專利名稱：用于治療瘧疾的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一類化合物、含有此類化合物的藥用組合物以及使用此類化合物治 療或預(yù)防瘧疾的方法。背景瘧疾是由四種原蟲寄生蟲惡性瘧原蟲；間日瘧原蟲；卵形瘧原蟲；和瘧原蟲引起 的傳染性疾病。這四種寄生蟲一般是通過感染的雌性按蚊叮咬傳播的。瘧疾是世界上大多 數(shù)地區(qū)的問題，并且在過去的幾十年里，瘧疾的負擔(dān)穩(wěn)步增加。估計每年有一百萬至三百萬 人死于瘧疾-大多數(shù)是5歲以下的兒童。瘧疾死亡率的增加是由于惡性瘧原蟲-這一致死 性最強的瘧原蟲已對青蒿素衍生物以外的幾乎全部抗瘧藥獲得了耐藥性。利什曼病史由一種或多于20種不同的屬于利什曼屬的瘧原蟲引起的，并且是通 過雌性沙蠅叮咬傳播的。利什曼病在約88個國家流行，包括大多數(shù)熱帶和亞熱帶地區(qū)。利什曼病主要有四種形式。內(nèi)臟利什曼病，也稱為黑熱病，是最為嚴(yán)重的形式，是 由杜氏利什曼原蟲引起的。發(fā)展內(nèi)臟利什曼病的患者如果不接受治療可在數(shù)個月內(nèi)死去。 內(nèi)臟利什曼病的兩種主要療法是銻衍生物葡萄糖酸銻鈉(Pentostam )和銻酸葡甲胺 (Glucantim )。葡萄糖酸銻鈉已使用了約70年，該藥的耐藥性是日益增長的問題。另 外，治療時程相對較長并且痛苦，可能引起不良的副作用。人體的非洲錐蟲病，也稱昏睡病，是蟲媒寄生蟲病。涉及的寄生蟲是錐蟲屬的原 蟲。它們通過采采蠅(舌蠅屬)叮咬傳播的，其從藏匿人體病原性寄生蟲的人類或動物獲 得傳染。查格斯病(也稱美洲錐蟲病)是另一種人體寄生蟲病，在美洲大陸的貧困人群中 流行。這種病是由原生動物寄生蟲克氏錐蟲引起的，其通過吸血昆蟲傳播給人。人體疾病發(fā) 生在兩個階段急性階段，其發(fā)生在剛剛感染后；和慢性階段，其可在多年發(fā)展。慢性感染 導(dǎo)致多種神經(jīng)學(xué)障礙，包括癡呆、對心肌的損害和某些時候消化道的膨脹，以及體重減輕。 不治療的話，慢性病常常是致死的。通常用于治療查格斯病的藥物是硝呋莫司和芐硝唑。但是，當(dāng)前這些療法的問題 包括它們各種各樣的副作用、治療長度和治療期間的藥物監(jiān)督。另外，治療實際上僅在疾病 的急性階段有效。兩種一線藥物已發(fā)生耐藥性。已建議將抗真菌藥兩性霉素b作為二線藥 物，但該藥昂貴且相對更有毒性。鑒于上述情況，需要開發(fā)新化合物作為抗寄生蟲藥。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明提供了式I化合物及這些化合物的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護的衍生物、單個異構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物；及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物
(例如水合物)
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的所述化合物，其中L 選 自-NR4-、-S (0) 2NR4-、-OC (0)-、-OC (0) NR4-、-NR4C (0)-、-C (0) NR4-^-C(O)-^-NR4C(O)NR4-和-NR4NR4C(0)-；其中 &選自氫和-SO2R5 ；其中 &選自氫和 C^6燒基；η和m獨立地選自0和1 ；R1選自CV6烷基、C6_1(1芳基-Cch4烷基、C3_12環(huán)烷基、5-10元雜芳基和3-8元雜環(huán)烷基； 其中所述雜芳基和雜環(huán)烷基具有選自N、0和S(O)ch2的最多4個原子或原子團；其中R1的 所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、氰基、Cp6烷基、鹵素-取代的-Cp6烷基、Cp6烷氧基、鹵素-取代的-CV6烷氧基、-NR6C(O) R7、-C (0) NR6R7、-C (0) OR7、-S (0) 2NR6R7,-S (0) 2R7、C6_1(1 芳基、3-8 元雜環(huán)烷基-CQ_4 烷基和 5-10 元雜芳基；其中所述雜芳基和雜環(huán)烷基具有選自N、0和S(O)ch2的最多4個原子或原子團； 其中&選自氫和烷基；且R7選自氫、CV6烷基和5-10元雜芳基；其中所述雜芳基具有 選自N、0和S(O)ch2的最多4個原子或原子團；其中R1的所述芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基取代 基任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、氰基、CV6烷基、鹵素-取代的-Cp6烷 基、CV6烷氧基、鹵素-取代的-Cp6烷氧基和3-8元雜環(huán)烷基；其中所述雜環(huán)烷基具有選自 N、0和S(O)ch2的最多4個原子或原子團；其中所述R1的烷基取代基任選被-COOH取代；&選自氫、鹵素、CV6烷基和鹵素-取代的-Cp6烷基；R3選自氫、C (0) NR8R9和C (0) 0 ；其中R8和R9獨立地選自氫和C1^6烷基；Y1和\獨立地選自CH和N ；Y3選自0、NRltl和CIiiciR1 ?。黄渲蠷ltl和R1 ！獨立地選自氫、C^6烷基、3_8元雜環(huán)烷基、-NR12R13 和-NR12C(O)OR13 ；其中所述雜環(huán)烷基具有選自N、0和S(O)ch2的最多4個原子或原子團；其 中Rltl或R11的所述雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵素、Cp6烷基和 鹵素-取代的-CV6烷基；其中R12和R13獨立地選自氫和CV6燒基；或R3和R10連同R3和R10 連接的碳原子構(gòu)成苯環(huán)。
3.權(quán)利要求2的所述化合物，其中R1選自甲基、丙基、苯基、環(huán)丙基、吡啶基、噻唑基、 嘧啶基、二氫吲哚-1-基、哌嗪基、芐基、IH-吲唑-5-基、IH-苯并[d]咪唑-2-基、咪唑基、 IH-吲哚-5-基、苯并[d]噻唑-2-基和4-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-基；其中所 述苯基、芐基、環(huán)丙基、批啶基、噻唑基、N-噻唑-2-基氨磺?；?、二氫吲哚-1-基、哌嗪基、 IH-吲哚-5-基、IH-吲唑-5-基、IH-苯并[d]咪唑-2-基、咪唑基、苯并[d]噻唑-2-基 或4-甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-6-基任選被1至3個獨立地選自以下的基團取代鹵 素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基、叔丁基、甲氧基、丙 基-磺酰基、哌嗪基-甲基、哌啶基、批唑基、嗎啉代、咪唑基、2-羧基丙-2-基、苯基和乙氧 基-羰基；其中R1的所述苯基、哌啶基、吡唑基、嗎啉代、哌嗪基-甲基或咪唑基取代基任選 被選自甲基、三氟甲基和吡咯烷基的基團取代。
4.權(quán)利要求3的所述化合物，其中&選自氫、氯、氟、三氟甲基、甲基和叔丁基；且R3選 自氨基-羰基和乙氧基-羰基。
5.權(quán)利要求4的所述化合物，其中Y3選自0、NR1(1和CRltlR11；其中Rltl選自氫和甲基；且 R11選自二甲基-氨基、叔丁氧基-羰基-氨基、嗎啉代、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代 吡咯烷-1-基和2-氧代哌啶-1-基；其中所述嗎啉代、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧代 吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基任選被選自鹵素和甲基的基團取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其選自N-(甲基磺?；?-N-(3-G-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；4-甲基-N-(3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌 啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(3-(N-(3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌 啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；4-叔丁基-N-(3-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；4-甲氧基-N-(344-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；3-氯-N-(3-氟-5-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)苯甲酰胺；344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；2-氯吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)苯基)煙酰胺；2-氟-N-(344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯 基)苯甲酰胺；N-(3-氟-5-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯 甲酰胺；2，4_ 二氯-N-(344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺；3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲 酰胺；4-甲氧基-N-(344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲 酰胺；3-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰 胺；N-(344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲 酰胺；3-氟-N-(344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N- (3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)_5_ (三氟甲 基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-3- (3- (4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-氯苯基)-3-(3-(4-(卩比咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3- -甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟 甲基)苯基)-3-(3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲； 1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-(4-(批咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基) 脲；1，3_雙(3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；2-甲 基-2-(4-(3-(4-甲基_1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯 基)丙酸；3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N44-(三氟甲基)噻 唑-2-基)苯甲酰胺；3-氯-N-(3-嗎啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3- -(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲?；?苯基)哌啶-3-甲酰 胺；N-丙基-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- (3-氯苯 基)-N-甲基-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3- (4-(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺； N-(2-氯吡啶-4-基)-3- -(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； 3-嗎啉代-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氨基甲?；?基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- (4- (2-氯苯基) 噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N' -(3-氯 苯基)-344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯并酰胼；3-(4-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N' -(3-(三氟甲基)苯基)苯并酰胼；N-(3-氯苯 基)-3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(嘧啶-4-基)-3- (4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)苯基)(6-(三氟甲基)二氫吲哚-1-基)甲酮；N- (2-氯苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基) 苯甲酰胺；3_(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-544-(3-(三氟甲基)苯基)哌 嗪-1-基)苯甲酰胺；3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-氧代_1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； (3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)(4- (3-(三氟甲基)苯基)哌 嗪-1-基)甲酮；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基 氨基甲酸叔丁酯；N- (4，5- 二甲基噻唑-2-基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-嗎啉代苯基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；3- (4- (2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N- (3-(三氟 甲基)苯基)苯甲酰胺；N-嗎啉代苯基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三 氟甲基)芐基)苯甲酰胺；Ν-(3-(1Η-吡唑-4-基)苯基)-344-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲 ?；?苯基)哌啶-3-甲酸乙酯；N-苯基-3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；3-氟-5-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯 基)苯甲酰胺；3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；2-(3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-(三氟甲基)噻 唑-5-甲酸乙酯；N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲 基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(3-(三 氟甲基)苯基)環(huán)丙基)苯甲酰胺；N-(4，5-二氰基-IH-咪唑-2-基)-3- -(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(1H-吲哚-5-基)-3- -(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3- (4-嗎啉代哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3，5-二-叔丁基苯基)-3- -(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- (5-苯基噻唑-2-基)-3- (4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3- (3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲 基)-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)-N-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(三 氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-3- -(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-氯 苯基)噻唑-2-基)-344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯甲 酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4,4'-聯(lián)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3，4-二氫異喹啉-2 (IH)-基)-5-(三氟甲基)-N- (3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3- (4-(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺；3-(4-(批咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-甲基_1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基) 苯甲酰胺；N-(4-苯基噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺；3-(1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； N-(3-氰基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯 苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- (4- (4-溴苯基) 噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-(丙 基磺?；?-IH-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；N-(4-氯苯基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲 酰胺；N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺；N- (3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺；N- (4-溴-3-氯苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3- -甲基_1，4'-聯(lián)哌啶-Γ -基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰 胺；N- (3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)苯甲酰胺；3-(1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基)-N-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺； N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺；3-(3-甲基_1，4'-聯(lián)哌啶-1'-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基) 苯甲酰胺；N- (4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苯基)-344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺；N-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3- -(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-3- -(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(聯(lián)苯-4-基)-3-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N44-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基) 苯基)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- (4-溴-3-(三氟 甲基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-(吡咯 烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)異煙酰胺；N-(3-氯苯基)-2-(吡 咯烷-1-基)哌啶-1-基)異煙酰胺；344-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯胺；3-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲 基)-N-(3-(三氟甲基)芐基)苯胺；2-(4-(卩比咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲 基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-6-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；6-叔丁基-2- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N- (3-(三 氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺；和6-叔丁基-N-(3-氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基)哌 啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺。
7.化合物，其選自N-(3-氯苯基)-3-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯 甲酰胺；3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰 胺；3-氯-N-(3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-0-((4-乙 基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯 基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氯-N44-G4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三 氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲 基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲 ?；?苯基)哌啶-3-甲酰胺；3- (2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-5-(三氟甲基)-N- (3-(三 氟甲基)苯基)苯甲酰胺；(幻-3-((1_乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)-5-(三氟甲 基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.在個體中用于預(yù)防、抑制或改善瘧原蟲相關(guān)疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的治療方 法，包括給個體施用治療有效量的權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的化合物并任選與第二成分組I=I ο
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述瘧原蟲相關(guān)疾病是瘧疾。
10.權(quán)利要求9的方法，其中接觸發(fā)生體外或體內(nèi)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的第二成分選自激酶抑制劑、抗瘧藥和抗炎藥。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述抗瘧藥選自氯胍、氯丙胍、甲氧芐氨嘧啶、氯喹、甲氟 喹、本芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、氯氟菲醇、奎寧、奎尼丁、阿 莫地喹、阿莫吡喹、磺胺類、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹和咯萘啶。
13.權(quán)利要求12的方法，其中權(quán)利要求1或權(quán)利要求7的所述化合物在第二成分之前、 同時或之后施用。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述個體是人。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的一類化合物、含有此類化合物的藥用組合物以及使用此類化合物治療或預(yù)防瘧疾的方法。
文檔編號C07D211/60GK102089278SQ200980122130
公開日2011年6月8日 申請日期2009年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日
發(fā)明者A·K·查特吉, A·納格勒, N·S·格雷, 吳濤 申請人:Irm責(zé)任有限公司