專利名稱：：可用作蛋白激酶抑制劑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：提供了作為他0激酶(ROCK)的抑制劑的二環(huán)化合物，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：重要的大家族的酶是蛋白激酶酶家族。目前，約有500種不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶用來通過將ATP-Mg2+絡(luò)合物的y-磷酸酯轉(zhuǎn)移到氨基酸側(cè)鏈催化各種蛋白質(zhì)中的氨基酸側(cè)鏈的磷酸化。這些酶控制大部分細(xì)胞內(nèi)的信號處理，由此通過蛋白質(zhì)中的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基的羥基的可逆的磷酸化支配細(xì)胞功能、生長、分化和破壞(細(xì)胞程序死亡)。研究已經(jīng)表明蛋白激酶是許多細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)整、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞分裂。還已經(jīng)表明若干致癌基因編碼蛋白激酶，這表明激酶在腫瘤生成中起作用。這些過程高度地通常通過絡(luò)合物相互交叉的途徑來調(diào)節(jié)，其中每個(gè)激酶可能本身通過一種或多種激酶來調(diào)節(jié)。因此，異?；虿贿m當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚钥赡苡兄谂c這樣的異常的激酶活性有關(guān)的疾病狀態(tài)的出現(xiàn)。由于它們的生理相關(guān)性、變化和普遍存在，在生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中，蛋白激酶已經(jīng)成為最重要且廣泛研究的酶家族中的一個(gè)。蛋白激酶家族的酶典型地被分類為兩個(gè)主要的子類蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化的氨基酸殘基。絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)，包括環(huán)AMP-和環(huán)GMP-依賴性蛋白激酶，鈣-和磷脂-依賴性蛋白激酶，鈣-和鈣調(diào)蛋白-依賴性蛋白激酶，酪蛋白激酶，細(xì)胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細(xì)胞質(zhì)的或與細(xì)胞的顆粒組分有關(guān)，也許通過固定蛋白質(zhì)。在許多病狀如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，膿毒性休克，骨骼損失，許多癌癥及其他增生疾病中，異常的蛋白質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸激酶活性已經(jīng)被累及或懷疑。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們所屬于的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是藥物設(shè)計(jì)的重要目標(biāo)。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。酪氨酸激酶在細(xì)胞調(diào)整中起著同樣重要的作用。這些激酶包括分子如生長因子和激素的若干受體，包括表皮生長因子受體，胰島素受體，血小板源生長因子受體等。研究已經(jīng)表明許多酪氨酸激酶是橫跨膜蛋白質(zhì)，其中它們的受體域位于細(xì)胞的外部而它們的激酶域在內(nèi)部。許多工作也在進(jìn)行中以便也識別酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)劑。細(xì)胞所用的主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系是MioA-信號途徑。MioA是小GTP結(jié)合蛋白，其可以通過若干胞外刺激如生長因子，激素，機(jī)械應(yīng)力，或滲透性變化以及高濃度的代謝產(chǎn)物如葡萄糖來激活。MioA激活包括GTP結(jié)合，構(gòu)象改變，翻譯后修飾(geranylization和法尼基化)和其固有的GTP酶活性的激活。激活的MioA能夠與若干效應(yīng)物蛋白質(zhì)(包括ROCK(Rho激酶))相互作用并且將信號發(fā)射到細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。Iiho激酶被發(fā)現(xiàn)在由兩個(gè)不同的ROCK基因編碼的兩種同工型中R0CK1(亦稱ROCKβ或pl60-R0CK)和R0CK2(亦稱ROCKα)。ROCKl和R0CK2都包含氨基-末端催化激酶域，約600個(gè)氨基酸的中心盤繞的-螺旋域，和羧基末端的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)域，后者被半胱氨酸-富集的區(qū)域分開。Mio/GTP與中心盤繞的-螺旋域的C-末端部分相互作用并且激活ROCK的激酶活性。因此，ROCKl和2構(gòu)成絲氨酸/蘇氨酸激酶的家族，其可以通過經(jīng)由物理締合的RhoA-GTP絡(luò)合物激活。激活的ROCK磷酸化許多底物并且在關(guān)鍵的細(xì)胞功能中起著重要的作用。ROCK的底物包括肌球蛋白輕鏈磷酸酶的肌球蛋白結(jié)合亞單位(MBS，亦稱MYPT1)，內(nèi)收蛋白，膜突蛋白，肌球蛋白輕鏈(MLC)，LIM激酶以及轉(zhuǎn)錄因子FHL。這些底物的磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的生物活性并且因此提供一種改變細(xì)胞對外界刺激的響應(yīng)的方法。一個(gè)文獻(xiàn)中詳述的實(shí)例是ROCK參與平滑肌收縮。當(dāng)通過去氧腎上腺素刺激時(shí)，來自血管的平滑肌收縮。研究已經(jīng)表明去氧腎上腺素刺激α-腎上腺素能受體并且導(dǎo)致激活I(lǐng)h0A。激活的MioA反過來刺激ROCKl的激酶活性并且其反過來使MBS磷酸化。這樣的磷酸化抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶的酶活性并且通過鈣-依賴性肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)增加肌球蛋白輕鏈本身的磷酸化并且因此增加了肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白束的收縮性，導(dǎo)致平滑肌收縮。這種現(xiàn)象有時(shí)也稱為鈣敏化。除平滑肌收縮外，ROCK也已經(jīng)顯示出涉及細(xì)胞功能，包括細(xì)胞程序死亡，細(xì)胞遷移，轉(zhuǎn)錄激活，纖維化，胞質(zhì)分裂，炎癥和細(xì)胞增殖。此外，在神經(jīng)元中，在通過髓鞘相關(guān)抑制因子如髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)抑制軸突生長中，ROCK起著關(guān)鍵作用。ROCK-活性還介導(dǎo)在形成神經(jīng)元中生長錐的坍陷。兩種方法被認(rèn)為通過底物如LIM激酶和肌球蛋白輕鏈磷酸酶的ROCK-誘發(fā)的磷酸化來介導(dǎo)，這導(dǎo)致神經(jīng)元肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白體系的提高的收縮性。Iho/R0CK途徑的異常的激活已經(jīng)在各種病癥中被觀察到(Wettschureck，N.,Offermanns,S.,Rho/Rhο-kinasemediatedsignalinginphysiologyandpathophysiology.J.Mol.Med.80，2002，629-638;Muller,B.K.,Mack,H.,Teusch,N.,Rhokinase,apromisingdrugtargetforneurologicaldisorders.Nat.DrugDiscov.Rev.4，2005，387-398;Hu,E,Lee,D.，ROCKinhibitorsaspotentialtherapeuticagentsforcardiovasculardiseases·Curr.Opin.Investig.Drugs.4，2003,1065-1075)。如已經(jīng)提到的，ROCK磷酸化肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸酶(MLCP)的肌球蛋白結(jié)合亞單位，導(dǎo)致提高的肌球蛋白磷酸化和肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白收縮(Somlyo,A.P.，SomlyojΑ.V.，Ca2+sensitivityofsmoothmuscleandnonmusclemyosinII:modulatedbyGproteins,kinases,andmyosinphosphatase.Physiol.Rev.83,2003，1325-1358)。與異常的Rho/ROCK活性(特別是血管痙攣活性)相關(guān)的疾病狀態(tài)的實(shí)例包括心血管疾病如高血壓(SatohS.，KreutzR.，WilmC.，GantenD.,PfitzerG.,Augmentedagonist-inducedCa2+-sensitizationofcoronaryarterycontractioningeneticallyhypertensiverats.Evidenceforalteredsignaltransductioninthecoronarysmoothmusclecells.J.Clin.Invest.94,1994，1397-1403；MukaijY.，ShimokawajH.，MatobajΤ.，KandabashijΤ.，SatohjS.，HirokijJ.，KaibuchijK.，TakeshitajΑ.，InvolvementofRho-kinaseinhypertensivevasculardisease:anoveltherapeutictargetinhypertension.FASEBJ.15，2001，1062-1064;UehatajM.，IshizakijT.，SatohjH.，OnojT.，KawaharajT.，MorishitajΤ.，TamakawajH.，YamagamijK.，InuijJ.，Maekawaj11Μ.，NarumiyajS.，CalciumsensitizationofsmoothmusclemediatedbyaRho-associatedproteinkinaseinhypertension.Nature389，1997，990—994；MasumotojΑ.，HirookajY.，ShimokawajH.，HironagajK.，SetoguchijS.，TakeshitajΑ.，PossibleinvolvementofRhokinaseinthepathogenesisofhypertensioninhumans.Hypertension38，2001，1307—1310)，慢性和充血性心力衰竭(Fuster，V.，BadimonjL，BadimonjJJjChesebrojJHjThepathogenesisofcoronaryarterydiseaseandtheacutecoronarysyndromes(2).NEnglJMed326，1992，310-318；ShimokawajH.，Cellularandmolecularmechanismsofcoronaryarteryspasm:lessonsfromanimalmodels.JpnCircJ64，2000，1-12；ShimokawajH.，MorishigejK.，MiyatajK.，KandabashijΤ.，EtojY.，IkegakijI.，AsanojΤ.，KaibuchijK.，TakeshitajΑ.，LongterminhibitionofRho—kinaseinducesaregressionofarterioscleroticcoronarylesionsinaporcinemodelinvivo.CardiovascRes51，2001，169-177;UtsunomiyajT.,SatohjS.,IkegakijI.，ToshimajY.，AsanojΤ.，ShimokawajH.，Antianginaleffectsofhydroxyfasudil,aRho-kinaseinhibitor,inacaninemodelofeffortangina.BrJPharmacol134，201，1724-1730)，心臟肥大(Hoshijima，Μ·，SahjV.Ρ·，Wang,Υ·，ChienjK.R.，Brown,J.H.，ThelowmolecularweightGTPaseRhoregulatesmyofibrilformationandorganizationinneonatalratventricularmyocytes.InvolvementofRhokinase.JBiolChem273,1998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ectsofinhibitingRho—associatedkinasewithY-27632onforceandintracellularcalciuminhumanmyometrium.PflugersArch.443，2001，112—114)。ROCK的抑制劑已經(jīng)被建議用于治療各種疾病。它們包括心血管疾病如高血壓，慢性和充血性心力衰竭，和心臟肥大，慢性腎衰竭，此外，蛛網(wǎng)膜下出血后的腦血管痙攣，肺性高血壓癥，和高眼壓癥。另外，因?yàn)樗鼈兊募∪馑沙谛阅?，它們還適用于哮喘，雄性勃起功能障礙，雌性性功能障礙和膀胱活動(dòng)過度綜合征，和未足月產(chǎn)。若干最近的研究已經(jīng)報(bào)道ROCK抑制劑在局部缺血-再灌注和心肌梗塞中的有益的效果。在這些研究中，ROCK抑制劑Y-27632和法舒地爾被顯示出，響應(yīng)于實(shí)驗(yàn)心肌梗塞(MI)并且在慢性高血壓誘發(fā)的充血性心力衰竭的大鼠模型中，降低缺血-再灌注損傷，心肌梗塞尺寸，和心肌纖維化(Masumoto,A.，MohrijM.，ShimokawjaH.，UrakamijL，Usui,Μ.，TakeshitajΑ.，Suppressionofcoronaryarteryspasmbytherho-kinaseinhibitorfasudilinpatientswithvasospasticangina.Circulation105，2002，1545—1547;ShimokawajH.,Iinuma，H.,KishidajH.,etal.,Antianginaleffectoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,inpatientswithstableeffortangina:amulticenterstudy(abstract).Circulation104[SupplII]，2001，II691；MorishigeK，ShimokawaH，EtoY，KandabashiT，MiyataK，MatsumotoY，HoshijimaM，KaibuchiK，TakeshitaA,Adenovirus-mediatedtransferofdominant-negativerho-kinaseinducesaregressionofcoronaryarteriosclerosisinpigsinvivo.ArteriosclerThrombVascBiol21,2001,548-554;KandabashiTjShimokawaH,MukaiY，MatobaTjKunihiroI，MorikawaK，ItoM，TakahashiS，KaibuchiK，TakeshitaA，Involvementofrho-kinaseinagonists-inducedcontractionsofarteriosclerotichumanarteries.ArteriosclerThrombVascBiol22,2002,243-248;LiuMff,RoubinGS,KingSB3rd,Restenosisaftercoronaryangioplasty.Potentialbiologicdeterminantsandroleofintimalhyperplasia.Circulation79,1989,1374-1387；ShibataR,KaiH,SekiY,KatoS,MorimatsuΜ,KaibuchiK,ImaizumiΤ,RoleofRho-associatedkinaseinneointimaformationaftervascularinjury.Circulation103，2001,284-289)。另外，ROCK可能與其他的信號途徑相互作用，這導(dǎo)致抑制磷酸肌醇-3激酶(PI-I)，內(nèi)皮氧化氮合酶(eNOQ途徑，和激活血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑-l(PAI-l)，其可能有助于內(nèi)皮功能障礙如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化。因此，ROCK抑制劑已經(jīng)被建議用于治療再狹窄禾口云力脈粥樣硬化(Iwasaki,H.etal.，Highglucoseinducesplasminogenactivatorinhibitor-lexpressionthroughRho/Rho-kinase-mediatedNF-kappaBactivationinbovineaorticendothelialcells.Atherosclerosis,2007,Jan31)。在手術(shù)后在靜脈移植中的血管內(nèi)膜變厚是晚期移植失敗的主要原因。在用ROCK抑制劑法舒地爾的研究中，內(nèi)膜變厚和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖被顯著地抑制，然而在該過程后的數(shù)周內(nèi)提高了VSMC細(xì)胞程序死亡，這表明ROCK抑制劑可被用作預(yù)防移植失敗的治療劑。成年脊椎動(dòng)物腦和脊髓的損傷激活R0CK，由此引起神經(jīng)退行性變并且抑制神經(jīng)再生(neuroregeneration)如軸突發(fā)育禾口生長(BitojH.，F(xiàn)uruyashikijT.，IshiharajH.，ShibasakijY.，OhashijK.，MizunojK.，MaekawajM.，IshizakijT.，NarumiyajS.，AcriticalroleforaRho-associatedkinase,pl60R0CK，indeterminingaxonoutgrowthinmammalianCNSneurons.Neuron26，2000，431—441)。在哺乳動(dòng)物中的急性神經(jīng)元損傷(脊髓損傷，創(chuàng)傷性腦損傷)后，ROCK的抑制導(dǎo)致誘發(fā)新的軸突生長，跨過CNS中的損傷的軸突重新布線，促進(jìn)再生和提高機(jī)能恢復(fù)(Hara，Μ.etal.，Proteinkinaseinhibitionbyfasudilhydrochloridepromotesneurologicalrecoveryafterspinalcordinjuryinrats.J.Neurosurg.Spine93，94—101；Fournier，A.E.，TakizawajB.Τ.&StrittmatterjS.Μ.，ROCKinhibitionenhancesaxonalregenerationintheinjuredCNS.J.Neurosci.23，2003，1416-1423;Sung,J.K.etal.，ApossibleroleofRhoA/Rho-kinaseinexperimentalspinalcordinjuryinrat.BrainRes.959，2003，29-38;TanakajH.etal.,Cytoplasmicp21(Cipl/WAF1)enhancesaxonalregenerationandfunctionalrecoveryafterspinalcordinjuryinrats.Neuroscience127，2004，155-164)。ROCK抑制劑因此可能可用于再生(復(fù)原)治療CNS病癥如脊髓損傷，急性神經(jīng)元損傷(中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷MOkamuraNetal.，Vasodilatoreffectsoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,onretinalarteriolesinstroke-pronespontaneouslyhypertensiverats.JOculPharmacolTher.23，2007，207-12;YagitaYetal.,Rho-kinaseactivationinendothelialcellscontributestoexpansionofinfarctionafterfocalcerebralischemia.JNeurosciRes.85，2007，2460-9)，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病(PedriniSetal.，Modulationofstatin-activatedsheddingofAlzheimerAPPectodomainbyROCK.PLoSMed.2，2005，18;BurtonΑ.,NSAIDSandAlzheimer'sdisease:it'sonlyRockandRho.LancetNeurol.3(1)，2004,6)及其他神經(jīng)變性病癥。ROCK抑制劑預(yù)計(jì)可用于的其它神經(jīng)變性病癥是亨廷頓舞蹈病(ShaoJ,WelchWJ,DiprosperoΝΑ,DiamondMI.PhosphorylationofprofiIinbyROCKlregulatespolyglutamineaggregation.MolCellBiol.2008Sep;28(17):5196-208;ShaoJ,WelchWJ,DiamondMI.ROCKandPRK-2mediatetheinhibitoryeffectofY-27632onpolyglutamineaggregation.FEBSLett.2008May28;582(12):1637-42)，脊髓性肌萎縮(BowermanΜ,ShafeyD,KotharyR.SmndepletionaltersprofilinIIexpressionandleadstoupregulationoftheRhoA/ROCKpathwayanddefectsinneuronalintegrity.JMolNeurosci.2007;32(:120-31)和肌萎縮性側(cè)索硬化。Rho/ROCK途徑的抑制還已經(jīng)被證明在以下的其他動(dòng)物模型中是有效的神經(jīng)退行性變?nèi)缰酗L(fēng)和炎性和脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化(SunXetal.，TheselectiveRho-kinaseinhibitorFasudilisprotectiveandtherapeuticinexperimentalautoimmuneencephalomyelitis.JNeuroimmunol.180，2006，口6-34)，急性和慢性疼痛Qnoue，Μ.etal.，Initiationofneuropathicpainrequireslysophosphatidicacidreceptorsignaling.NatureMed.10，2004，712-718；RamerjLΜ.，BorisoffjJ.F.&RamerjΜ.S.，Rho-kinaseinhibitionenhancesaxonalplasticityandattenuatescoldhyperalgesiaafterdorsalrhizotomy.JNeurosci.24，2004，10796—10805;TatsumijS.etal.,InvolvementofRho-kinaseininflammatoryandneuropathicpainthroughphosphorylationofmyristoylatedalanine-richC-kinasesubstrate(MARCKS).Neuroscience131，2005，491-49。ROCK抑制劑已經(jīng)顯示出通過降低細(xì)胞活素釋放，例如TNFci，具有抗炎性能。因此它們可被用于治療神經(jīng)炎癥性疾病如中風(fēng)，多發(fā)性硬化，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化和炎性疼痛，以及其它炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，哮喘，過敏性腸綜合征，或炎癥性腸病(SegainJ.P.，RhokinaseblockadepreventsinflammationvianuclearfactorkappaBinhibition:evidenceinCrohn'sdiseaseandexperimentalcolitis.Gastroenterology.124(5)，2003，1180—7)。另外，最近的報(bào)道已經(jīng)證明ROCK的抑制導(dǎo)致炎性細(xì)胞趨化性的分裂以及在與哮喘有關(guān)的肺炎的模型中的平滑肌收縮的抑制。因此，Rho/ROCK途徑的抑制劑應(yīng)當(dāng)可用于治療哮喘(KawaguchiA，OhmoriMjHaradaK，TsuruokaS，SugimotoK，F(xiàn)ujimuraA.，TheeffectofaRhokinaseinhibitorY-27632onsuperoxideproduction,aggregationandadhesioninhumanpolymorphonuclearleukocytes.EurJPharmacol403,2000,203-208；LouZjBilladeauDDjSavoyDNjSchoonRAjLeibsonP.J.，AroleforaRhoA/ROCK/LIM—kinasepathwayintheregulationofcytotoxiclymphocytes.JImmunol167，2001，5749-5757;Vicente-ManzanaresM，CabreroJRjReyM，Perez-MartinezM，UrsaA,ItohK，Sanchez-MadridF.，ArolefortheRho_pl60Rhocoiled—coilkinaseaxisinthechemokinestromaleel1-derivedfactor-lalpha-inducedlymphocyteactomyosinandmicrotubularorganizationandchemotaxis.JImmunol168,2002,400-410;ThorlaciusKetal.,Protectiveeffectoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,onchemokineexpression,leukocyterecruitment,andhepatocellularapoptosisinsepticliverinjury.JLeukocBiol.79,2006,923-31)。因?yàn)镽OCK抑制劑降低細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，它們可用于治療癌癥和腫瘤轉(zhuǎn)移。ROCK抑制劑還可能在具有損傷的血腦屏障功能的疾病中是有益的，例如HIV-I腦炎(PersidskiYetal.,Rho-mediatedregulationoftightjunctionsduringmonocytemigrationacrosstheblood-brainbarrierinHIV-Iencephalitis(HIVE).Blood.107，2006,4770-4780)和阿爾茨海默氏病(ManS-Metal.,PeripheralTcellsoverexpressMIP-IatoenhanceitstransendothelialmigrationinAlzheimer'sdisease.Neurobiol.OfAging28，2007，485—496)。此外，有證據(jù)表明ROCK抑制劑抑制了病毒侵入時(shí)的細(xì)胞骨架重排，因此它們還在抗病毒和抗細(xì)菌應(yīng)用中具有潛在的治療價(jià)值。(FavoreelHW,CytoskeletalrearrangementsandcellextensionsinducedbytheUS3kinaseofanalphaherpesvirusareassociatedwithenhancedspread.ProcNatlAcadSciUSA.102(25),2006,8990-5)。ROCK已經(jīng)被報(bào)道在培養(yǎng)的VSMC中通過胰島素受體底物_1(IRS-I)的絲氨酸磷酸化妨礙胰島素信號。在dicker肥胖大鼠的骨骼肌和主動(dòng)脈組織中，觀察到I^hoA/ROCK的激活。通過法舒地爾抑制R0CK4周，降低血壓，改正葡萄糖和脂類代謝，改善胰島素信號和內(nèi)皮功能障礙。在另一實(shí)驗(yàn)中，在OLETF大鼠中，給予高劑量法舒地爾完全抑制了糖尿病，肥胖，和血脂障礙的發(fā)展并且提高血清脂聯(lián)素(adiponectin)水平。ROCK抑制劑因此可用于治療姨島素耐受禾口糖尿病(NakamuraYetal.，MarkedincreaseofinsulingenetranscriptionbysuppressionoftheRho/Rho-kinasepathway.BiochemBiophysResCommun.350(1),2006,68-73;66KikuchiYetal.，ARho-kinaseinhibitor,fasudil,preventsdevelopmentofdiabetesandnephropathyininsulin-resistantdiabeticrats.JEndocrinol.192(3)，2007，595-603;GoyoAetal.，theRho-kinaseinhibitor,fasudil,attenuatesdiabeticnephropathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats.EurJPharmacol.568(1-3)，2007，242-7)。ROCK抑制劑法舒地爾提高了腦血流量并且在CNS缺血狀況中是神經(jīng)保護(hù)性的(neuroprotective)。ROCK抑制劑被預(yù)計(jì)可用于治療缺血性CNS病癥并且因此在遭受中風(fēng)，血管性或AD型癡呆的患者中可能改善功能性結(jié)果。由于Y-27632和法舒地爾在印il印togenesis的動(dòng)物模型中的效力，ROCK抑制劑已經(jīng)被建議用于治療癲癇癥和癲癇發(fā)作病癥anmSY，BuyukafsarK.AntiepilepticeffectsoftwoRho-kinaseinhibitors,Y—27632andfasudil，inmice.Br.J.Pharmacol,advanceonlinepublication,9June2008；doi:10·1038/bjp·2008·225)。ROCK抑制劑還被預(yù)計(jì)可用于治療青光眼，牛皮癬，視網(wǎng)膜病和良性前列腺肥大。此外，有證據(jù)表明ROCK抑制劑抑制了病毒侵入時(shí)的細(xì)胞骨架重排，因此它們還在抗病毒和抗細(xì)菌應(yīng)用中具有潛在的治療價(jià)值。由于ROCK已經(jīng)涉及神經(jīng)元形態(tài)形成，連接性和可塑性，一般說來，它們被預(yù)計(jì)可用于治療精神病癥，例如抑郁，精神分裂癥，強(qiáng)制性障礙和雙相型障礙。17ROCK抑制劑已經(jīng)被描述在例如WO2007/026920,WO2005/074643,和WO2004/016597中。然而，它們的親合力和選擇性或它們的藥理學(xué)分布曲線(profile)尚非令人滿意。
發(fā)明內(nèi)容在本文中一般地提供了Iih0激酶抑制劑的二環(huán)化合物，包括這樣的化合物的藥物組合物，和使用這些化合物和藥物組合物治療病癥的方法。一般地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽或組合，(I)其中R1是在環(huán)B上的任選的取代基，并且R1的每次出現(xiàn)獨(dú)立地是烷基，CN,-O(Rla)，-N(Rlb)(Rlc)，-((^6亞烷基(alkylenyl))-O(Rla),-(C1^6亞烷基)-N(Rlb)(Rlc),-(C1^6亞烷基)_CN，烯基，鹵素，或鹵代烷基；Rla和Rlb，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基或鹵代烷基；Rlc,在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，0(Rza)，C(0)NRzaRzb,C(0)Rzb，S(0)2『，或S(O)2NRzaRzb；其中Rza和Rzb的每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是氫，烷基或鹵代烷基，并且Rzc是烷基或鹵代烷基；R2是在環(huán)A的碳原子上的任選的取代基，R2的每次出現(xiàn)獨(dú)立地是芳基，雜芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，或雜環(huán)烷基；其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)部分中的每一個(gè)，作為取代基或取代基的一部分，獨(dú)立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個(gè)如由R7a表示的取代基取代的；R3是在環(huán)A的碳原子上的任選的取代基；m是0、1、2或3；η是或1；ρ是0、1、2或3；A是式(i)，(ii)，或(iii)PV.SrHZ、----N/其中-ω(i>is)-是至環(huán)B的連接點(diǎn)；和R2和R3是在二環(huán)的環(huán)中在任何可取代的碳原子上的任選的取代基(susbtituents)；X1是C(0)，C(S)，C(0)0，C(0)N(R4),S(O),S(O)2,S(0)2N(R4)，或C(=NR5)；其中C(0)0，C(0)N(R4)和S(O)2N(R4)分別通過碳和硫原子連接到環(huán)B的氮原子；和X2是羥烷基，-(CR6aR6b),-G1,-亞烯基-G1，-(CR6aR6b)r-X3-G1,-(CR6aR6b),-X3-(CR6aR6b),-G1，或Ja其中X3是0，S，N(H)，或N(烷基)；G1在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，雜芳基，或芳基，其每個(gè)獨(dú)立地是未被取代的或被1、2、3、4或5個(gè)如由R7b表示的取代基取代的；Ja是單環(huán)雜環(huán)或單環(huán)環(huán)烷基，其任選被1、2、3、4、5或6個(gè)如由R表示的取代基取代；兩個(gè)在Ja的相鄰碳原子上的R，與它們所連接的碳原子一起，任選地形成苯并，單環(huán)雜環(huán)，單環(huán)環(huán)烷基，或單環(huán)的環(huán)烯基環(huán)，其中所述環(huán)中的每一個(gè)獨(dú)立地是未被取代的或是被1、2或3個(gè)如由R7b表示取代基取代的；R6IPR6b可以是相同的或不同的，并且在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氧，鹵素，鹵代烷基，芳基，-ORu,-N(Rv)(Rw)，或烷基；其中烷基是任選被一個(gè)選自-OR11，-N(Rv)(Rw)，芳基和單環(huán)雜環(huán)的取代基取代的；其中芳基和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)每一個(gè)獨(dú)立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個(gè)如由R6za表示的取代基取代的；或X1-X2一起是五元的單環(huán)雜環(huán)或五元的單環(huán)雜芳基環(huán)，任選被1、2、3或4個(gè)如由R7e表示的取代基取代；R4是氫或烷基，其任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自0H，0(烷基)，鹵素，-C(0)(烷基)，-C(0)0(烷基)，-C(0)NH2,-C(0)N(H)(烷基)，-C(0)N(烷基)2，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，芳基，和雜芳基的取代基取代；Ru，Rv,和Rw，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；R和R7%在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是烷基，烯基，炔基，鹵素，氧代，NO2,CN，鹵代烷基，ORa,OC(0)Ra,NRaRb,N(Rb)C(0)Ra,N(Rb)S(0)2Ra，SRa,S(0)Rc,S(0)2RC,S(0)2NRaRb,C(0)Ra,C(0)ORa,C(0)NRaRb,-(Ch亞烷基)-NO2,-(C1^6亞烷基)-CN,-(C1^6亞烷基)-ORa，-(C1^6亞烷基)-OC(0)Ra，-(C1^6亞烷基)-NRaRb,-((V6亞烷基)-N(Rb)C(0)Ra，-(C1^6亞烷基)-N(Rb)S(0)2R%-(C1^6亞烷基)-SRa,-((V6亞烷基)-S(0)Rc,-(C1^6亞烷基)-S(0)2RC,-(C1^6亞烷基)-S(0)2NRaRb，-(C1^6亞烷基)-C(0)Ra，-(C1^6亞烷基)-C(0)ORa,-(C1^6亞烷基)-C(0)NRaRb，G2，-(C1^6亞烷基)-G2，或-0(CRaxRbx)t0-，其中-0(CRaxRbx)t0_的氧原子連接到苯基的相鄰碳原子；R7b,在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基，烯基，炔基，鹵素，氧代，NO2,CN,鹵代烷基，OR7ab,OC(O)R7ab,NR7abRb,N(Rb)C(O)R7ab,N(Rb)S(O)2R7ab,SR7ab,S(O)Rc,S(O)2Rc,S(O)2NR7abRb,C(O)R7ab,C(O)OR7ab,C(O)NR7abRb,-(C1^6亞烷基)_N02，-(C1^6亞烷基)_CN，-(C1^6亞烷S)-OR7ab,-(C1^6亞烷基)-OC(O)R7ab,-((V6亞烷基)-NR7abRb，-(C1^6亞烷基)_N(Rb)C(0)R7ab,-((V6亞烷基)-N(Rb)S(0)2R7ab，-((V6亞烷基)-SR7ab,-(C1^6亞烷基)-S(0)Rc，-(C1^6亞烷基)-S(0)2R%-(C1^6亞烷基)-S(0)2NR7abRb，-(C1^6亞烷基)-C(0)R7ab,-(C1^6亞烷基)-C(0)OR7ab,-((V6亞烷基)-C(0)NR7abRb,G2，-(C1^6亞烷基)-G2，或-0(CRaxRbx)t0_其中_0(CRaxRbx)t0-的氧原子連接到苯基的相鄰碳原子；G2，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，雜芳基，或芳基，其每個(gè)獨(dú)立地是未被取代的或被1、2、3、4或5個(gè)如由R7d表示的取代基取代的；19R3，R7a,R6za,和R7d,在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是烷基，烯基，炔基，鹵素，NO2,CN,鹵代燒基，ORa,OC(0)Ra,NRaRb,N(Rb)C(0)Ra,N(Rb)S(0)2Ra，SRa,S(0)Rc,S(0)2RC,S(0)2NRaRb,C(0)Ra，C(0)ORa,C(0)NRaRb，-(C1^6亞烷基)-NO2,-(C1^6亞烷基)-CN，-(C1^6亞烷基)-ORa,-(C1^6亞烷基)-OC(0)Ra，-(C1^6亞烷基)-NRaRb,-((V6亞烷基)-N(Rb)C(0)Ra，-(C1^6亞烷基)-N(Rb)S(0)2R%-(C1^6亞烷基)-SRa,-((V6亞烷基)-S(0)Rc,-(C1^6亞烷基)-S(0)2RC,-(C1^6亞烷基)-S(0)2NRaRb，-((V6亞烷基)-C(0)Ra,-(C1^6亞烷基)-C(0)ORa,或-((^6亞烷基)-C(0)NRaRb；Ra和Rb，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，烷基，或鹵代烷基；Rax和Rbx，在每一次出現(xiàn)時(shí)，各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基；R7ab，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫，烷基，鹵代烷基，G2，或-((V6亞烷基)-G2；f，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是烷基或商代烷基；q，在每一次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是1、2、3或4;t是1、2或3；和r是2、3或4；前提是(a)當(dāng)A是式⑴，X1是C(O)，和X2是-亞烯基-G1時(shí)，那么G1不是單環(huán)的雜芳基；和(b)當(dāng)A是式(ii)，X1是C(O)，X2是-(CR6aR6b)q-G1,和G1是芳基時(shí)，那么R6IPR6b之一不是N(Rv)(Rw)。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包括治療有效量的一種或多種本文中所示的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種藥用可接受的載體，助劑，賦形劑，或其它輔助物質(zhì)。這些藥物組合物可用于治療如本文中所述的疾病。本發(fā)明的化合物可用于防止或治療與異常的ROCK活性有關(guān)的疾病。因此，這樣的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物的藥用有效的組合物可用于防止或治療疾病。本發(fā)明的化合物具有對R0CK-1和R0CK-2激酶的抑制活性并且因此可用于抑制這樣的激酶。因此，所述化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物可以用作制備組合物的活性成分，其使得能夠預(yù)防和/或治療由異常的ROCK激酶(包括R0CK-1和ROCK-幻活性所引起的疾病或狀況。響應(yīng)ROCK的調(diào)節(jié)，特別地ROCK抑制的疾病包括但不局限于疼痛如但不限于，神經(jīng)性(neuropathtic)疼痛，傷害性疼痛，炎性疼痛，和癌癥疼痛；心血管疾病如高血壓，慢性和充血性心力衰竭，心臟肥大，再狹窄，慢性腎衰竭，動(dòng)脈粥樣硬化，哮喘，雄性勃起功能障礙，雌性性功能障礙，膀胱活動(dòng)過度綜合征，神經(jīng)炎癥性疾病如中風(fēng)，多發(fā)性硬化，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化和炎性疼痛，以及其它炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，過敏性腸綜合征，或炎癥性腸病。另外，基于它們的軸突長出誘發(fā)效果，ROCK抑制劑可被用作用于神經(jīng)元再生、誘發(fā)新的軸突生長和跨過CNS中的損傷的軸突重新布線(axonalrewiring)的藥物。ROCK抑制劑因此可用于再生(復(fù)原)治療CNS病癥如脊髓損傷、急性神經(jīng)元損傷(中風(fēng)，創(chuàng)傷性腦損傷)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病及其他神經(jīng)變性病癥，如，特別地，亨廷頓舞蹈病、脊髓性肌萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化。因?yàn)镽OCK抑制劑降低細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，它們可用于治療癌癥和腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，ROCK抑制劑抑制了病毒侵入時(shí)的細(xì)胞骨架重排并且還在抗病毒和抗細(xì)菌應(yīng)用中具有潛在的治療價(jià)值。ROCK抑制劑還可用于治療胰島素耐受和糖尿病。ROCK抑制劑還可用于治療缺血性CNS病癥，血管性或AD型癡呆，青光眼，牛皮癬，視網(wǎng)膜病，良性前列腺肥大，精神病癥，特別地抑郁，精神分裂癥，強(qiáng)制性障礙和雙相型障礙，癲癇癥和癲癇發(fā)作病癥，以便降低缺血-再灌注損傷，心肌梗塞尺寸和心肌纖維化，和預(yù)防移植失敗。因此，本文中所述的化合物可用于治療上列的病癥。更優(yōu)選地，它們用于治療疼痛，哮喘，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊髓損傷。進(jìn)一步的方面提供治療以上如本文中所述的疾病的方法。該方法包括，在有或者沒有一種或多種藥用可接受的載體，賦形劑，助劑，或其它輔助物質(zhì)的情況下，將治療有效量的一種或多種本文中所述的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物給予需要其的受試者(包括人)。本申請進(jìn)一步提供了本文中所述的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，有或者沒有一種或多種藥用可接受的載體，賦形劑，助劑，或其它輔助物質(zhì)，在制造用于治療本文中所述的疾病或狀況的藥物中的用途。具體實(shí)施例方式公開了式(I)的化合物(I),其中A、X1、X2、R1、R2、R3、m、η和P是如以上
發(fā)明內(nèi)容中和以下詳細(xì)說明中限定的。還公開了包括這樣的化合物的組合物，和用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。在各種實(shí)施方案中，一種或多種變量可以在任何取代基中或在所述的化合物或本文中的任何其它配方中出現(xiàn)大于一次。每次出現(xiàn)時(shí)變量的定義獨(dú)立于其在另一次出現(xiàn)時(shí)的定義。另外，只有這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基或變量的組合才可允許。穩(wěn)定的化合物為可從反應(yīng)混合物中分離的化合物。a.定義如在說明書和所附權(quán)利要求中使用的，除非相反規(guī)定，以下術(shù)語具有所指明的含義如在說明書和所附權(quán)利要求中使用的，除非相反規(guī)定，以下術(shù)語具有所指明的含義如本文中使用的術(shù)語“烯基"，是指含2-10個(gè)碳，例如，2-6個(gè)碳和更優(yōu)選地2-4個(gè)碳，并且含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直或支鏈烴。烯基的代表性實(shí)例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。術(shù)語〃亞烯基〃或"alkenylenyl"表示衍生自2、3或4個(gè)碳原子的直或支鏈烴鏈的二價(jià)基團(tuán)并且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵。亞烯基或alkenylenyl的代表性實(shí)例包括但不局限于-CH=CH-和-Ol2CH=CH-。如本文中使用的術(shù)語“烷基“是指包含1-10個(gè)碳原子，例如1-6個(gè)碳原子的飽和的直或支鏈烴鏈。烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲丙基，1，2-二甲丙基，2，2-二甲丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1，2，2-三甲基丙基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。術(shù)語〃亞烷基〃或〃亞烷基(alkylenyl)〃是指衍生自1_10個(gè)碳原子的飽和的直或支鏈烴鏈的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語"Cp6亞烷基“是指具有1-6個(gè)碳原子的那些亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于_CH2_，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-,-C(H)(CH3)CH2CH2-,-C(CH3)2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,和-CH2CH(CH3)CH2-。如本文中使用的術(shù)語“炔基”是指含2-10個(gè)碳原子和含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直或支鏈烴基團(tuán)。炔基的代表性實(shí)例包括但不局限于乙炔基，I"丙炔基，2-丙炔基，1，1-二甲基丙-2-炔基，I-丙基-戊-3-炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。如本文中使用的術(shù)語“芳基”是指苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基。二環(huán)芳基是萘基，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的苯基，或稠合至單環(huán)環(huán)烯基的苯基。二環(huán)芳基的非限制性實(shí)例包括二氫茚基，茚基，萘基，二氫萘基和四氫萘基(包括1，2，3，4-四氫萘-1-基)。三環(huán)芳基例證為稠合至單環(huán)環(huán)烷基的二環(huán)芳基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的二環(huán)芳基，或稠合至苯基的二環(huán)芳基。三環(huán)芳基的非限制性實(shí)例包括蒽，菲，二氫蒽基，芴基，1，2-二氫苊基和四氫菲基。苯基、二環(huán)和三環(huán)芳基分別通過苯基、二環(huán)和三環(huán)芳基中所含的任何碳原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術(shù)語“芳基烷基”是指通過如本文中定義的亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)連接到母體分子部分的如本文中定義的芳基。芳基烷基的非限制性實(shí)例包括芐基(苯基甲基)，萘基甲基和苯基乙基。如本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基“是指在環(huán)中包含零個(gè)雜原子的單環(huán)或二環(huán)的環(huán)系。單環(huán)的環(huán)烯基具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子。三或四元環(huán)系具有1個(gè)雙鍵，五或六元環(huán)系具有1或2個(gè)雙鍵，和七或八元環(huán)系具有1、2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)的環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不局限于環(huán)己-I-烯-I-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基和3-環(huán)戊烯-1-基。二環(huán)的環(huán)烯基例證為稠合至單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)的環(huán)烯基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)的環(huán)烯基。二環(huán)的環(huán)系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括3a,4，5，6，7，7a-六氫-IH-茚基，4，5，6，7-四氫-3aH_茚和八氫萘基。環(huán)烯基通過基團(tuán)中任何可取代的碳原子連接到母體分子部分，并且可以包含一或兩個(gè)1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋，其中每個(gè)橋連接基團(tuán)中的兩個(gè)非相鄰的原子。如本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基烷基“是指通過如本文中定義的亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)連接到母體分子部分的如本文中定義的環(huán)烯基。如本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)或二環(huán)的環(huán)烷基，或螺環(huán)的環(huán)烷基。單環(huán)的環(huán)烷基是包含3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子作為環(huán)原子，和零雙鍵的碳環(huán)環(huán)系。單環(huán)的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。二環(huán)的環(huán)烷基例證為稠合至單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)的環(huán)烷基。二環(huán)的環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括二環(huán)[4.1.0]庚烷，二環(huán)[6.1.0]壬烷，八氫茚，和十氫萘。單環(huán)和二環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)可以包含一或兩個(gè)1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋，其中每個(gè)橋連接基團(tuán)中的兩個(gè)非相鄰的原子。這樣的橋連的環(huán)烷基的實(shí)例包括但不局限于二環(huán)[2.2.1]庚烷，二環(huán)[3.1.1]庚烷，二環(huán)[2.2.2]辛烷，二環(huán)[3.3.1]壬烷，金剛烷(三環(huán)[3.3.1.I3'7]癸烷)，和降金剛烷(noradamantane)(八氫-2，5-橋亞甲基并環(huán)戊二烯(methanopentalene))。螺環(huán)環(huán)烷基例證為單環(huán)的或二環(huán)的環(huán)烷基，其中在所述環(huán)的相同碳原子上的兩個(gè)取代基，與碳原子一起，形成4-、5_或6-元單環(huán)的環(huán)烷基。螺環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例是螺[2.5]辛烷。單環(huán)、二環(huán)、和螺環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)是通過該基團(tuán)的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基“是指通過如本文中定義的亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)連接到母體分子部分的如本文中定義的環(huán)烷基。如本文中使用的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”表示-Cl、-Br、-I，或-F。如本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指其中1、2、3、4、5，6或7個(gè)氫原子被鹵素替代的如本文中定義的烷基。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括但不局限于氯甲基，二氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基，二氟甲基，3，3，3-三氟丙基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和2-碘乙基。如本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)雜芳基或二環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是含至少一個(gè)獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化并且氮原子可以任選地被季化(quarternized)。5元環(huán)包含兩個(gè)雙鍵和1、2、3或4個(gè)雜原子。6元環(huán)包含3個(gè)雙鍵和1、2、3或4個(gè)雜原子。單環(huán)的雜芳基的非限制性實(shí)例包括呋喃基(包括呋喃-2-基，呋喃-3-基)，咪唑基(包括IH-咪唑-1-基)，異噁唑基，異噻唑基，噁二唑基(包括1，2，4-噁二唑-5-基)，噁唑基(包括1，3-噁唑-2-基)，吡啶基(包括吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基)，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。二環(huán)雜芳基例證為稠合至苯基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烷基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的雜芳基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的雜環(huán)的單環(huán)的雜芳基。二環(huán)雜芳基的非限制性實(shí)例包括苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并噻吩基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基(包括IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)，苯并吡喃基，噌啉基，呋喃并吡啶，吲哚基(包括IH-吲哚-3-基)，吲唑基，異吲哚基，異喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。單環(huán)和二環(huán)雜芳基基團(tuán)通過該基團(tuán)中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。雜芳基環(huán)的氮雜原子可以任選地被氧化，并且被預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文中使用的術(shù)語“雜芳基烷基“是指通過如本文中定義的亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)連接到母體分子部分的如本文中定義的雜芳基。如本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)“或“雜環(huán)的“是指含至少一個(gè)選自氮原子，氧原子和/或硫原子的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或螺環(huán)環(huán)系，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化并且氮原子可以任選地被季化(quarternized)。單環(huán)雜環(huán)是含至少一個(gè)獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環(huán)。3-或4-元環(huán)包含1個(gè)選自0、N和S的雜原子，和任選地1個(gè)雙鍵。5元環(huán)包含零或一個(gè)雙鍵、和1、2或3個(gè)選自0、N和S的環(huán)中的雜原子。6_，7_，或8-元環(huán)包含零、一個(gè)或兩個(gè)雙鍵，和1、2或3個(gè)選自0、N和S的環(huán)中的雜原子。單環(huán)的雜環(huán)的實(shí)例包括但不局限于氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、氮雜環(huán)庚烷基(az印anyl)、氮雜環(huán)丙烷基(aziridinyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diaz印anyl)、1，3-二氧雜環(huán)己烷基，1，4-二氧雜環(huán)己烷基，1，3-二氧雜環(huán)戊烷基，4，5-二氫異噁唑-5-基，3，4-二氫吡喃-6-基，1，3-二硫雜環(huán)戊烷基、1，3-二硫雜環(huán)己烷基，咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基，嗎啉基(包括嗎啉-4-基)，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧雜環(huán)丁基，哌嗪基(包括哌嗪-ι-基)，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基)，四氫吡喃基，四氫噻吩基(包括四氫噻吩-3-基)，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代嗎啉基，1，1-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)，硫代吡喃基，二氧化(dioxodo)-四氫噻吩-3-基，和三硫雜環(huán)己烷基。二環(huán)雜環(huán)例證為稠合至苯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)的環(huán)烷基的單環(huán)的雜環(huán)，或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)的雜環(huán)，或稠合至單環(huán)的雜環(huán)的單環(huán)的雜環(huán)。二環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括但不局限于1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基，1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯基，2，3-二氫-1-苯并呋喃基，2，3-二氫-1-苯并噻吩基，2，3-二氫-IH-吲哚基，和1，2，3，4-四氫喹啉基。螺環(huán)雜環(huán)是指單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)環(huán)，其中相同碳原子上的兩個(gè)取代基，與碳原子一起，形成4-、5_或6-元單環(huán)的環(huán)烷基。螺雜環(huán)的一個(gè)實(shí)例是5-氧雜螺[3，4]辛烷。雜環(huán)基團(tuán)通過該基團(tuán)中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。本發(fā)明的單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)可以包含2、3或4個(gè)碳原子的亞烯基(alkenylene)橋，或一或兩個(gè)1、2、3或4個(gè)碳原子的亞烷基橋，其中每個(gè)橋連接該基團(tuán)中兩個(gè)非相鄰的碳原子。這樣的橋接雜環(huán)的實(shí)例包括但不局限于氧雜金剛烷(2-氧雜三環(huán)[3.3.1.I3'7]癸烷)，八氫-2，5-環(huán)氧并環(huán)戊二烯(印oxypentalene)、六氫-2H-2，5-橋亞甲基環(huán)戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氫_1Η_1，4_橋亞甲基環(huán)戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和2，4_二氧雜二環(huán)[4.2.1]壬烷。雜環(huán)環(huán)中的氮和硫雜原子可以任選地被氧化(例如1，1-二氧化四氫噻吩基)和氮原子可以任選地被季化(quarternized)。如本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基“是指通過如本文中定義的亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)連接到母體分子部分的如本文中定義的雜環(huán)基團(tuán)。如本文中使用的術(shù)語“羥烷基“是指通過如本文中定義的亞烷基或亞烷基(alkylenyl)基團(tuán)連接到母體分子部分的至少一個(gè)OH基團(tuán)。羥烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，2，3-二羥基丙基，2，3-二羥基戊基，和2-乙基-4-羥基庚基。術(shù)語“氧代”是指=0。術(shù)語“治療”是指減輕或消除疾病和/或其伴隨的癥狀的方法。符號、/、是指至母體部分的連接點(diǎn)。Γb.化合物本發(fā)明化合物具有如上所述的式(I)。式(I)的化合物中的可變基團(tuán)的特定值如下。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的值可以與任何上下文中限定的其他值、定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩Ｈ缭?br/>發(fā)明內(nèi)容中對式(I)的化合物概述的，A是式(i)，(ii)，或(iii)。某些實(shí)施方案涉及一組式⑴的化合物，其中A是式(i)。因此，式⑴中的化合物包括式(Ia)的化合物和其藥用可接受的鹽或溶劑化物2權(quán)利要求1.式(I)的化合物或藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，前藥的鹽，或其組合2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1是C(0)，C(0)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1是C(0)N(R4)和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1-X2—起是五元的單環(huán)雜環(huán)或五元的單環(huán)雜芳基環(huán)，其任選被1、2、3或4個(gè)如由Rk表示的取代基取代。5.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1-X2—起是式(iv)，(ν)或(vi)6.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其具有式(Ia)7.權(quán)利要求6的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，X1是C(0)，C(0)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。8.權(quán)利要求6的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1是C(0)N(R4)和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。9.權(quán)利要求6的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1-X2—起是五元的單環(huán)雜環(huán)或五元的單環(huán)雜芳基環(huán)，其任選被1、2、3或4個(gè)如由Rk表示的取代基取代。10.權(quán)利要求6的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1-X2—起是式(iv)，(ν)或(vi)11.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其具有式(Ib)12.權(quán)利要求11的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1是C(O)，C(O)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。13.權(quán)利要求11的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1-X2—起是五元的單環(huán)雜環(huán)或五元的單環(huán)雜芳基環(huán)，其任選被1、2、3或4個(gè)如由Rk表示的取代基取代。14.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其具有式(Ic)15.權(quán)利要求14的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，X1是C(0)，C(0)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。16.權(quán)利要求14的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中X1-X2—起是五元的單環(huán)雜環(huán)或五元的單環(huán)雜芳基環(huán)，其任選被1、2、3或4個(gè)如由Rk表示的取代基取代。17.權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其選自N-[(IS)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；3-[1-(3-苯基丙?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶；3-{1-[(2_苯基乙基)磺?；鵠-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶；N-芐基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(l-萘基甲基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；3-{1-[(3-苯基嗎啉-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-{1-[(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-[(IS)-I-苯基乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[(IR)-I-苯基乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2-苯氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2-苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(2，4-二氯芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(2-氯芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(4-甲氧基芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(3-甲苯甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(4-甲苯甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(2-甲苯甲基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(4-溴芐基)-ζI-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3--基)._3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺N-(2-氟芐基)-I-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3--基)._3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺N-(3-氟芐基)-I-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3--基)._3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2-甲氧基芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(2-乙氧基芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-[2-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺；N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(5-溴-2-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(3-溴-4-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(4-氯芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，2-二苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(4-苯丁基)-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-[(l,1-二氧化四氫噻吩-3-基)甲基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)_3，6-二氫吡啶-1OH)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N42-噻吩-2-基乙基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2-呋喃基甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(3-苯丙基)-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(吡啶-3-基甲基)-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；3-(1-(4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}-1，2，3，6_四氫吡啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-5-基甲基)-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺；N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酸芐酯；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酸2-氯芐酯；N-[1-(2-氯苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；3-{l-[(4S)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N44-(三氟甲氧基)芐基]_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-[3-(三氟甲氧基)芐基]_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，3-二甲氧基芐基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，5-二氟芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-Ν-1，2，3，4-四氫萘-1-基-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，6-二氟芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(1，2-二苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2，4-二氟芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2，5-二甲氧基芐基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，3-二氯芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(3，3-二苯基丙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3，6-二氫吡啶-I(2H)-甲酰胺；3-[1-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)_1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-[(IR)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[(IR)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺；和N-[(IR)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)-3，6-二氫吡啶-K2H)-甲酰胺。18.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求(I)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，以及藥用可接受的載體。19.一種治療對用ROCK調(diào)節(jié)劑治療敏感的病癥的方法，所述方法包括給予需要其的受試者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。20.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療疾病或病癥的方法，包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物或其藥用可接受的鹽，其中所述疾病或病癥選自高血壓，慢性和充血性心力衰竭，心臟肥大，慢性腎衰竭，腦血管痙攣，肺性高血壓癥，高眼壓癥，癌癥，腫瘤轉(zhuǎn)移，哮喘，雄性勃起功能障礙，雌性性功能障礙，膀胱活動(dòng)過度綜合征，未足月產(chǎn)，再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化，神經(jīng)元損傷，脊髓損傷，創(chuàng)傷性腦損傷和中風(fēng)，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，脊髓性肌萎縮，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，腦脊髓炎，疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，過敏性腸綜合征，炎癥性腸病，HIV-I腦炎，糖尿病，胰島素耐受，缺血性CNS病癥，血管性或AD型癡呆，青光眼，牛皮癬，視網(wǎng)膜病，良性前列腺肥大，精神病癥，抑郁，精神分裂癥，強(qiáng)制性障礙，雙相型障礙，癲癇癥和癲癇發(fā)作病癥，缺血-再灌注損傷，心肌梗塞尺寸和心肌纖維化，和由病毒和細(xì)菌感染所引起的疾病。21.權(quán)利要求20的方法，其中疾病或病癥選自疼痛，哮喘，認(rèn)知功能障礙，多發(fā)性硬化，癌癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和脊髓損傷。全文摘要本文中公開了式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，(I)其中A、X1、X2、R1、R2、R3、m、n和p是說明書中所限定的。還描述了包括該化合物的組合物，其可用于抑制Rho激酶(ROCK)，和使用組合物的方法。文檔編號A61K31/454GK102170883SQ200980139501公開日2011年8月31日申請日期2009年8月3日優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日發(fā)明者D.霍布森A.,瓦蘇德文A.,S.布朗B.,G.克迪R.申請人:雅培制藥有限公司