專利名稱：咪唑并吡啶-2-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抑制mTOR的激酶活性的效果的新型化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、或者含有該化合物或其鹽作為有效成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(Mammalian target of rapamaycin,mTOR)是一種 289kD 的絲氨酸/蘇氨酸激酶，被鑒定為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑雷帕霉素的靶點(diǎn)。mTOR(也稱FRAP、RAPT1或RAFT1)在幾乎所有的臟器、組織中表達(dá)，參與PII-Akt 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。mTOR與raptor和rictor等銜接蛋白分別形成mTORCl復(fù)合物和mT0RC2復(fù)合物并傳導(dǎo)胞外信號(hào)。mTORCl通過(guò)將S6K和4EBP-1等其下游靶標(biāo)磷酸化來(lái)激活癌癥相關(guān)蛋白(cyclin Dl、myC*HIF-la等)的翻譯。另一方面，mT0RC2被認(rèn)為通過(guò)將其下游靶標(biāo)Akt的kr473磷酸化來(lái)激活癌細(xì)胞的存活信號(hào)。在臨床上，在包括腎癌、骨肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌在內(nèi)的多種癌癥中觀察到了 mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的增強(qiáng)。mTOR抑制劑雷帕霉素在細(xì)胞內(nèi)與FKBP12(H(-506結(jié)合蛋白)結(jié)合而形成復(fù)合物。 然后，雷帕霉素/FKBP12復(fù)合物與mTOR結(jié)合，認(rèn)為通過(guò)該結(jié)合可抑制mTOR激酶活性，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞增殖。實(shí)際上，已有報(bào)道稱雷帕霉素在腫瘤患者中具有抗腫瘤效果。 目前正在進(jìn)行包括雷帕霉素衍生物CCI-779在內(nèi)的mTOR抑制劑的臨床試驗(yàn)。如上所述，認(rèn)為mTOR對(duì)于癌癥治療來(lái)說(shuō)是有效的分子靶標(biāo)，具有抑制mTOR激酶活性的效果(下文中有時(shí)也稱mTOR抑制活性)的化合物在藥理學(xué)上可用于癌癥治療，特別是可用于mTOR信號(hào)增強(qiáng)的癌癥，例如具有LKB突變或TSC2突變的癌癥、PTEN失活的癌癥等 (非專利文獻(xiàn)1 3)。已知吡啶并嘧啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物等化合物可抑制mTOR活性?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 :W0 2007/051493專利文獻(xiàn)2 :W0 2008/023161專利文獻(xiàn)3 :W0 2008/051493非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 :Science，307 卷，18 號(hào)，1098-1101，2005非專利文獻(xiàn)2 :Nature，441 卷，25 號(hào)，似4-430，2006非專利文獻(xiàn)3:Drug Discovery iToday, 12 卷，3/4 號(hào)，112-124，200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對(duì)具有mTOR抑制活性的化合物進(jìn)行了認(rèn)真研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以式(I)表示的本發(fā)明的化合物可強(qiáng)烈地抑制mTOR激酶活性，并且具有良好的細(xì)胞增殖抑制效果。藉
6此，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供具有良好的mTOR抑制活性的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有所述化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物、mTOR抑制劑、特別是抗腫瘤劑。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及(1)以下式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽；
權(quán)利要求
1.或其藥理學(xué)上可接受的鹽； 通式(I)中，A是具有1 3個(gè)氮原子的八元 十元的部分飽和或芳香族的稠合雙環(huán)含氮雜環(huán)基； A可以具有相同或不同的η個(gè)R1作為取代基；R1是選自羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、C1^4烷基(該CV4烷基可被1個(gè)或者相同或不同的2個(gè)Cy烷氧基或-NR7aR7b取代)、(V4烷氧基、鹵代Cy烷基、-NR7aR7b、-C (0) R8和-C (0) NR9aR9b的取代基；η是0 3的任意整數(shù)；R7a> R7\ R9a和R9b相同或不同，分別是氫原子或烷基(該CV4烷基可被1個(gè)或2個(gè)羥基取代)；R8是氫原子、羥基、CV4烷基或Cy烷氧基；B是三元 七元的單環(huán)的飽和或部分飽和的環(huán)狀烴基，可包含1個(gè)或2個(gè)氧原子、硫原子、氮原子、亞硫?；?或磺?；鳛榄h(huán)的構(gòu)成成分； B可以具有相同或不同的m個(gè)R2作為取代基； R2是存在于構(gòu)成B的碳原子或氮原子上的取代基；R2是存在于構(gòu)成B的碳原子上的取代基時(shí)，R2是選自羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、CV4 烷基(該CV4烷基可被1個(gè)或2個(gè)Cy烷氧基取代)、Cy烷氧基、鹵代Cy烷基、CV4烷基磺酰基、CV4烷基羰基和-NRiciaRltlb的取代基；R2是存在于構(gòu)成環(huán)B的氮原子上的取代基時(shí)， R2是選自羥基、C1^4烷基(該Cy烷基可被1個(gè)或2個(gè)CV4烷氧基取代)、Cy烷氧基、鹵代 CV4烷基、C1^4烷基磺?；?、CV4烷基羰基和-NRiciaRltlb的取代基； Rltla和Rltlb相同或不同，分別是氫原子或CV4烷基； m是0 3的任意整數(shù)； Q是鍵或Cy亞烷基；R3和R4相同或不同，分別是氫原子、鹵素原子、C1^4烷基、鹵代Cy烷基或氰基； R5和R6相同或不同，分別是氫原子、鹵素原子或CV4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以與R5和R6所結(jié)合的碳原子一起形成C3_8環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，A是具有1 3個(gè)氮原子的下述稠合雙環(huán)含氮雜環(huán)基(a)與咪唑并吡啶環(huán)直接結(jié)合的環(huán)是含0 2個(gè)氮原子的部分飽和或芳香族的六元環(huán)；(b)未與咪唑并吡啶環(huán)直接結(jié)合的環(huán)是含1 2個(gè)氮原子的部分飽和或芳香族的五元環(huán)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，A是吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基或咪唑并吡嗪基。
4.權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R1是相同或不同的選自氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、(2-羥乙基) (甲基)氨基、甲?；⒁阴；⒁一驶?、乙氧基羰基、羧基、氨基甲?；图谆被柞；娜〈籲是0 2的任意整數(shù)。
5.權(quán)利要求1 4中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R3是氫原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基；R4是氫原子。
6.權(quán)利要求1 5中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，Q是鍵或亞甲基。
7.權(quán)利要求1 6中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R5和R6 相同或不同，分別是氫原子、鹵素原子或Cy烷基。
8.權(quán)利要求1 7中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，B是C3_7 環(huán)烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二_烷基、哌啶基、哌嗪基或1，1-二氧化四氫噻喃基。
9.權(quán)利要求1 8中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R2是存在于構(gòu)成B的碳原子上的取代基時(shí)，R2是羥基、鹵素原子、氰基、氧代基、C1^4烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、Cy烷氧基、CV4烷基磺酰基或Cy烷基羰基；R2是存在于構(gòu)成環(huán)B的氮原子上的取代基時(shí)，R2是CV4烷基、Ch烷基磺?；駽H烷基羰基；m是-0 2的任意整數(shù)。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，該化合物是選自下述化合物的任一種-1-[(2S)-1，4-二 Hg 烷-2-基甲基]-6-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-1-[ OS)-1，4-二_烷-2-基甲基]-6-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶 _5_ 基)_1， 3- 二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-6-(3，4-二甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-
-1，3-二氫-2H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮，-6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[ OS)-1，4-二 1 烷-2-基甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮，-1-[(2S)-1，4-二螺烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3_ 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-2，6_脫水-1，3，5-三脫氧-4-0-甲基-l-[6-(4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-蘇式-己糖醇，·2，6_脫水-1，3，4-三脫氧-5-0-甲基-l-[644-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-蘇式-己糖醇，·2，6-脫水-1，3，4-三脫氧-1-[6-(3，4-二甲基-1!1-吡咯并[2，3-13]吡啶_5_基)_2_氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-0-甲基-L-蘇式-己糖醇，·2，6_ 脫水-l-[6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脫氧-5-0-甲基-L-蘇式-己糖醇，·2，6-脫水-1，3，5-三脫氧-1-[6-(3，4-二甲基-1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)_2_氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-4-0-甲基-L-蘇式-己糖醇，以及·2，6_ 脫水-l-[6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脫氧-4-0-甲基-L-蘇式-己糖醇。
11.1-[(25)-1，4-二|)1烷-2-基甲基]-6-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
12.1-[(2S)-1,4- 二德烷-2-基甲基]-644-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)_1，3-二氫-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮。
13.6- (3，4- 二甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)_1_[ QS)-1,4- 二螺烷 _2_ 基甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
14.6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _5_ 基)_1_[ (2S)-1，4-二_烷-2-基甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
15.1-[(2S)-1，4-二螺烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1，3_ 二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
16.2，6-脫水-1，3，5-三脫氧-4-0-甲基-1-[6- -甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-蘇式-己糖醇。
17.2，6-脫水-1，3，4-三脫氧-5-0-甲基-1-[6- -甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-蘇式-己糖醇。
18.2,6-脫水-1,3,4-三脫氧-1- -(3，4- 二甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-5-0-甲基-L-蘇式-己糖醇。
19.2，6-脫水-146-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)-2-氧代-2， 3-二氫-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脫氧-5-0-甲基-L-蘇式-己糖醇。
20.2,6-脫水-1,3,5-三脫氧-1- -(3，4- 二甲基-IH-批咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-0-甲基-L-蘇式-己糖醇。
21.2，6_脫水-146-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)-2-氧代-2， 3-二氫-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脫氧-4-0-甲基-L-蘇式-己糖醇。
22.權(quán)利要求10 21中的任一項(xiàng)所述的化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽。
23.含有權(quán)利要求1 21中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物。
24.含有權(quán)利要求1 21中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的抗腫瘤劑。
25.含有權(quán)利要求1 21中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的mTOR抑制劑。
26.權(quán)利要求25所述的抗腫瘤劑，其中，腫瘤是白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸癌、食管癌、胃癌、闌尾癌、結(jié)腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、 肺癌、肝癌、間皮瘤、甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、腎癌、膀胱癌和/或睪丸癌。
全文摘要
本發(fā)明提供以下式(I)表示的具有mTOR抑制活性的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。[式(I)中，A是具有1～3個(gè)氮原子的八元～十元的部分飽和或芳香族的稠合雙環(huán)含氮雜環(huán)基；R1是羥基、鹵素原子、氰基等；n是0～3的任意整數(shù)；B是三元～七元的單環(huán)的飽和或部分飽和的環(huán)狀烴基，可包含1個(gè)或2個(gè)氧原子、硫原子、氮原子等作為環(huán)的構(gòu)成成分；R2是存在于構(gòu)成B的碳原子或氮原子上的取代基；m是0～3的任意整數(shù)；Q是鍵或C1-4亞烷基；R3和R4相同或不同，分別是氫原子、鹵素原子、C1-4烷基等；R5和R6相同或不同，分別是氫原子、鹵素原子、C1-4烷基等]。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK102171210SQ20098013955
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2009年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者大塚雅己, 市川正則, 常深智之, 松永大典, 柴田憲宏, 萩野谷憲康, 齊藤博直 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社