂酰膽堿和膽固醇 來制備適于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)混合物。用于形成脂質(zhì)體的其他組合物和方法也可用于此目 的，并且對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，一旦受益于本發(fā)明，其將是顯而易見的。其他脂質(zhì)類遞送系統(tǒng)也設(shè)想用于本發(fā)明中?？捎玫南到y(tǒng)包括脂質(zhì)泡沫，例如可以 商品名DEP0F0AM(SkyPharama，Inc.，San Diego, CA)獲得的那些，其是包含由單個雙層脂 質(zhì)膜限定的球形顆粒的緩釋制劑，每種制劑含有多個非同心的封裝活性成分的含水室。此 類脂質(zhì)顆粒是由與存在于細胞膜中的脂質(zhì)一樣的無毒脂質(zhì)制成。根據(jù)本發(fā)明，用于單劑量遞送組胺H4受體拮抗劑的另一個合適的方法涉及使用 類晶體和所謂的粘稠滴注液。類晶體是本領(lǐng)域已知的水溶性結(jié)晶物質(zhì)，例如氯化鈉，其能夠 通過半透膜擴散。類晶體的溶液(例如鹽水)是已知的類晶體、類晶體溶液或類晶體滴注 液。類晶體滴注液包括(但不限于)乳酸林格氏溶液、鹽水和磷酸鹽緩沖液。在粘稠滴注 液的情況下，用于與活性劑混合的高分子量載體包括(但不限于)葡聚糖和環(huán)狀糊精；水 凝膠；交聯(lián)的粘稠材料，包括粘彈性的和交聯(lián)粘彈性的；羧甲基纖維素；聚(糖類)；透明質(zhì) 酸；交聯(lián)的透明質(zhì)酸和與原酸酯化合的透明質(zhì)酸。此外，本發(fā)明的方法還包括以一定量共同施用至少一種組胺H4受體拮抗劑和用 于治療術(shù)后粘連或用于治療相關(guān)疾病的另外的治療劑(例如作為化療藥的助劑)，該量能 有效提供由施用第二治療劑而預期的治療效果。該另外的治療劑可以與至少一種組胺H4 受體拮抗劑獨立共同施用，或者混合成根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。在一個示例性實施例中， 另外的治療劑是已知或發(fā)現(xiàn)在術(shù)后粘連或炎癥的治療中有效的那些，例如有效針對與該病 癥相關(guān)的另一目標的另一種組胺隊受體調(diào)節(jié)劑或化合物。這種組合可有助于提高功效(例 如通過在該組合中包括能加強組胺H4受體拮抗劑的效價或有效性的化合物)，降低一種或 多種副作用，或者降低根據(jù)本發(fā)明的活性劑的所需劑量。所述可以與組胺H4受體拮抗劑結(jié)合使用的另外的治療劑可以分成以下一般類別抗血小板劑、抗纖維化劑、抗炎劑、抗增殖劑、和/或膠原合成抑制劑。這些治療劑包 括(但不限于)尿激酶、組織纖溶酶原活化劑的非糖基化缺失突變蛋白質(zhì)(可以商品名 RETAVASE(Boehringer Manheim, Indianapolis, IN)獲得)、用于預防和治療循環(huán)系統(tǒng)疾病 的含有阿昔單抗的藥物制劑(可以商品名REOPRO(Eli Lilly and Company, Indianapolis IN)獲得)、氯吡格雷硫酸氫鹽(可以商品名PLAVIX(Sanofi-Synthelabo，Paris, France) 獲得)、用于癌癥領(lǐng)域的含有甲磺酸伊馬替尼的藥物制劑(可以商品名GLEEVEC (Novartis AG,Basel Switzerland)獲得)、曲安奈德、替泊沙林、吡非尼酮、膠原酶、抗CTGF、酪氨酸激 酶抑制劑、脯氨酰羥化酶抑制劑、賴氨酰氧化酶抑制劑、C端蛋白酶抑制劑、N端蛋白酶抑制 劑、TGF β抑制劑(例如三苯氧胺)>HMG-CoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀)>C0X-1和/或 C0X-2抑制劑(例如布洛芬、尼美舒利)、用于治療關(guān)節(jié)炎的含有羅非昔布的藥物制劑(可 以商品名VIOXX (Merck & Co.，he. Whitehouse Station NJ)獲得)，含有塞來昔布的具有 抗炎鎮(zhèn)痛藥性質(zhì)的藥物(可以商品名CELEBREX (G.D.karle & Co.，Skokie IL)獲得)、含 有伐地昔布的藥物制劑(可以商品名BEXTRA(Pharmacia & Upjohn Co.，North Peapackn NJ)獲得)、鈣離子抑制劑(例如氨氯地平、硝苯地平)、用于治療高血壓的藥物(例如維拉 帕米)、鐵螯合劑(例如去鐵胺，可以商品名DESFERAL(Novartis AG, Basel Switzerland) 獲得)、抗生素(例如克拉霉素和環(huán)丙沙星)、類視色素(例如維甲酸和視黃酸)、糜酶抑制 齊U、以及9-甲基-3-(1Η-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮鉀(也稱為吡嘧 司特)。當這些治療劑或藥物與組胺Η4受體拮抗劑結(jié)合使用時，這些治療劑或藥物的含量 能有效提供由施用治療劑而預期的治療效果。例如，如果在手術(shù)時或手術(shù)前與其他藥物結(jié)合使用，屏障形式的遞送載體和組胺 Η4受體拮抗劑可以顯示更大的功效。例如，抗纖維化劑(例如重組纖溶酶原活化劑化合物， 可以商品名 RETAVASE (Boehringer Mannheim Corp. , Indianapolis, IN)獲得)將在手術(shù) 時被遞送到部位，然后屏障/膠原合成抑制劑(例如組胺H4受體拮抗劑)將被置于該部位 上。限制手術(shù)部位的血小板凝聚的纖溶酶原活化劑化合物、限制組織表面對合的屏障和抑 制膠原合成的組胺H4受體拮抗劑的組合功效可顯著降低粘連。也可以通過各種方法，在 手術(shù)前、手術(shù)期間或手術(shù)后全身施用另外的治療劑，同時在手術(shù)后結(jié)合進行局部、非全身施 用。在本發(fā)明的一個實施例中，組胺H4受體拮抗劑與物理屏障結(jié)合使用。據(jù)信，由于 合適的物理屏障和組胺H4受體拮抗劑的結(jié)合使用，可以得到意想不到的協(xié)同增強效應，其 得到優(yōu)于單獨使用組胺H4受體拮抗劑或屏障的結(jié)果。例如，含有聚乙二醇的屏障(其表面 特性是抗凝血的，因此可以預防血小板粘附)可以預防一些纖維蛋白凝聚的發(fā)生。同時，影 響粘連序列的后期事件(例如膠原合成)的組胺H4受體拮抗劑可以被遞送到該部位一段 延長的時間。從而，通過影響一種以上粘連生成事件，組胺H4受體拮抗劑/屏障組合將具 有大于組胺H4受體拮抗劑和屏障的總和的功效。與組胺H4受體拮抗劑結(jié)合使用時，其他 屏障也可以展示此類效果。作為另一個例子，已經(jīng)指出透明質(zhì)酸可以降低細胞增殖(抗增殖)，同時是優(yōu)異的 涂層，可在對合的組織表面之間提供潤滑表面。身體正是基于這樣的目的(即連接表面和 關(guān)節(jié))而分泌透明質(zhì)酸。此類屏障可以是(例如)親水的聚合羧甲基纖維素凝膠，以使得 其粘附到該部位的組織，并且具有優(yōu)異的生物相容性，以使得其不造成可引發(fā)膠原合成的炎性反應。與組胺H4受體拮抗劑結(jié)合使用時，透明質(zhì)酸屏障可以比組胺H4受體拮抗劑或 其本身更有效。其他屏障包括(但不限于)各種透明質(zhì)酸的衍生物(鹽，例如鐵鹽、鈉鹽；酯，例 如芐酯)；纖維素衍生物(氧化再生的；甲基的；乙基的；羥丙基的)；膠原；聚乙二醇(包括 原位交聯(lián)的)；普流羅尼；甲殼質(zhì)；脫乙酰殼多糖；葡聚糖；葡萄糖；碳水化合物；明膠；糖胺 聚糖；聚丙烯酰胺；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚甲基丙烯酸；藻酸鹽；淀粉；多肽；以 及它們的任何其他水溶性聚合物和共混物。此類聚合物也可以與可水解的或可酶降解的聚 合物(例如聚內(nèi)酯、聚氧雜酯、聚亞烷基二乙醇酸酯和含有甘油酯的聚合物，以及它們的共 聚物和共混物)共聚或共混。屏障也可以是不可吸收的屏障，例如聚四氟乙烯。組胺H4受 體拮抗劑和/或本發(fā)明的其他治療劑可以共價或非共價(即離子化)結(jié)合到此屏障上，或 者它可以簡單地分散于其中。應該知道，本文所述的遞送載體不僅可以包括屏障(例如可以局部遞送藥物的凝 膠)，也可以包括通過其他局部給藥方法(例如滲透泵)進行的藥物遞送。“藥用賦形劑”指無毒的、生物學上可耐受的或另外來講在生物學上適于給予受試 者的物質(zhì)，如惰性物質(zhì)，其被加到藥理組合物或另外來講用作介質(zhì)、載體或稀釋劑以促進藥 劑的給予，且其與該藥劑相容。賦形劑的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類和各種類型的 淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。含有一個或多個劑量單位的活性劑的藥物組合物的遞送形式，可用本領(lǐng)域技術(shù)人 員知道的或者可利用的合適藥物賦形劑和配混技術(shù)進行制備。所述組合物在本發(fā)明方法中 可通過合適的遞送途徑施用，如通過口服途徑、胃腸外途徑、直腸途徑、局部途徑或眼部途 徑施用，或者通過吸入施用。制劑可為片劑、膠囊劑、小藥囊劑(sachet)、糖衣丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、重構(gòu)用 散劑、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，所述組合物配制成供靜脈輸注、局部施用或口服施用。對于口服施用，本發(fā)明的活性劑可以片劑或膠囊劑的形式提供，或者作為溶液劑、 乳劑或混懸劑提供。為制備口服組合物，可將活性劑配制成產(chǎn)生例如約0. 05至約50mg/kg/ 天、或者約0. 05至約20mg/kg/天、或者約0. 1至約10mg/kg/天的劑量?？诜瑒┛砂ㄅc相容的藥用賦形劑如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、 矯味劑、著色劑和防腐劑混合在一起的活性成分。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、 磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇等。示 例性的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥乙酸淀粉鈉、 微晶纖維素和藻酸是示例性的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤滑劑如果存在的話可 以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸 酯的材料進行包衣，以延遲在胃腸道中的吸收，或者可用腸溶衣進行包衣。用于口服施用的膠囊劑包括硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑。為制備硬明膠膠囊 劑，可將活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊劑可通過將活性成分與 水、油(如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙 二醇400或丙二醇混合來制備?？诜┯玫囊后w劑可以為混懸劑、溶液劑、乳劑或糖漿劑的形式，或者可凍干或作為干燥制品呈現(xiàn)，供臨用前用水或其他合適的介質(zhì)進行重構(gòu)。這種液體組合物可任選含有 藥用賦形劑如助懸劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非含水介質(zhì)，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或 水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、濕潤劑如卵磷脂；和如果需要的 話，還有矯味劑或著色劑。本發(fā)明的活性劑還可通過非口服途徑全身施用。例如，組合物可配制成栓劑供直 腸施用。對于胃腸外使用，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑，本發(fā)明的活性劑可提供 在無菌水溶液劑或混懸劑中，緩沖至適當?shù)腜H和等滲性，或者在胃腸外可接受的油中。合 適的含水介質(zhì)包括林格溶液和等滲氯化鈉。這類形式可以單位劑量形式(如安瓿或一次性 注射裝置)呈現(xiàn)，以可從中抽取適當劑量的多劑量形式(如小瓶)呈現(xiàn)，或者以可用來制備 可注射制劑的固體形式或預濃縮物呈現(xiàn)。示例性的輸注劑量范圍為約1至1000 μ g/kg/分 鐘的與藥用載體混合的活性劑，時間為幾分鐘到幾天。對于局部施用，可將活性劑與藥用載體混合成藥物-介質(zhì)比為約0. 至約10% 的濃度。另一種施用本發(fā)明活性劑的方式可利用貼劑來影響透皮遞送。或者，在本發(fā)明方法中活性劑可以通過鼻內(nèi)或口服途徑經(jīng)由吸入來施用，例如在 還含有合適的載體的噴霧制劑中。結(jié)合所附實例，可以更好地理解本發(fā)明，這些實例僅旨在示例說明，在任何意義上 都不應視為對在以下所附權(quán)利要求中定義的本發(fā)明范圍的限制。^M使用側(cè)壁粘連模型進行了多種研究，以證明組胺H4受體拮抗劑在降低或抑制腹 膜手術(shù)后粘連形成的功效。腹膜側(cè)壁模型Mt二十八只雌性新西蘭白兔，2. 4-2. 7kg，購自Irish Farms，并且在使用之前 隔離至少2天。將兔子在12 12的光暗周期下圈養(yǎng)，食物和水可供自由采食。肌內(nèi)注射55mg/kg開他敏鹽酸鹽和5mg/kg隆朋的混合物使兔子麻醉。無菌 手術(shù)準備后，進行中線剖腹手術(shù)。將聚乙烯導管(Clay Adams聚乙烯管PE-60，內(nèi)徑 0. 76mm(0. 030")，外徑1. 22mm(0. 048 〃))引入腹膜腔，并用5-0愛惜良尼龍縫線縫合于 側(cè)壁。對于局部給藥，將填充有一種劑量水平或者安慰劑(注射用水)對照的Alzet微量滲 透泵(10 μ 1/小時，2ml，型號2ML1，購自Durect)置于皮下間隙，以10 μ 1/小時的速度，從 手術(shù)當天開始給藥7天。然后將導管附接到泵，并且將中線肌肉切口沿導管封閉。將盲腸 和腸從腹中取出，并進行數(shù)字加壓以在所有表面上造成漿膜下出血。用4" Χ4"的4層消 毒紗布輕輕擦磨受損的腸，直到觀察到點狀出血。然后將盲腸和腸放回其正常的解剖位置。 在右側(cè)腹壁上去除5 X 3cm面積的腹膜和腹橫肌。用3-0薇喬縫線(Ethicon，Somerville， NJ)將切口封閉在兩個層內(nèi)。在第7天將泵取回。手術(shù)二十一天后，通過靜脈注射EuthaSol將兔子處死。通過檢測確定與粘連相關(guān) 的側(cè)壁受損的面積百分比來評估側(cè)壁受損部位的粘連形成。下表列出了參與對各種器官的 粘連的側(cè)壁表面的百分比，以定量總粘連分數(shù)。此外，使用如下系統(tǒng)對形成的粘連的韌度進 行評分0 =無粘連；
1 =輕微的、容易分割的粘連；2 =中等粘連；不易分割、不撕裂器官；3 =致密粘連；不易分割、移除時撕裂。通過Mudent t檢驗分析對照組和處理組之間粘連形成的差異。粘連面積和韌度 的降低視為有益的和有效的。為了評價藥動學，放置泵后，在第0天(手術(shù)前)和第7天從每只動物抽取Iml血 樣。將血收集在肝素化的管中，離心以沉淀細胞，并且將上清液(血漿)保存在-80°C。在進行研究之前和驗尸當天對每只動物進行總體觀察(外觀、行為、臨床征象、癥 狀、瀕死期、死亡期、以及體格檢查)。在驗尸當天，記錄數(shù)據(jù)和觀察結(jié)果，尤其要注意在處理 部位的炎癥、肉芽腫物質(zhì)和粘連形成。記錄所有生物相容性結(jié)果，并記下反應水平(無、輕 微、中等、嚴重)。(5-氯-IH-吲哚-3-基)- -甲基-哌嗪-1-基)_甲酮的非全身給藥。將本研究中所用的28只兔子分成以下處理組組1 無處理組2:載體對照組3:5mg/ml的(5-氯-IH-吲哚_3_基)-(4_甲基-哌嗪基)-甲酮一只對照組動物由于腹膜炎在第10天死亡。其他兔子未顯示任何臨床征象。在 腹膜腔未注意到炎性或肉芽腫反應。與手術(shù)對照(表1)相比，安慰劑(表2)沒有顯著影 響粘連形成的面積或韌度。(5-氯-IH-吲哚-3-基)- -甲基-哌嗪-1-基)-甲酮顯著 降低了粘連的面積和韌度(表3)。表1.手術(shù)對照動物中的粘連分數(shù)
權(quán)利要求
1.一種用于抑制體內(nèi)經(jīng)過外科手術(shù)的體腔內(nèi)的組織表面之間術(shù)后粘連形成的方法，所 述方法包括將有效量的至少一種組胺H4受體拮抗劑施用到所述體腔內(nèi)的所述組織表面， 其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑選自a)苯并咪唑基酰胺和硫代酰胺以及苯并Pi唑基酰胺和硫代酰胺；b)8元二環(huán)芳族酰胺和硫代酰胺；c)9元二環(huán)芳族酰胺、硫代酰胺和酰亞胺； b)氨基取代的喹喔啉；d)2-芳基苯并咪唑醚化合物；e)2-芳基咪唑醚化合物；f)苯并咪唑-2-基吡啶；g)吲哚基和苯并咪唑基吡咯烷基酰胺；h)苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪；i)苯并呋喃并-和苯并噻吩并嘧啶； j)2-氨基嘧啶；k)芳基取代的吡啶和三嗪； 1)噻吩并-和呋喃并嘧啶； m) 二環(huán)雜芳基取代的咪唑；任何所述H4受體拮抗劑的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑通過遞送載體施 用，所述遞送載體適用于將治療劑局部、非全身施用到所述組織表面。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述遞送載體為以下的至少一種納米顆粒、微膠 囊、微球體、屏障、脂質(zhì)體、脂質(zhì)泡沫、溶液、組合物、滲透泵、纖維、細絲、凝膠和薄膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述屏障是可吸收的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑與另外的治療劑 結(jié)合施用，所述另外的治療劑的施用量能有效提供由施用所述另外的治療劑而預期的治療 效果。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述另外的治療劑為以下的至少一種抗血小板 劑、抗纖維化劑、抗炎劑、抗增殖劑和抑制膠原合成的試劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑選自苯并咪唑 基酰胺和硫代酰胺以及苯并螺唑基酰胺和硫代酰胺、苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪、任何所 述H4受體拮抗劑的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑選自 (5-氯-IH-吲哚-3-基)- -甲基-哌嗪-1-基)_甲酮、[5-(4，6_ 二甲基-IH-苯并咪 唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺、任何所述H4 受體拮抗劑的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑以單劑量施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑通過持續(xù)釋放 施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑通過突釋/持續(xù)釋放施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述至少一種組胺H4受體拮抗劑以約0.001毫 克/千克體重至約200毫克/千克體重的水平施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括在所述外科手術(shù)前機體全身施用所述至少一 種組胺H4受體拮抗劑。
14.一種適于局部、非全身給藥的遞送載體，所述載體將藥物直接遞送到經(jīng)過外科手術(shù) 的體腔內(nèi)的組織，所述載體包含有效量的至少一種組胺H4受體拮抗劑，其中所述至少一種 組胺H4受體拮抗劑選自a)苯并咪唑基酰胺和硫代酰胺以及苯并螺唑基酰胺和硫代酰胺；b)8元二環(huán)芳族酰胺和硫代酰胺；c)9元二環(huán)芳族酰胺、硫代酰胺和酰亞胺； b)氨基取代的喹喔啉；d)2-芳基苯并咪唑醚化合物；e)2-芳基咪唑醚化合物；f)苯并咪唑-2-基吡啶；g)吲哚基和苯并咪唑基吡咯烷基酰胺；h)苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪；i)苯并呋喃并-和苯并噻吩并嘧啶； j)2-氨基嘧啶；k)芳基取代的吡啶和三嗪； 1)噻吩并-和呋喃并嘧啶； m) 二環(huán)雜芳基取代的咪唑；任何所述H4受體拮抗劑的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的遞送載體，其中所述載體包含以下的至少一種納米顆粒、 微膠囊、微球體、屏障、脂質(zhì)體、脂質(zhì)泡沫、溶液、組合物、滲透泵、纖維、細絲、凝膠和薄膜。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的遞送載體，包含以下組中的至少一種聚合物泊洛沙姆、聚 (原酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(酸酐)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰胺)、陰離子 碳水化合物聚合物、聚(羥基丁酸)、聚縮醛、聚(1-丙交酯)、聚(dl-丙交酯)、dl-丙交 酯-乙交酯共聚物、1-丙交酯-乙交酯共聚物、聚(e_己內(nèi)酯)、聚乙交酯、聚(對-二氧環(huán) 己酮)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞烷基二乙醇酸酯)、聚(含氧酸酯)、聚(含氧酰胺) 以及甘油酯聚合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的遞送載體，其中所述脂質(zhì)體為以下的至少一種L-a-二硬 酯酰磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬酯酰磷脂酰膽堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的遞送載體，其中所述溶液包括類晶體滴注液，所述類晶體 滴注液包含磷酸鹽緩沖液、鹽水和乳酸林格氏液中的至少一種。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的遞送載體，其中所述溶液包括粘稠滴注液，所述粘稠滴注 液包含以下組中的至少一種載體葡聚糖、環(huán)狀糊精、水凝膠、羧甲基纖維素、聚(糖類)、透 明質(zhì)酸、交聯(lián)的透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的遞送載體，其中所述屏障是可吸收的。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的遞送載體，其中所述可吸收屏障包含以下至少一種透明 質(zhì)酸、纖維素衍生物、膠原、聚乙二醇、普流羅尼、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、葡萄糖、碳 水化合物、明膠、糖胺聚糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、藻酸 鹽、淀粉和多肽。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的遞送載體，還包含另外的治療劑，其含量能有效提供由施 用所述另外的治療劑而預期的治療效果。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的遞送載體，其中所述另外的治療劑為以下的至少一種抗 血小板劑、抗纖維化劑、抗炎劑、抗增殖劑和抑制膠原合成的試劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的遞送載體，其中所述載體提供所述至少一種組胺H4受體拮 抗劑的單劑量施用。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的遞送載體，其中所述載體提供所述至少一種組胺H4受體拮 抗劑的持續(xù)釋放。
26.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述載體提供所述至少一種組胺H4受體拮抗劑的突釋/持續(xù)釋放。
27.根據(jù)權(quán)利要求14所述的遞送載體，包含約0.001毫克/千克體重的所述至少一種 組胺H4受體拮抗劑至約200毫克/千克體重的所述至少一種組胺H4受體拮抗劑。
28.一種適于局部、非全身給藥的組合物，所述組合物將藥物直接遞送到經(jīng)過外科手術(shù) 的體腔內(nèi)的組織，所述組合物包含有效量的至少一種組胺H4受體拮抗劑，其中所述至少一 種組胺H4受體拮抗劑選自a)苯并咪唑基酰胺和硫代酰胺以及苯并til唑基酰胺和硫代酰胺；b)8元二環(huán)芳族酰胺和硫代酰胺；c)9元二環(huán)芳族酰胺、硫代酰胺和酰亞胺； b)氨基取代的喹喔啉；d)2-芳基苯并咪唑醚化合物；e)2-芳基咪唑醚化合物；f)苯并咪唑-2-基吡啶；g)吲哚基和苯并咪唑基吡咯烷基酰胺；h)苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪；i)苯并呋喃并-和苯并噻吩并嘧啶； j)2-氨基嘧啶；k)芳基取代的吡啶和三嗪； 1)噻吩并-和呋喃并嘧啶； m) 二環(huán)雜芳基取代的咪唑；所述組胺H4受體拮抗劑的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，還包含適于局部、非全身施用所述至少一種組胺 H4受體拮抗劑的載體。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的組合物，其中所述載體為以下的至少一種納米顆粒、微膠 囊、微球體、屏障、脂質(zhì)體、脂質(zhì)泡沫、溶液、滲透泵、纖維、細絲、凝膠和薄膜。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的組合物，其中所述載體包含以下組中的至少一種聚合物泊洛沙姆、聚(原酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(酸酐)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯 酰胺)、陰離子碳水化合物聚合物、聚(羥基丁酸)、聚縮醛、聚(ι-丙交酯)、聚(dl-丙交 酯)、dl-丙交酯-乙交酯共聚物、1-丙交酯-乙交酯共聚物、聚(e-己內(nèi)酯)、聚乙交酯、聚 (對-二氧環(huán)己酮)、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚(亞烷基二乙醇酸酯)、聚(含氧酸酯)、聚 (含氧酰胺)以及甘油酯聚合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，其中所述組合物提供所述至少一種組胺H4受體拮 抗劑的單劑量施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，其中所述組合物提供所述至少一種組胺H4受體拮 抗劑的持續(xù)釋放。
34.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，其中所述組合物提供所述至少一種組胺H4受體拮 抗劑的突釋/持續(xù)釋放。
35.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，包含約0.001毫克/千克體重的所述至少一種組 胺H4受體拮抗劑至約200毫克/千克體重的所述至少一種組胺H4受體拮抗劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的遞送載體，其中所述脂質(zhì)體為以下的至少一種L-a-二硬 酯酰磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬酯酰磷脂酰膽堿。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的遞送載體，其中所述溶液包括類晶體滴注液，所述類晶體 滴注液是磷酸鹽緩沖液、鹽水和乳酸林格氏液中的至少一種。
38.根據(jù)權(quán)利要求30所述的遞送載體，其中所述溶液包括粘稠滴注液，所述粘稠滴注 液包含載體，所述載體包含下述中的至少一種葡聚糖、環(huán)狀糊精、水凝膠、羧甲基纖維素、 聚(糖類)、透明質(zhì)酸、交聯(lián)的透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素。
39.根據(jù)權(quán)利要求30所述的遞送載體，其中所述屏障是可吸收的。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的遞送載體，其中所述可吸收屏障為以下至少一種透明質(zhì) 酸、纖維素衍生物、膠原、聚乙二醇、普流羅尼、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、葡萄糖、碳水 化合物、明膠、糖胺聚糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、藻酸 鹽、淀粉和多肽。
41.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的遞送載體，還包含另外的治療劑，其含量能有效提供由施 用所述另外的治療劑而預期的治療效果。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的遞送載體，其中所述另外的治療劑為以下的至少一種抗 血小板劑、抗纖維化劑、抗炎劑、抗增殖劑和抑制膠原合成的試劑。
43.一種用于抑制體內(nèi)經(jīng)過外科手術(shù)的體腔內(nèi)的組織表面之間術(shù)后粘連形成的方法， 所述方法包括全身施用有效量的至少一種組胺H4受體拮抗劑，其中所述至少一種組胺H4 受體拮抗劑選自a)苯并咪唑基酰胺和硫代酰胺以及苯并Pl唑基酰胺和硫代酰胺；b)8元二環(huán)芳族酰胺和硫代酰胺；c)9元二環(huán)芳族酰胺、硫代酰胺和酰亞胺；b)氨基取代的喹喔啉；d)2-芳基苯并咪唑醚化合物；e)2-芳基咪唑醚化合物；f)苯并咪唑-2-基吡啶；g)吲哚基和苯并咪唑基吡咯烷基酰胺；h)苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪；i)苯并呋喃并-和苯并噻吩并嘧啶； j)2-氨基嘧啶；k)芳基取代的吡啶和三嗪； 1)噻吩并-和呋喃并嘧啶； m) 二環(huán)雜芳基取代的咪唑；所述組胺H4受體拮抗劑的可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和混合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述施用在手術(shù)前進行。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述施用在手術(shù)后進行。
全文摘要
本發(fā)明包括用于抑制經(jīng)過外科手術(shù)的體腔內(nèi)的組織表面之間術(shù)后粘連形成的方法，所述方法涉及將組胺H4受體拮抗劑全身和/或直接施用到體腔內(nèi)的組織表面，并且涉及遞送載體和組合物，所述遞送載體和所述組合物適用于將藥物局部、非全身施用到體內(nèi)和直接施用到經(jīng)過外科手術(shù)的體腔內(nèi)的組織。
文檔編號C07K16/28GK102056627SQ200980122436
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日
發(fā)明者R·L·瑟爾蒙德, S·A·沃茲沃斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司