本發(fā)明屬于有機化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。

背景技術(shù)：

阿戈美拉汀作為褪黑激素結(jié)構(gòu)類似物的第一個抗抑郁藥，歐盟目前批準(zhǔn)該藥用于治療成人抑郁癥，是一種新型抗抑郁藥，是褪黑素受體激動劑和5-t2受體拮抗劑，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有活性，主要用于褪黑激素系統(tǒng)疾病的治療，也用于睡眠紊亂、即調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)構(gòu)，增進睡眠。在治療嚴(yán)重的抑郁性障礙患者中，阿戈美拉汀顯示出良好的臨床應(yīng)用效果。

現(xiàn)有技術(shù)中，如圖1所示，歐洲專利ep1564202公開的一種阿戈美拉?。╟）的合成路線，其中，化合物（b）7-甲氧基萘乙腈為合成阿戈美拉汀重要中間體。已有文獻報道的阿戈美拉丁合成中化合物（b）7-甲氧基萘乙腈的合成?；衔铮╝）可經(jīng)鈀碳催化，甲基丙烯酸烯丙酯酯作為氫受體，芳構(gòu)化為7-甲氧基萘乙腈。但該專利技術(shù)中用到了大量的貴金屬鈀和丙烯酸烯丙酯，因為金屬鈀非常昂貴，導(dǎo)致產(chǎn)品成本較高。

此外，如圖1所示，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2008，39(3)pp161-163報道了用二氯二氰基苯醌（ddq）脫氫芳構(gòu)化成7-甲氧基萘乙腈的方法，這種方法使用了化學(xué)計量的ddq，不僅成本較高，而且由于ddq還原產(chǎn)物成黑色，大量的黑色還原產(chǎn)物在反應(yīng)液中導(dǎo)致后處理無法萃取分層，且大量黑色廢水也增加了環(huán)保壓力。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，綠色環(huán)保,便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，以7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈為原料，以二氯二氰基苯醌為催化劑，所述催化劑二氯二氰基苯醌的用量為7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈的0.1-0.2當(dāng)量，在鹵代烷烴溶劑中與氧氣發(fā)生氧化反應(yīng)得到中間體7-甲氧基萘乙腈。本發(fā)明所述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，方法簡潔，生產(chǎn)成本低，只需要催化量的ddq作為媒介將7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈氧化脫氫成7-甲氧基萘乙腈，并且反應(yīng)整體收率高。其中氧化脫氫機理如圖2所示，利用氧氣作為氧化劑，主要副產(chǎn)物為水，非常綠色環(huán)保，具有很大的推廣意義。所述催化劑二氯二氰基苯醌的用量為7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈的0.1-0.2當(dāng)量。在該用量范圍內(nèi)，能夠有效的促進反應(yīng)的進行，不僅減少了成本，而且因為ddq還原后的黑色產(chǎn)物較少，反應(yīng)后處理時萃取容易分層，污水較少，比較環(huán)保。

具體的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，包括以下步驟：

1）將7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈、二氯二氰基苯醌和鹵代烷烴溶劑加入反應(yīng)裝置中；

2）通入氧氣，氧化反應(yīng)4-8h；

3）將反應(yīng)液進行萃取，濃縮后，重結(jié)晶得-甲氧基萘乙腈。

室溫條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，應(yīng)用成本低，適合大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述的鹵代烷烴溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷或二氯乙烷。所述的鹵代烷烴類溶劑包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等。優(yōu)選二氯甲烷。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，氧氣的通入壓力為1-3kpa。在該操作條件下，反應(yīng)比較溫和，不會因為高壓造成安全隱患，且壓力過高容易產(chǎn)生其他副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品純度下降。壓力過低，反應(yīng)時間延長且容易原料反應(yīng)不完全。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，重結(jié)晶為重結(jié)晶溶劑為乙醇-水溶液。該重結(jié)晶方式，能夠有效除去反應(yīng)中的有機雜質(zhì)和水溶性雜質(zhì)，此重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶出來的產(chǎn)物純度較高，含量較高。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，重結(jié)晶為重結(jié)晶溶劑為乙醇：水=4:1-5:1。比例合理，使用方便，應(yīng)用成本低。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步驟3）萃取前，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌。應(yīng)用方便，使萃取完全。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步驟3）萃取后，有機層再用水洗滌。最終產(chǎn)品純度高。

進一步的，上述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述水為純凈水。原料易得，應(yīng)用成本低。

有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：本發(fā)明所述的制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，方法簡潔，與已有的傳統(tǒng)工藝相比，本發(fā)明所述合成方法中只使用催化量的ddq作為氧化脫氫媒介，所以成本較低，且反應(yīng)中產(chǎn)生的ddq黑色還原產(chǎn)物較少，后處理簡單方便，反應(yīng)中后處理污水較少，更加綠色環(huán)保，并且反應(yīng)整體收率高，產(chǎn)品質(zhì)量也相對穩(wěn)定，具有很高的推廣價值。

附圖說明

圖1為現(xiàn)有技術(shù)所述7-甲氧基萘乙腈和阿戈美拉汀的合成路線圖；

圖2為本發(fā)明所述7-甲氧基萘乙腈的合成路線圖。

具體實施方式

下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發(fā)明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。

實施例1

如圖2所示制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。在500毫升壓力鍋內(nèi)加入150毫升二氯甲烷，19.9克（0.1摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.5克ddq（0.005摩爾），通入2kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應(yīng)約5小時，反應(yīng)不進一步吸收氧，反應(yīng)停止，將反應(yīng)液倒入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用100毫升水洗滌，濃縮有機層，殘余物用50ml乙醇-水=4:1重結(jié)晶，得產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈18.3克，純度98.5%，收率93%。

實施例2

如圖2所示制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。在500毫升壓力鍋內(nèi)加入200毫升二氯乙烷，19.9克（0.1摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克ddq（0.01摩爾），通入3kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應(yīng)約4小時，反應(yīng)不進一步吸收氧，反應(yīng)停止，將反應(yīng)液倒入100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用100毫升水洗滌，濃縮有機層，殘余物用60ml乙醇-水=5:1重結(jié)晶，得產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈17.5克，純度98%，收率89%。

實施例3

如圖2所示制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。在250毫升壓力鍋內(nèi)加入100毫升二氯甲烷，10克（0.05摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克ddq（0.01摩爾），通入1kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應(yīng)約6小時，反應(yīng)不進一步吸收氧，反應(yīng)停止，將反應(yīng)液倒入50毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用50毫升水洗滌，濃縮有機層，殘余物用30ml乙醇-水=4:1重結(jié)晶，得產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈9克，純度98.2%，收率91%。

實施例4

如圖2所示制備阿戈美拉汀重要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法。

在1000毫升壓力鍋內(nèi)加入500毫升二氯甲烷，40克（0.2摩爾）的7-甲氧基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克ddq（0.01摩爾），通入3kpa壓力的氧氣，室溫下攪拌反應(yīng)約8小時，反應(yīng)不進一步吸收氧，反應(yīng)停止，將反應(yīng)液倒入200毫升飽和碳酸氫鈉溶液中洗滌，有機層再用200毫升水洗滌，濃縮有機層，殘余物用100ml乙醇-水=4:1重結(jié)晶，得產(chǎn)物7-甲氧基萘乙腈35.8克，純度97.8%，收率91%

以上所述僅是發(fā)明的幾個實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。