專利名稱：：用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的孕烷類固醇的制作方法用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的孕烷類固醇本申請系申請日為2002年12月20日、申請?zhí)枮?2826275.1、發(fā)明名稱為"用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的孕烷類固醇"的發(fā)明專利申請的分案申請.本發(fā)明涉及與類固醇有關(guān)和/或由類固醇引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能紊亂的治療、緩解和預(yù)防，特別涉及用于該目的的特定的類固醇化合物和將它們用于生產(chǎn)醫(yī)藥品的應(yīng)用，以及治療方法。有關(guān)申請本申請要求于2001年12月27日提交的SE0104423-9的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
：已知為孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕胡、脫氣皮質(zhì)酮、可的松及皮質(zhì)醇的代謝物，以及睪嗣、雄烯二鯛及脫氫表雄酮的代謝物一直以來都是各種研究的對象，這至少在一定程度上說明了它們在哺乳動物的神經(jīng)學(xué)信號系統(tǒng)中所起的作用。本發(fā)明涉及到的可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和功能紊亂的類固醇都具有一個共同的特征，即都含有一個3cc-羥基基團，一個5oc或5e孕烷類固醇主體，和在17位或20位上的一個網(wǎng)基或羥基基團.含有3ot-羥基-5ot/P-孕烷-20-嗣/醇或3a-羥基-5a/p-雄烷-17-酮/醇組分的類固醇已被證實是y-氨基丁酸(A)受體(GABA-A)重要的特異增強刑，它們與GABA-A受體結(jié)合并通過增強GABA對GABA-A受體開放頻率和開放持續(xù)時間的效應(yīng)發(fā)揮作用。該作用與苯二氮萆類和巴比妥鹽類的相似.然而所述類固醇化合物的結(jié)合位點與這兩類化合物的不同.表1中給出所述類固醇的例子和其ChemicalAbstractsRegistry/ChicagoAcademyofScience(CAS)編號，由于目前類固醇的命名方法還不完全一致，因此本申請將通篇采用由國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會UUPAC)制定的命名法.表l.年烷解BHrt命名<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>9汰有建立CAS編號上迷中的一些類閎醇已被證實在高藥理學(xué)刑童下具有誘導(dǎo)麻醉的作用.它們還可被用作鎮(zhèn)病或催眠藥使用.上迷中的一些化合物在動物實狳中還被證實具有批焦慮的作用.但是髙濃度或離刑量對于實現(xiàn)上述這些作用是必需的.另外，它們表現(xiàn)為急性作用.至于這些化合物的直接CNS作用，與笨二氣簞類和巴比妥鹽類的相似.然而，它們同樣也具有類似于與苯二氣簞類和巴比妥鹽類通常相關(guān)的不良作用，內(nèi)源性3a-羥基-孕統(tǒng)-20-酬-類圃醉或3a-^基-雄坑-類閎醇的不良作用是由這些類頃醉引發(fā)的消極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的基礎(chǔ).由于3a-^基-孕汰-類頃醉和3a-雍基-雄坑-類閎醉是內(nèi)源產(chǎn)生的并是其中一些為生命要素的類園醉激素的代謝物，它們的產(chǎn)生是無法被輕易阻斷的.這些類SI醉在月經(jīng)周期的黃體期中的幾天到幾周的時間垔大量生成，該過租發(fā)生于在妊雉和緊張的期間，印子從成熟印泡釋放之后.上述類圃醉也在械部生成.由3a-雍基-類閎醉引發(fā)的疾病由內(nèi)源性3a-^基-5a類W醉或3a-雍基-50類閎醇對GABA-A受體的作用導(dǎo)致的功能素亂被充分地描迷和被人熟知.還已知3a-羥基-5a/P-類閨醇在其暴霧后能夠許導(dǎo)對其自身和其他相似物質(zhì)的耐受性，所迷戒斷反應(yīng)發(fā)生在3a-羥基-5a/p-類圃醉斷除時.總之，現(xiàn)在已知3cx-^基-5a/P-類閎醉通過下迷三個可能的作用機理引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂a)直接作用，b)謙導(dǎo)耐受，和c)斷除效應(yīng).這些機理將在下文作進一步闡迷.a)直接作用已烴確認3a-羥基-5/p-類閎醉能直接產(chǎn)生對中粗神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用.由3ct-羥基-5cx/p-類閎醉的直接作用導(dǎo)致的癥狀例如有鎮(zhèn)靜、疲倦、記憶陣礙、學(xué)習(xí)陣礙、運動功能陣礙、笨拙、胃口増加和對食物的強烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁，這些是經(jīng)前錄合征和據(jù)病悉化中的主要癥狀.這種直接作用可分為鎮(zhèn)靜和麻醉作用；運動功能障礙；對認知功能、記憶和學(xué)習(xí)的影響；痛病小發(fā)作悉化；經(jīng)前琮合征；情緒改變；引發(fā)實膾動物焦慮；振食過重和食欲增加；對食物的強烈欲望等.b)耐受性持續(xù)和長時間地與3a-雍基-5a/p-類閨醇接觸會導(dǎo)致GABA-A受體系統(tǒng)發(fā)生功能陣礙.耐受性發(fā)展，并且所迷耐受性是最終導(dǎo)致壓力歉感、注意力集中困難和沖動失控與抑郁的一個過程中的初始階段.3aa/P-類閨醉的作用已被證實是增強藥物依賴性的因素.這一直以來都是大童研究的焦點.迄今為止下屬趙罔已成為主要的研究課題在長期分泌大量3a-羥基-5a/p-類閨醉后減量調(diào)節(jié)和降低GABA功能；在經(jīng)前錄合征期間降低苯二氣苯和3a-lfe基-5P類頃醉敏感性；和依賴性誅導(dǎo).c)戒斷反應(yīng)持續(xù)但較短時間地與3a-雍基-5(x/p-類田醉接觸會導(dǎo)致當這種接觸終止時發(fā)生斷除效應(yīng).上述現(xiàn)象發(fā)生在行經(jīng)期間當中斷由卵巢黃體產(chǎn)生3cc-羥基-5a/p-類閎醉時.這種斷除現(xiàn)象還發(fā)生于生產(chǎn)之后(產(chǎn)后)當中斷由胎盤產(chǎn)生3a-羥基-5a/p-類W醉后.上迷相同的現(xiàn)象還被發(fā)現(xiàn)存在于當緊張時期結(jié)束時.作為對壓力的反應(yīng)，腎上腺分泌3a-鞋基-5a/p-類閨醉.當這種分泌被中斷時，斷除癥狀可能發(fā)生.受上迷斷除/戒斷現(xiàn)象影響的情形的例子是局部性A癇，此處患者的癡痛病灶在大腦皮在，悉化發(fā)生于在行經(jīng)期間的斷除時期.這種現(xiàn)象被稱為"月經(jīng)性n瘸"其他的例子有與月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛、與壓力有關(guān)的偏頭痛和產(chǎn)后情緒改變.戒斷反應(yīng)是耐受性早期發(fā)展的倌號.相似的癥狀和情形發(fā)生于用類閎醉激素作為口服避孕藥和婦女絕經(jīng)后激素替代治療的治療期間，類圃醉治療炎性疾病和樣取促蛋白合成/產(chǎn)生雄性征的類閎醉期間.該機理類似于直接作用、耐受性產(chǎn)生和戒斷反應(yīng).現(xiàn)有扶術(shù)Prince和Si咖ons(Neuropharmacology,vol,32,no，1,pp.59-63,1993)曾經(jīng)使用建立于雄性大鼠的整個械的腹部分的棋型.在整個腦的組熾勻漿的亞部分里，作者使用了與笨二氛簞、3H-象硝安定結(jié)合作為類固醉作用和GABA-A受體構(gòu)象改變的棋型.該實檢被用作GABA-A受體立體變構(gòu)調(diào)節(jié)的指示.在GABA-刺激下象硝安定(FNZ)結(jié)合的改變與氣離子(chloride)流量的改變之間的關(guān)系仍然還不確定，并且結(jié)合的改變不能作為通過GABA-受體的氣離子流童改變或GABA-A受體功能改變的證振，氣離子流量的改變是重要的結(jié)果.所述核心問題，即是否在FNZ-結(jié)合的改變和神經(jīng)元興奮性之間存在某種關(guān)系目前還不清楚，并且該結(jié)論無法由FNZ-結(jié)合的錄果得出.FNZ-結(jié)合性質(zhì)的改變或不發(fā)生此結(jié)合性質(zhì)改變不意味著神經(jīng)活性或GABA-A介導(dǎo)的氣離子流重的改變與否.眾所周知上迷GABA-A受體包舍幾個亞羊位，所述亞單位可以通過多種方式被結(jié)合.已知某些結(jié)合缺乏類閎醇識別位點.還己知類頃醉對俅厥藥TBPS(t-butylbicyclo-phosphorothionatc)結(jié)合的作用在大膽的不同區(qū)域是不一樣的.另外已知在雄性大氣中TBPS的結(jié)合隨動情周期有所變化，這表明作用的改變與印巢的激素生成有關(guān).當然所迷這些與動情周期有關(guān)的改變在用作Prince和Si邁nons(見上)的研究中的雄性大鼠身上沒有發(fā)現(xiàn).U.S.5,232,917(Bolger等人)和U.S.5,939,545(Upasani等人)公開了若千3a-^基類閎醉.這些專利都涉及到GABA-A受體的對抗調(diào)節(jié).換句話說，上述專利集中在3ocSfe基-5(x/p-類困醇的苯二氣苯樣作用.所有作為GABA-A受體調(diào)制刑的類閎醇具有相同的特征，即一個3a-雍基結(jié)構(gòu).在這些文件中提及的30-羥基類閨醉僅作為對照用以說明3a-羥基-類兩醉是特殊的.只具有3P-雍基結(jié)構(gòu)的類閨醉不具有GABA-A受體調(diào)控作用.在所有顯示出GABA-A受體調(diào)控作用的例子中，該類固醉均具有3ot-羥基基團.W0"/45931(B8ckstrtt邁和Wang)公開了一種特定類圃醉的拮抗作用，所述類閎醇命名為3p-羥基-5a-孕就-20-酬，但在本申請中描迷的其他3P-羥基-類閨醉和3p-碟脧基-孕就類固醇中無上迷作用.所迷3P-羥基-5a-孕坑-2(H擁對3a-羥基-5a/p-孕坑-2O-酮的拮抗作用首次被Wang等人(WangM.D,,BftckstrttmT,和LandgrenS.(2000)Thoinhibitoryeffectsofallop"gnanoloneandprognanoloneonthepopulationspiko,evokedinthefathippoca邁palCA1stratumpyramidaloinvitro,canbeblockedselectivelybyepialloprognanolono.ActaPhysiolScand169,333-341)公開.在該文聿中，描述了30-羥碁-5a-孕烷-20-酮對兩種3a-幾基-5a/P-類閎醉的刑量依賴型拮抗作用.目前仍然需要尋找3cx-羥基-孕就-類頃醇作用的特異性阻斷劑，該化合物要求在生理學(xué)上是安全和迭宜的，另外要求其適用于生理學(xué)上可接受的劑量.閎而本發(fā)明的一個目的在于識別上迷特異性阻斷刑，并制造出有效的用于治療、緩解或預(yù)防與類閎醉有關(guān)和/或由類閎醉引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的新的藥物和方法.通過理解說明書、實施例和權(quán)利要求，本領(lǐng)域技術(shù)人貝可以清楚本發(fā)明的進一步目的、其相關(guān)技術(shù)方案及其優(yōu)點.發(fā)明概述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在3P位置擁有以羥基或硤酸基(sulphate)形式存在的氣供體的類閎醉化合物具有令人吃俅的作為3cx-羥基-孕烷-類回醇作用的高效能的阻斷劑的功能，因而其可作為預(yù)防和/或治療與類閎醇有關(guān)或由類閎酵引發(fā)的中根神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的治療物質(zhì)應(yīng)用.本發(fā)明提出了7種化合物作為用于預(yù)防和/或治療與類閎醇有關(guān)或由類閨醇引發(fā)的中柩神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂和制造用于該用途的藥物的物質(zhì)，所迷化合物為3p,20p-二^基-5a-孕坑，3P,20a-二羥基-5P-孕坑，3p-擇基-5p-孕坑-20-擁，3§,21-二羥基-5&-孕坑-20-酮，3P-羥基-5a-孕就-ll,20-二鵬，3P-羥基-5a-孕統(tǒng)-20-赒-6酸欲和3P-羥基-5a-孕烷-2O-,-硤酸糖(表2)本發(fā)明一方面提供了將上述化合物作為3ct-雍基-孕坑-類頃醉作用的阻斷刑用于治療的應(yīng)用.另外，依據(jù)所附的權(quán)利要求，現(xiàn)在提出將這些物質(zhì)用于制造用以治療多種特定的與類閎醉有關(guān)或由類兩醇引發(fā)的中根神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的藥物和用于治療的方法，所迷權(quán)利要求引入本文作為麥考.附田簡述本發(fā)明將在后面的描述和例子中作更詳細地說明，麥見引入本說明的表格和附田.田1顯示隨GABA刑量增加，氣離子振取重的平均(SEM)百分比變化.這些結(jié)果說明所迷氣離子振取依賴于GABA,并且所用方法可行.田2顯示在IOmMGABA存在條件下，隨3a-雍基-5a-孕坑-20-嗣刑黃(nM，X-軸)羊獨增加，氣離子樣取量的平均(SBM)百分比變化，第二條線顯示在IOmMgaba和30pM3p,20P-二羥基-5cx-孕汰，UClOll，(CASNo.516-53-0)存在條件下，隨3a-雍基-5ot-孕烷-2(H擁刑量(nM,X-軸)増加，氣離子振取重的平均(SEM)百分比變化，該田顯示由3a-羥基-5a-孕坑-20-(W引起的氣離子樣取重增加被30**M的3P,20&-二幾基-5ct-孕烷，UClOll，(casNo.516-53-0)所阻斷，(p<0.001)困3顯示一組大鼠在歷時6天的一系列試狳過租中在獎旦斯水迷宮里直到發(fā)現(xiàn)1藏平臺的平均(SEM)脊伏期(Y-釉，秒).每只大氣每天進行4次試膾.對照大鼠和只接受3P,20p-二幾基-5a-孕坑，UC1011的大鼠在訓(xùn)練的第3天學(xué)會找到平臺并在被放于水中后直接游向平臺.接受3a-羥基-5a-孕坑-2(HW的大氣在6天時間內(nèi)沒有明顯學(xué)會.當3a-羥基-5a-孕坑-20-擁的作用被3p,20p-二羥基-5a-孕坑，UC1011阻斷后，它們開始在訓(xùn)練的第4天明顯學(xué)會.發(fā)明詳迷在描迷本發(fā)明以前，需要聲明由于本發(fā)明的范閨將只由所附權(quán)利要求和其相等物所限定，本文所用術(shù)語僅用于描迷特刖的實施方案，而不意在進行限制.需要特別說明的是在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的羊數(shù)形式"一"、"一個"和"該"均包括復(fù)數(shù)指代，除非本文另有明確規(guī)定.在下列描述中，"與類閎醉有關(guān)的"和"由類醇引發(fā)的"，如用于"與類閨醉有關(guān)的功能紊亂"中的該術(shù)語，是指包含類閎醉作用于中扭神經(jīng)系統(tǒng)的3個可能的機理a)直接作用，b)豫導(dǎo)耐受，和c)斷除效應(yīng).所迷功能紊亂的例子已在上文中給出，但這些例子是用于舉例說明每種機理，而并不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明.術(shù)語"阻斷"用于定義一種阻止3a-^基-5cx/p-類閎醉作用于所迷GABA-A受體的作用.需要說明的是所迷"阻斷"是一種完全不同于"調(diào)節(jié)"或"押制"或類似術(shù)語，這些術(shù)語暗示作用仍在發(fā)生，只是以較少的程度或較低的速羋進行.術(shù)語"藥物組合物"以其廣義被應(yīng)用，其包括所有舍有至少一種活性物質(zhì)和任選的栽體、輔料和組分等的可藥用的紐合物，術(shù)語"藥物組合物"還包括含有以活性物質(zhì)的衍生物和前體藥物形式存在的組合物，例如藥學(xué)可接受的鹽、破酸醋和瞎.所迷制造不兩給藥途徑的藥物組合物的技術(shù)為草藥化學(xué)領(lǐng)域中的專業(yè)人員所熟知.術(shù)語"給藥"和"給藥方式"以及"給藥途徑，均以其廣義被應(yīng)用.所述本發(fā)明的藥物組合物可通過多種途徑給筠，所迷給藥途徑主要依振局部、皮膚或全身哪個更適用于所治療的病癥.這些不同的給藥方式舉例說明如局部(topical)給藥(例如在皮膚上給藥)、特定部位(local)給藥(包括眼部給葯和向備種扭膜給藥如坊道和直腸給藥)、口服或胃腸外給藥和包括上、下呼吸遣在內(nèi)的肺部給藥.制備上述組合物和制刑的方法是那些制藥和制刑領(lǐng)域中的技術(shù)人貝所了解的，并且所迷制備方法可適用于本發(fā)明中組合物的制刑.術(shù)語"拮批刑"是指一種阻礙另一物質(zhì)既激動劑引發(fā)其作用的物質(zhì).在本申請中術(shù)語桔抗刑和阻斷刑同時被使用.本發(fā)明人令人吃驚地揭示在3P位具有氣供體的類團醉在制藥學(xué)上迭宜的和實際可應(yīng)用的刑量下可以在體外阻斷3aa/P-類B)醉的作用，因而阻斷了3a-^基-5a/P-類B5醉的消極作用的發(fā)展.本文提出了3a-羥基-5d/P-類團醉在中根神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂發(fā)展中的作用機理和3p-羥基-5cx/p-孕統(tǒng)或3P-破酸基-5a/。5-孕坑/孕坑類閨醉與3a-lfe基-5a/P-類兩醉相互作用的作用機理.表2.本發(fā)明中實檢的3Pa/P-孕坑或3p-碟酸基-5a<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>，所述物yf來ASte"loi"公司，USA,和SI^M化學(xué)公司本發(fā)明涉及所有在3P位具有氣供體特別是羥基或碟酸基的類閎醉，舉例說明如表2中所迷的3p-羥基-孕坑-類困醉和3p-碟酸基-孕就-類閎醉.本發(fā)明人已揭示這些類圃醉是拮抗刑并可以阻斷3a-羥基-5a/p-孕統(tǒng)-類固醉對中柩神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的作用.令人吃驚的是，同時用3a-羥基-孕垅-類閨醉和表2中提到的3&-羥基-孕坑-類閎醇和3U-破酸基-孕垅-類閨醉處理，可抑制由3a-羥基-孕坑-類團醇誘導(dǎo)的通過GABA-A受體的樣取量和氣離子流量.本發(fā)明的一個益處是3&-羥基-和3p-碗酸基-孕就/孕蜂-類ffl醇，特別是3P，20p-二^基-5a-孕烷，3P，2Oa-二羥基-50-孕汰，3&-輕基-5&-孕統(tǒng)-20-酮，3P,21-二羥基-5p-孕就-20-酬，3P-幾基-5a-孕統(tǒng)-ll，20-二SR,3P-羥基-5cx-孕坑-20-,-乙酸敏和3P-鞋基-5a-孕坑-20HW-碟酸麻可有效阻斷和拮抗由3a-雍基-5a/p-孕烷-類閎醉對GABA-A受體的調(diào)節(jié)作用.尤其有利的是上迷阻斷作用是在藥理學(xué)和生理學(xué)適宜濃庋的條件下得到的.本發(fā)明人揭示3p-羥基-5a/P-孕坑-類閨醇和3P-碟酸基-5a/P-孕統(tǒng)/孕紳-類閨醉，特別是3P,20p-二^基-5a-孕統(tǒng)，3P，20a-二幾基-5P-孕坑，3P-羥基-5P-孕坑-20-酬，3P,21-二羥基-5P-孕汰-20-酮，3p-羥基-5a-孕統(tǒng)-ll,20-二,，3p-^基-5ot-孕坑-20-酮-乙酸麻和3p-幾基-5a-孕坑-20HW-碟酸痛，鉤鹽可押制3a-雍基-5a/p-孕坑-類閨醉在GABA-A受體氣離子樣取的棋型中的作用.所迷GABA-A受體是一個氣離子通道，GABA-A受體通過改變通過該通道的氣離子流量來發(fā)揮作用.本領(lǐng)域眾所用知在GABA-A受體開放和大重的氣離子流入細胞時勝部的神烴元活動減少.還巳知在氣離子流入的數(shù)量和GABA-A受體活性藥物的臨床效果之間存在某種關(guān)系.笨二氣簞類和巴比妥鹽類通過上述機理實現(xiàn)他們的作用.但同時這也導(dǎo)致了這些藥物的有害效應(yīng).基于本發(fā)明的新的并令人吃咪的發(fā)現(xiàn)是，有可能通過給予葯學(xué)和生理學(xué)上可接受童的30-lfe基和3p-碟酸基-孕坑/孕烯-類閎醇來阻斷3cx-羥基-5a/P-孕汰-類HI醇對所迷氣離子樣取的作用.有關(guān)實臉中所用到的GABA-A受體采集于大氣的皮質(zhì)組織，所迷皮質(zhì)組織是大脈中用于測貴GABA-A受體作用的典型部位.可以以高度的可倌度假定從這個棋型中得到的結(jié)果可以在更高等的哺乳動物和人類患者中被證實.正象上面的論迷，有許多與3a-羥基-5a/p-孕汰-類固醇有關(guān)的癥狀和疾病，所述的阻斷3a-羥基-5a/p-孕就-類閨醉作用將是一種治療討論中的疾病的方法，本發(fā)明人現(xiàn)在制造出了用于該阻斷作用的物質(zhì)和方法.在Prince和Si咖ons(見上)所拫道的實狳工作中運用了間接的配體結(jié)合分析.通過研究上迷單獨的FNZ-結(jié)合，不能認定相同的作用會在體內(nèi)神經(jīng)活性中被觀測到.Prince和Simmons在他們的論文中也沒有聲明這點.他們只是論迷了有關(guān)類閨醉結(jié)合位點的推論以及這些位點是否相同.這不是新的論迷，并且類KI醇幾個可能的結(jié)合位點在更早的文獻中就有說明.他們得出的僅有的結(jié)論和應(yīng)用他們的實獪設(shè)計和棋型得出的可能的結(jié)論是，類閎醉有差別地改變FNZ的結(jié)合并與FNZ-結(jié)合存在相互作用.從Prince和Sinwions的結(jié)果中無法得出有關(guān)對神經(jīng)活性或臨床影響的作用的蛣?wù)?本發(fā)明人令人吃俅地揭示藥學(xué)上適宜的和可用的刑重的3-5a/p-孕坑-類BI醇和3p-碟酸基-孕坑/孕烯-類閎醉，特別是3P,20p-二雍基-5a-孕坑、3P,20a-二羥基-5P-孕統(tǒng)、3P-羥基-5&-孕坑-20-鵬、3P，21-二羥基-5P-孕統(tǒng)-20-酮、3p-輕基-Sa-孕坑-ll,20-二酮、3p-擇基-5a-孕坑-20-鵬-乙酸麻和3P-^基-5a-孕坑-20-擁-硤酸糖能夠阻斷3a-^:基-5a/p-類閎醉的作用，從而阻斷了3a-羥基-5a/p-類閎醉的消極作用的發(fā)展.本發(fā)明人不但確定了由3a-羥基-5a/p-類閎醉引起的功能素亂的作用機理，而且確定了3P-羥基-5a/p-孕就或3P-碟酸基-5a/65-孕坑/孕蚱-類閎醇與3a-羥基-5oc/p-類閨醇之間的相互作用的作用機理.本領(lǐng)域己確證3a-羥基-5a/P-類頃醉通過3種可能的機理導(dǎo)致中柩神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，所述3種機理是a)直接作用，b)許導(dǎo)耐受，和c)斷除效應(yīng).本發(fā)明還涉及在3p位舍有氣供體的類閎醉的作用的潛在機理，所迷類閎醇特別是指3p-羥基-5a/p-孕坑-20HW-類閎醉和3P-碟酸基-5ot/p孕坑或孕雄類閎醉，舉例說明如3p,20p-二幾基-5a-孕烷，3P，20a-二雍基-5P-孕坑,3P-幾基-5P-孕就-20-酮,3P,21-二羥基-5p-孕坑-20-嗣，3j5-羥基-5a-孕坑-ll,20-二,，3P-雍基-5a-孕坑-20-W-乙酸鐮和3P-雍基-5cx-孕烷-2(HW-碟酸敏.本發(fā)明使得對共有這些特征的化合物、或棋擬這些物質(zhì)功能的功能類似物的識別和合成成為可能.本發(fā)明的一個實施方隸是用于鉀分、分離或合成如下備逸藥物的方法，所述備選藥物是能夠阻斷3a-羥基-5a/P-類閎醉作用從而阻斷3a-幾基-5a/p-類閨醉的消極作用的發(fā)展的物質(zhì)，該方法包括將與上迷舉例說明的化舍物的結(jié)構(gòu)或功能相似性作為在篩分或分離中的逸摔標準，或作為確認合成終產(chǎn)物的標準的步碌.本發(fā)明的另一個實施方案包含應(yīng)用上述步棘鑒別的或合成的化合物，這些物質(zhì)具有治療學(xué)的和作為生產(chǎn)治療藥物的成分的用處.含有3P-幾基-5a/P-孕就-20-酮特征的物質(zhì)是對批由3cx-羥基-5a/p-類圃醇引起的作用，特別是GABA-A受體調(diào)節(jié)作用的有效的阻斷劑或拮抗劑.就發(fā)明人所知，與先前公開的發(fā)明例如Bolgcr等人，U.S.專利5,232,917和Upasani等人,U.S.專利5,939,545相比較，一個重要的事實是3p-羥基-5a-孕坑-20-鵬-類閎醉從來不甘被揭示是GABA-A受體的調(diào)節(jié)刑，既不是正性(增強)調(diào)節(jié)刑也不是負性(抑制)調(diào)節(jié)刑.另外，3p-羥基-5a/p-孕汰-類團醇或30-硤酸基-501/&5-孕坑/孕埤-類BI醉作為調(diào)節(jié)3a-羥基-5ot/e-類圃醇的GABA-A受體的提出3P-羥基-5a/P-孕坑-20-酮-類閨醉或3P-碟脧基-5a/P-孕坑-20-酮類閨醉可作為GABA-A受體的調(diào)節(jié)刑，本發(fā)明的一個重要特點是3P-羥基-5a/P-孕坑或3P-硤酸基-5a/05-孕烷/孕烯-類閨醇具有作為拮抗刑或阻斷刑的用處，并且他們可阻止3ci-擇基-5ot/p-孕坑-類閨醉的作用.Bolger等人，U.S,專利5,232,917和Upasani等人,U.S.專利5,939,545既沒有在其專利中也沒有在它們相應(yīng)的科學(xué)文獻(LanN.C.,GeeK,V.,BolgerM.B.ftChenJ.S.(1991)，Differentialresponsesofexpressedrecombinanthumangamma-aminobutyricacidArecoptoistoneurosteroida.JournalofNeurochemistry,57(5):1818-1821)中公開過任何作為GABA-A受體調(diào)節(jié)劑的3P-羥基-501/0-孕坑-類閎醇.因此，作為本發(fā)明的一般情況，本發(fā)明人提供了能阻斷3a-羥碁-孕汰-類閨醉對人GABA-A受體作用的化學(xué)化合物，所述化合物在位具有氣供體，該氣供體以選自輕基和碟酸基的基團形式存在.所迷化合物優(yōu)逸地逸自3P,20p-二lfe基-5a-孕坑，3P,20a-二羥基-5P-孕坑，3P,21-二羥基-5p-孕就-20-酮，30-^基-501-孕坑-20-擁，3p-幾基-5cc-孕坑-ll，20-二酮，3p-羥基-5a-孕烷-20-擁-乙酸癍和3P-雍基-5a-孕烷-20-酮-碟酸翻.本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其舍有能阻斷3a-羥基-孕坑-類閨醉對人GABA-A受體作用的化合物，所述化合物在3P位具有氣供體，該氣供體以逸自羥基和硤酸基的基閉形式存在，所迷化合物以藥學(xué)有效量給出，任逸的與藥學(xué)可接受的我體混合.所述化合物優(yōu)選地選自3p,2O0-二羥基-5a-孕坑，3p,20a-二羥基-5P-孕坑，3p-羥基-5P-孕坑-20-酮，3P，21-二羥基-5p-孕垅-20-鵬，3P-擇基-Sa-孕統(tǒng)-ll,20-二酮，3Pa-孕統(tǒng)-20-酬-乙酸糖和3&-羥基-5a-孕坑-20-酮-碟酸欲.優(yōu)選的上迷化合物以適宜的和葯學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽的形式給出.本發(fā)明的另一方面提供了一種治療和/或預(yù)防人類患者的與類閎醉有關(guān)的CNS功能紊亂的一般方法，其中給予上迷患者至少一種能阻斷3a-羥基-孕坑-類閎醇對人GABA-A受體作用的化合物.優(yōu)選的所迷化合物在3P位具有氣供體，該氣供體以選自^基和碟酸基的碁團形式存在，所迷化合物最優(yōu)選地逸自3P,20p-二雍基-5a-孕統(tǒng)，3P,20a-二^碁-5P-孕坑，3p-羥基-5p-爭坑-20-酬，3p,21歸二幾基-50-孕坑-2O-,，3P-羥基-5a-孕就-ll,20-二W,3P-雍基-5a-孕坑-20-鵬-乙酸翻和3P-羥基-5a-孕汰-20HW-碟酸麻.優(yōu)選的上述化合物以適宜的和藥學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽的形式應(yīng)用.依據(jù)本發(fā)明，所迷的至少一種化合物是通過下迷給藥途徑中一種給藥靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)#給葯、經(jīng)直腸給藥、兩道內(nèi)給藥、烴皮給藥和口服給藥.依振一個優(yōu)選的實施方案，所述的至少一種類頃醇是通過餘脈內(nèi)給藥的.依據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，所述的至少一種類閨醉是經(jīng)鼻給藥的.經(jīng)鼻給藥特別是一種有希望的可選方案，閎其具有簡羊和患者能夠自我給藥的優(yōu)點.自我給藥具有允許患者依振對自身病癥的主觀評價或依振治療醫(yī)師開具的程序表調(diào)整藥物治療的劑貴或頻度的優(yōu)點.術(shù)語"由治療醫(yī)師開具的程序表"包括在未經(jīng)協(xié)助或通過問巻、范田或比例協(xié)助下，或者使用逸算法則或計算機程序情況下，患者對自身病癥作出主觀評價從而確定適宜的下一個刑量的可選方案.使用配制成孔骨、凝膠和油奮的物質(zhì)給藥或以緩慢釋放的粘合性藥物貼刑的形式給藥的經(jīng)皮給藥是另一個有潛力的可選方案，其同樣適用于自我給藥.上面給出的自我給藥的優(yōu)點也適用于經(jīng)皮給藥，同時其增加的優(yōu)點是，如果希望或必要，經(jīng)皮給藥能夠方便的中止，如通過移除藥物貼刑實現(xiàn).在這些或其他的給訴途徑中，所迷組合物的制刑可通過本領(lǐng)域技術(shù)人貝所常規(guī)使用和熟知的方法根據(jù)正常的藥理學(xué)程序進行改造和調(diào)整，所迷組合物的制刑包括速于所逸給葯途徑的以一種化學(xué)形式存在的有效葯物，與適宜的佐刑和賦形刑.常規(guī)使用的用于口服給藥的佐刑和賦形刑是例如填光刑或悉浮刑如二氣化鈦、軋?zhí)歉巍⒍饣?、膠態(tài)二氣化硅、甲基纖雉素、硬脂酸錢、稞A纖堆素等.常規(guī)使用的用于靜脈內(nèi)給藥的佐刑和賦形刑是例如無菌注射用水UFI)、無苗緩沖液(例如將溶液緩沖至pH7.4)等.常規(guī)使用的用于經(jīng)皮給將的佐刑和賦形刑是例如凡士林、液體石蠟、甘油、水等.所迷刑量將根振給藥方式，要治療的具體病癥或期望的效果，患者的性別、年齡、體重和健康狀況，和其他可能的園素由治療醫(yī)師評估后作相應(yīng)的變化.根振本發(fā)明，當所述的至少一種類困醉靜脈內(nèi)給藥時，適宜的給葯區(qū)間是大約每公斤體重O.2至200邁g.在動物體內(nèi)的初步研究表明優(yōu)選的靜脈給藥區(qū)間是大約每公斤體重20至1OOmg.其他給藥方式相應(yīng)的刑量區(qū)間可以容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員通過計算得出，并且如果必要可以經(jīng)過非創(chuàng)造性的動物試膾或臨床前或臨床研究加以搶證.本發(fā)明的一個實施方案是治療與類固醉有關(guān)或由類圃醉引發(fā)的CNS功能棄亂，特別是經(jīng)前綜合征的方法，其中通過給予至少一種本發(fā)明的物質(zhì)阻止了耐受性的發(fā)展，并阻止了GABA,A受體的減童調(diào)節(jié)，這種治療將保持GABA-A系統(tǒng)的敏感度并阻止黃體期中低敏感狀態(tài)的發(fā)展.在大鼠中已顯示GABA-A受體在長期的黃體JW治療期間發(fā)生了變化.根據(jù)本發(fā)明的用3p-羥基-5ot/p-孕汰-類閎醉或3P-碟酸基-5oc/05-孕坑/孕烯-類閎醇的治療用以阻止耐受性的發(fā)生，從而阻礙當3a-幾基-5a/P-類團醉斷除時發(fā)生斷除效應(yīng).耐受性的發(fā)展會降低內(nèi)源產(chǎn)生的GABA-A增強物度如3a-羥基-5a-孕坑-20-酮或苯二氣苯類的敏感度.當快速樣藥時，如在月經(jīng)周期的黃體期末期，在斷除3a-lfe基-5ot-孕就-類頃醉后發(fā)生反跳作用在人類中發(fā)現(xiàn)了這種情況，在類田醇停止產(chǎn)生和斷除后不久，經(jīng)期中偏頭痛和據(jù)病發(fā)作増加.本發(fā)明的另一個實施方案相應(yīng)的是通過給予至少一種基于本發(fā)明的物質(zhì)來治療或預(yù)防耐受性的發(fā)展和/或斷除癥狀的方法.本發(fā)明另外還涉及一種用于治療和/或預(yù)沐上迷人類患者中與類閎醇有關(guān)或由類閨醉引發(fā)的情緒陣礙的方法，依據(jù)該方法給予上迷患者至少一種3p-羥基-5a/p-孕烷-類閎醇或3&-破酸基-5a/S5-孕烷/孕烯-類閨醇.所迷類閎醇化合物優(yōu)選地逸自3p,20e-二lfe基-5a-孕烷，30,20a-二羥基-50-孕汰，30-雍基-SP-孕烷-20-酮，3P,21-二雍基-5P-孕統(tǒng)-20-擁，30-羥基-5a-孕統(tǒng)-ll,2O-二酮，30-羥基-5a-孕坑-2O-鵬-乙酸糖和3p-幾基-5a-孕統(tǒng)-2(HW-碟酸瞎.所迷化合物最優(yōu)選地以逸宜的和藥學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)逸的是鈉鹽的形式應(yīng)用.適宜的給藥方式是例如下述方式靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)#給藥、經(jīng)直腸給葯、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥和口服給藥.對于治療多種CNS功能奮亂和作為批麻醉刑使用，有效化合物或化合物優(yōu)選地經(jīng)靜脈給葯.根振本發(fā)明適宜的靜脈給藥刑量區(qū)間是每公斤體重大約0.2至大約200邁g,優(yōu)逸地是每公斤體重大約20至大約lOOmg.如上所迷，所述組合物的制刑可根據(jù)正常的藥理學(xué)程序進行改造和調(diào)整.另外，所述刑責(zé)將根振給藥方式，要治療的具體病癥或期望的效果，患者的性別、年齡、體重和健康狀況，和其他可能的閎素由治療醫(yī)師評估后作相應(yīng)的變化.另外本發(fā)明還包括用于治療和/或預(yù)防人類患者的與類閎醇有關(guān)或由類回醉引發(fā)的CNS功能素亂的方法，依振該方法給予上迷悉者藥學(xué)和生理學(xué)上可接受的刑量的一種或多種3P-羥基-5a/&-孕煉-類閨醉(見表2).所迷類罔醇化合物優(yōu)選地逸自3p,2O0-二雍基-5(X-孕坑，30，20a-二羥基-5P-孕烷，3e-羥基-5P-孕坑-20-擁，3P，21-二羥基-5P-孕汰-20-擁，3p-雍基-5a-孕坑-ll,20-二酮,3Pa-孕坑-20-,-6酸敏和3P-羥基-5a-孕坑-20-,-碟酸欲.所迷化合物最優(yōu)選地以適宜的和藥學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽的形式應(yīng)用.由3a-雍基-5a/0-類閨醉的直接作用導(dǎo)致的癥狀和病癥的例子有鎮(zhèn)靜、疲倦、記憶障礙、學(xué)習(xí)陣礙、運動功能陣礙、笨拙、W口增加和對食物的強烈欲望、情緒消極如緊張，易怒和抑郁，這些是經(jīng)前綜合征和病癇小發(fā)作悉化中的主要癥狀.由長時間(若干天)與3a-羥基-5ct/p-類閨醉接觸后耐受性發(fā)展所導(dǎo)致的病癥和癥狀有壓力敏感、注意力集中困難、與壓力或月經(jīng)周期相關(guān)的注意力集中困難、睡眠陣礙、疚倦、沖動失控和抑郁.3a-羥基-5a/p-類閨醉還增腔藥物依賴性.依據(jù)本發(fā)明，通過給予上迷患者至少一種3&-羥基-501/&-孕坑-類頃醉或3p-磕酸基-5a/05-孕坑/孕烯-類困醇可以預(yù)防、緩解或治療這些病癥或癥狀.所迷類固醇化合物優(yōu)選地選自3P,20p-二羥基-5a-孕就，3p,20a-二羥基-5p-孕統(tǒng)，3p-羥基-5p-孕秌-20HW,3P，21-二羥基-5P-孕坑-20-鵬,3p-羥基-5a-孕坑-ll,20-二W，3P-雍基-5a-孕坑-20-酮-6酸敏和3p-羥基-5a-孕坑-20-擁-碟酸瞎.所迷化合物最優(yōu)逸地以適宜的和藥學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)逸的是鈉鹽的形式應(yīng)用.持續(xù)但較短時間地與3a-羥基-5a/p-類圃醉接觸會導(dǎo)致當這種接觸終止時發(fā)生斷除效應(yīng).上述現(xiàn)象發(fā)生在行經(jīng)期間當中斷由印巢黃體產(chǎn)生3a-幾基-5a/p-類兩醉時.這種斷除現(xiàn)象還發(fā)生于生產(chǎn)之后(產(chǎn)后)當中斷由貽盤產(chǎn)生3a-羥基-5a/p-類面醉后.上述相同的現(xiàn)象還被發(fā)現(xiàn)存在于當緊張時期結(jié)束并且在緊張期間由腎上腺分泌的3cx-羥基-5a/P-類閨醉被中斷時.受上迷斷除/戒斷現(xiàn)象影響的病癥的例子是局部性病病，此處患者的據(jù)病病灶在大脒皮屬，惡化發(fā)生于在行經(jīng)期間的斷除時期.這種現(xiàn)象被稱為"月經(jīng)性據(jù)癇".其他的例子有與月經(jīng)相關(guān)的偏頭痛、與壓力有關(guān)的偏頭痛和產(chǎn)后情緒改變.戒斷反應(yīng)是耐受性早期發(fā)展的倌號.所迷被認為與類圃醉有關(guān)或由類閎醉引發(fā)的這類病癥的例子包括有痛瘸、月經(jīng)周期依賴性痛痛、抑郁、與壓力有關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲倦和特別是與壓力有關(guān)的疲倦、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩錄癥、與月經(jīng)用期關(guān)聯(lián)的情緒改變、與月經(jīng)用期關(guān)聯(lián)的記憶改變、與壓力有關(guān)的記憶改變、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的睡眠陣礙和疲倦.有確齏證據(jù)顯示肥胖和食欲増加以及一些平衡失衡形式也是與類閎醇有關(guān)或由類閨醉引發(fā).閎而本發(fā)明提供了治療、緩解或預(yù)防這些病癥的物承和方法.本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案針對折廉眾多女性的問趙提出一種治療和/或預(yù)防人類患者絕經(jīng)后治療的作用的方法，依據(jù)本方法給予上迷患者至少一種3P-羥基-5a/p-孕統(tǒng)-類閎醇或3p-碟酸基-5a/。5-孕坑/孕蜂-類圃醉.所迷類圃醉化令物優(yōu)逸地選自3P,20P-二羥基-5a-孕坑，3p,20a-二羥基-5p-孕就，3P-羥基-5p-孕就-20-酮，3P,21-二擇基-5p-孕就-20-擁,3P-羥基-5a-孕坑-ll,20-二酬，3p-幾基-5a-孕坑-20-酬-乙酸麻和3p-^基-5ot-孕坑-20-擁-碟酸麻.所述化合物最優(yōu)選地以迭宜的和藥學(xué)可接受的鹽，表優(yōu)選的是鈉鹽的形式應(yīng)用.本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案提供了有關(guān)治療和/或預(yù)防人類患者口服遊孕藥的^作用的方法，在該治療中給予上述患者至少一種3Pa/P-孕坑-類固醉或3p-碟酸基-5a/a5-孕坑/孕蜂-類罔醉.所迷類閎醉化合物優(yōu)選地選自3p,20p-二雍基-5a-孕坑，3P,20a-二幾基-5p-孕坑，3p-鞋基-5p-孕坑-20HW,3P,21-二羥基-5p-孕坑-20-酮，3p-^基-5a-孕垅-ll,20-二鵬，3P-羥基-5a-孕坑-20-擁-乙酸糖和3P-雍基-5a-孕坑-20-酬-碟酸豳.所迷化合物錄優(yōu)選地以適宜的和藥學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)逸的是釣鹽的形式應(yīng)用.在本發(fā)明中，優(yōu)選地將至少一種上面舉例說明的3j5-雍基-5a/P-孕烷-類閎醉或3P-碟酸基-5cx/05-孕統(tǒng)/孕辨-類閎醉的有效組合物與口脹避孕藥一起給藥于患者.經(jīng)鼻或經(jīng)皮給藥也是適宜的給藥方式.本發(fā)明的一個特殊的實施方案提供了一種藥物組合物，其包括一種口服遊孕藥和一種治療學(xué)迭宜刑量的至少一種能阻斷3cx-羥基-孕坑-類閨醇對人GABA-A受體作用的化學(xué)化合物，其中所述化合物在3P位具有氣供體，該氣供體以選自羥基和碟酸基的基團形式存在.所述化合物優(yōu)選地選自3p，20P-二羥基-5a-孕烷，3P,20a-二羥基-5p-孕坑，3p-羥基-5P-孕坑-20-酮，3P，21-二羥基-5p-孕坑-20-酮，3p-輕基-5a-孕坑-ll,20-二,，3P-羥基-5a-孕烷-20-酬-乙酸欲和3p-雍基-5a-孕坑-20-酮-碟酸IW.所迷化合物最優(yōu)逸地以適宜的和藥學(xué)可接受的鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽的形式應(yīng)用，另外在上述實施方案的范圍中，所迷能阻斷3cx-羥基-孕坑-類固醉對人GABA-A受體作用的化學(xué)化合物的刑重優(yōu)選地調(diào)節(jié)至緊張期或經(jīng)期中的內(nèi)源性類閨醉的水平.依振本發(fā)明，能阻斷3a-羥基-孕汰-類固醉對人GABA-A受體作用的化學(xué)化合物可包含于口服遊孕藥中，這不但為了減輕或消除口服遊孕藥的剔作用，也為了減輕或消除內(nèi)源性類閨醇周期性改變引發(fā)的任何不期望的作用.一般而言，本發(fā)明包括3p-羥基-5a/p-孕坑-類ffl醉或3&-碟酸基-501/&5-孕坑/孕烯-類《醉，特別是3p,20p-二羥基-5a-孕烷，30，20a-二羥基-5P-孕坑，3p-羥基-5P-孕烷-20-W，3P,21-二鞋基-5p-孕坑-20-酮，3P-羥基-5a-孕就-ll,20-二酬，3p-羥基-5a-孕坑-20-酮-乙酸醋和3p-羥基-5cx-孕汰-20-,-硫酸糖羊獨或聯(lián)合用制造治療或預(yù)防任何一種與3aHfe基-5(X/P-孕坑-類閎醉有關(guān)或由其引發(fā)的功能素亂的聘物的應(yīng)用，所述功能棄亂特別包括據(jù)痛、月經(jīng)周期依賴性據(jù)痛、押郁、與壓力有關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲倦和特別是與壓力有關(guān)的襲倦、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩錄癥、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的情緒改變、與月經(jīng)用期關(guān)聯(lián)的記憶改變、與壓力有關(guān)的記憶改變、與月經(jīng)用期關(guān)聯(lián)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的睡眠陣礙和疲倦.所迷化合物優(yōu)逸地以適宜的和藥學(xué)可接炎的鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽的形式應(yīng)用.實施例本發(fā)明以體外試檢為基礎(chǔ)進行以確定3P-^基-5a/P-孕烷-類閨醉或3P-碟酸基-5a/05-孕坑/孕秌-類閎醉對3a-幾基-5ot/P-孕坑-類固醉的阻斷作用.本發(fā)明人已計劃馬上將所述體外試胗的結(jié)果在體內(nèi)試搶加以證實.一項動物實膾己顯示在活體試膾動物中存在所述令人吃驚的阻斷作用.皮質(zhì)組織勻漿研究在這些研究中來自成年雄性大鼠的皮質(zhì)組織在緩沖液中均質(zhì)化.經(jīng)此處理后形成小囊泡的懸浮液，所述囊泡的表面具有g(shù)aba-a受體.當放射性的氣離于加入到該懸浮液中時，一定數(shù)f的氣離子會進入所述囊泡.該數(shù)量與gaba-a受體的開放多少有關(guān).開放該炎體的藥物將増加氣離子進入囊泡的麩童，該數(shù)量與所述藥物的刑重有關(guān)，相似的，關(guān)閉gaba-a受體的藥物將降低進入囊泡的氣離子的數(shù)重，囊泡外的所迷標記的氣離子經(jīng)洗涂除去并與囊泡內(nèi)的氣離子分離.然后在流體閃爍審中測定囊泡內(nèi)烴放射性標記的氣離子的教貴并餘制曲線田.在每個試搶中，用不斷增加gaba刑量的對照實膾來確定組織樣品工作正常.田l顯示了這些對照實牷的錄果.通過加入速増刑重的3a-雍基-5a-孕就-20-酬作為第二對照來增強10jjmgaba的作用，田2顯示了這些對照實膾的錄果.在田2中顯示了一個阻斷類閎醉的例子.可以注意到3a-羥基-5a-孕坑-20-擁的作用被阻斷并且進入的氣離子的數(shù)量與使用IOmMgaba本身時的數(shù)重相比無差別.表3給出了3Pa/P-孕坑或3P-碟酸基-5a/55-孕坑/孕蜂-類閨醇所顯示阻斷作用的概要.其中一種類閎醉，3p-雍基-5a-孕坑-20-擁，UC1010'先前己在專利申請W0"/4"31中公開，其引入本文僅為了完整的目的.另一種類面醇即3p-羥基-O5-孕烯-20-酮，碟酸糖，鈉鹽(UC1018)具有對包括GABA-A受體在內(nèi)的其他CNS受體的另外的作用，閎而其不適于作為用于人的藥物治療，其引入本文僅為了完整的目的，表3顯示當僅用已知的GABA-A激動劑3a-羥基-5a-孕坑-2O-鵬試膾時通過GABA-A受體的氣離子振取量的結(jié)果.另外它還顯示了-^基和3p-碟酸基-孕就/孕烯-類閎醉對由3a-^碁-5a-孕就-20-酮引發(fā)的氣離子振取產(chǎn)生改變的阻斷作用.以該情況下僅用IOmMGABA而無3a-幾基-5a-孕坑-20-擁處理得到的振取量為計算值IOOJJ，所迷阻斷作用以與其相比百分比改變來表示.值得注意的是給予一定劑量的3a-羥基-5a-孕統(tǒng)-20-W，氣離子樣取量的平均增加量是167.7X，然而加入拮批刑后的改變與lOOMt無顯箸性差異.這顯示3P-^基-5a/P-孕坑或3P-碟酸基-5a/05-孕坑/孕晞-類閎醉有效地阻斷了3a-羥基-5a-孕坑-20-鵬的作用.在所有試膾中3ct-羥基-5ot-孕;t!t-"-鵬以速増的劑量給予，1=0，2一50,3-100,4一150，5畫200，6-1000,7一3000nM+10mmgaba+30fiM的相亙作用的類閨醇.H-高，S"顯箸，NS"不顯著.通過重復(fù)測定ANOVA隨后作lcst顯著性差異搶膾進行統(tǒng)計學(xué)檢膾.表3,被測試的類閨醉對3ct-羥基-5a-孕就-20-W的阻斷作用，由測重通過GABA-A受體的氣離于振取量的改變得到<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>動物體內(nèi)研究己經(jīng)進行了應(yīng)用莫里斯水迷官棋型的動物研究.在莫里斯水迷宮模型中，可以現(xiàn)察到實膾動物的學(xué)9能力.所述實搶動物，通常是大鼠，被置于裝有水的容器中，該容器在一個位直裝有平臺.所迷平臺稍稍低于水面，大鼠必須游泳直至發(fā)現(xiàn)平臺.在接下來的試狳期間，大鼠將通過觀察屋子墻壁上的記號學(xué)習(xí)平臺的位置.已知學(xué)習(xí)過程可受給予CNS抑制性3a-羥基-孕坑-類閨醇的消極影響.(JohanssonI.M.，BirzniecoV.,UndbUdC.,OlssonT.和Bftckstr6inT.(2002)別孕蚱醉,抑制莫里斯水迷宮中的學(xué)習(xí)(AUopregnanoloneinhibitslearningintheMorriswatermaze.)BrainRes934，125-131)上迷結(jié)果(田3)顯示，通過給予本發(fā)明化合物可以消除或減輕這種消極作用.有關(guān)試膾採作使用3a-雍基-孕烷-20-擁作為學(xué)習(xí)干擾刑(CASno.516-54-1,表1)和3P,20P-二羥基-5a-孕坑，UC1011,(CAS516-53-0,表2和3)作為阻斷刑.每日給大泉(n"46)注射(靜脈注射)3P,20P-二羥基-501-孕就，UC101120mg/kg(n一14),3a-擇基-5a-孕就-20-擁2mg/kg(n-14)，3a-雍基-5a-孕坑-20-酮+3P，20p-二雍基-5a-孕坑，UC10112:20mg/kg(n14),或賦形刑(n4).動物每日進行4次游泳試驗，每次最長游泳時間為120秒.大鼠在6天的3cx-羥基-5a-孕坑-20-鵬注射后開始游泳8分鐘.通過樣像機監(jiān)測大氣的行為并運用方差分析(ANOVA)分析數(shù)據(jù)，隨后進行此后的試聆.如之前所示，化合物3a-羥基-5a-孕垅-20-擁可抑制有關(guān)空間的學(xué)習(xí).3aa-孕坑-2O-鵬組發(fā)現(xiàn)平臺的潛伏期在技能訓(xùn)練6天后大于80秒.注射了3P，20p-二^基-5a-孕統(tǒng)，UC1011+3a-a-孕烷-20-新混合物的大鼠與3a-羥基-5a-孕烷-20-,組相比潛伏期較短(p<0.05第4-6天)，顯示此組中的大鼠能夠?qū)W習(xí).只接受3p，20P-二雍基-5a-孕坑，UC1011的組學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)平臺與對照組(賦形刑)一樣快，并比3a-羥基-5a-孕汰-20-酬處理的大氣快(p<0.05第3-6天).在上迷4個組中速度無顯著性差異(困3).雖然本發(fā)明已描迷了有關(guān)的優(yōu)逸實施方案，其構(gòu)成了本發(fā)明人目前己知的的最佳方案，應(yīng)該說明的是對于本領(lǐng)城一般技術(shù)人貝所作的顯而易見的各種各樣的改變和修飾沒有超出本發(fā)明的范閨，而本發(fā)明的范頃列于本文所附的權(quán)利要求中.權(quán)利要求1.一種治療、緩解和/或預(yù)防人類患者與3α-羥基-5α/β-類固醇有關(guān)的CNS功能紊亂的方法，其特點為給予上述患者至少一種化合物，所述化合物選自3β，20β-二羥基-5α-孕烷，3β，20α-二羥基-5β-孕烷，3β-羥基-5β-孕烷-20-酮，3β，21-二羥基-5β-孕烷-20-酮，3β-羥基-5α-孕烷-11，20-二酮，3β-羥基-5α-孕烷-20-酮-乙酸酯和3β-羥基-5α-孕烷-20-酮-硫酸酯。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種化合物是以藥學(xué)可接受的衍生物形式給予，3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的藥學(xué)可接受的衍生物是所述化合物的鈉鹽。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種化合物是通過下述給藥方式中的一種給予靜脈內(nèi)給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)直腸給藥、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥和口服給藥，5.如權(quán)利要求4所迷的方法，其中所說的至少一種類固醇靜脈內(nèi)給藥。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所說的至少一種類固醇是經(jīng)鼻給藥.7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種類固醇是以介于每公斤體重大約0.2-200mg區(qū)間的劑量靜脈內(nèi)給藥，8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的至少一種類固醇是以介于每公斤體重大約20-100mg區(qū)間的刑量靜脈內(nèi)給藥，9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的與類固醇有關(guān)的CNS功能紊亂是與類固醇有關(guān)的情緒陣礙.10，如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的與類固醉有關(guān)的CNS功能紊亂是人類患者絕經(jīng)后激素治療的副作用.11.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的與類固醇有關(guān)的CNS功能紊亂是人類患者口服避孕藥的副作用.12.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的與類固醇有關(guān)的CNS功能紊亂是人類患者的與類固醇有關(guān)的疲倦.13.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的與類固醇有關(guān)的CNS功能紊亂是人類患者的與類固醉有關(guān)的記憶陣礙.14.如權(quán)利要求l所迷的方法，其中所說的與類固醇有關(guān)的CNS功能紊亂是下述與類固醇有關(guān)的功能紊亂中的一種癲癇、月經(jīng)周期依賴性癩癇、抑郁、與壓力有關(guān)的抑郁、偏頭痛、疲倦和特別是與壓力有關(guān)的疲倦、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩躁癥、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的情緒改變、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的記憶改變、與壓力有關(guān)的記憶改變、阿爾茨海默氏癡呆、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的注意力集中困難、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的睡眠陣礙和疲倦，或它們的組合.15.—種控制和/或終止人類患者類固醇麻醉的方法，其特點為使用選自3P，20P-二羥基-5cc-孕烷，30,20cx-二羥基-50-孕烷，30-羥基-5&-孕烷-20-酮，3p，21-二羥基-5P-孕坑-20-酮，30-幾基-5oc-孕烷-ll，20-二酮，3p-羥基-5ct-孕烷-20-酮-乙酸酯和3P-羥基-5cc-孕烷-20-酮-硫酸酯的至少一種化合物.16，選自3P，2O0-二幾基-5cx-孕烷，3P,20cc-二羥基-5e-孕烷，30-羥基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羥基-5P-孕烷-20-酮，3P-羥基-5ot-孕烷-ll，20-二酮，和3p-羥基-5oc-孕烷-20-酮-乙酸酯的類固醇用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用，17.選自3P，20p-二羥基-5ot-孕烷，3e，20a-二羥基-5e-孕烷，3p-羥基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羥基-5^-孕烷-20-酮，3P-羥基-5ot-孕烷-ll，20-二嗣，3P-羥基-5oc-孕烷-20-嗣-乙酸酯和3p-羥基-5a-孕烷-20-酮-硫酸酯的類固醇用于生產(chǎn)治療由3a-輕基-5a/P-類固醇引發(fā)的CNS功能紊亂的藥物的應(yīng)用。18.選自30，20p-二羥基-5a-孕烷，3P,20ot-二幾基-5P-孕烷，羥基-5&-孕烷-20-酮，3P，21-二羥基-50-孕烷-2O-酮，3P-羥基-5oc-孕烷-ll，20-二酮，3&-羥基-5cx-孕坑-20-酮-乙酸酯和30-羥基-5cc-孕烷-20-酮-疏酸酯的類固醉用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防與類固醇有關(guān)的情緒障礙的藥物的應(yīng)用.19.選自3P,20P-二羥基-5oc-孕烷，3P，20a-二羥基-5p-孕烷，3P-幾基-5p-孕烷-20-胡，3P，21-二羥基-5P-孕烷-20-嗣，3P-羥基-5a-孕烷-ll，20-二酮，3P-羥基-5a-孕烷-20-酮-乙酸醋和3P-羥基-5a-孕烷-20-嗣-硫酸酯的類固醇用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防與類固醇有關(guān)的絕經(jīng)后治療的副作用的藥物的應(yīng)用。20.選自3P，20p-二羥基-5a-孕烷，3P，20a-二羥基-5P-孕烷，3P-羥基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羥基-5p-孕烷-20-酮，3P-羥基-5ot-孕烷-ll,20-二鯛，3P-羥基-5ot-孕烷-20-嗣-乙酸酯和3P-羥基-5oc-孕烷-20-輛-疏酸酯的類固醇用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防口服避孕藥副作用的藥物的應(yīng)用.21.選自3p，20p-二羥基-5cc-孕烷，30，2001-二幾基-50-孕烷，3P-羥基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羥基-5p-孕烷-20-酮，3P-羥基-5ot-孕烷-ll，20-二酮，3P-羥基-5cx-孕烷-20-駒-乙酸酯和3p-羥基-5oc-孕烷-20-酮-硫酸酯的類固醇用于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防下述任何一種由3oc-羥基-5oc/P-類固醇引發(fā)的功能紊亂的藥物的應(yīng)用癲癇、偏頭痛、抑郁、進食障礙、認知陣礙、運動障礙、睡眠障礙、與壓力有關(guān)的功能陣礙、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的功能紊亂、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩躁癥；與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的功能紊亂鎮(zhèn)靜、疲倦、記憶障礙、學(xué)習(xí)陣礙、注意力集中困難、運動功能陣礙、笨拙、胃口增加和對食物的強烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁、經(jīng)前綜合征、經(jīng)前癲癇小發(fā)作惡化、壓力敏感、注意力集中困難、沖動失控和抑郁；物質(zhì)依賴、與月經(jīng)周期關(guān)聯(lián)的癲癇；與壓力有關(guān)的功能紊亂如與壓力有關(guān)的情緒改變、抑郁、偏頭痛、疲倦和特別是與壓力有關(guān)的疲倦，與壓力有關(guān)的記憶改變、鎮(zhèn)靜、記憶陣礙、學(xué)習(xí)障礙、注意力集中困難、運動功能陣礙、笨拙、胃口增加和對食物的強烈欲望、情緒消極如緊張、易怒和抑郁、癲癇小發(fā)作惡化、壓力敏感、注意力集中困難、沖動失控、物質(zhì)依賴、與壓力有關(guān)的癲癇、與壓力有關(guān)的阿爾茨海默氏癡呆惡化、產(chǎn)后情緒改變，或它們的組合。22.選自30,20p-二羥基-5ci-孕烷，3P，20cx-二羥基-5P-孕烷，3p-羥基-5P-孕烷-20-駒，3P,21-二羥基-5p-孕烷-20-酮，3P-羥基-5ot-孕烷-ll，20-二嗣，3P-羥基-5oc-孕烷-20-駒-乙酸酯和3p-羥基-5ct-孕烷-20-酮-硫酸酯的類固醇用于生產(chǎn)預(yù)防用類固醇激素作為口服避孕藥治療、絕經(jīng)后激素替代治療、炎性疾病的類固醇治療期間和攝取促蛋白合成/產(chǎn)生雄性征的類固醇期間產(chǎn)生的副作用的藥物的應(yīng)用，23.—種用于篩分和識別備選藥物的方法，其特征在于該方法包含依據(jù)阻斷3cc-羥基-5ct/p-類固醇對GABA-A受體作用從而阻斷3cx-羥基-5ot/p-類固醇0消極作用的發(fā)展的能力來篩選物質(zhì)的步驟.24，一種用于篩分和識別備選藥物的方法，其特征在于該方法包含將與能阻斷3ct-羥基-5ot/P-類固醇對GABA-A受體的作用從而阻斷3a-羥基-5ct/P-類固醇消極作用的發(fā)展的化合物的結(jié)構(gòu)或功能相似性作為選擇標準的步稞.25，一種合成備選藥物的方法，其特征在于將它們阻斷3cx-羥基-5ot/p-類固醇對GABA-A受體的作用的能力作為確認合成終產(chǎn)物的標準.26,能阻斷3a-羥基-5oc/p-類固醇對GABA-A受體作用的化合物，該化合物能依據(jù)權(quán)利要求23至25中任意一項所述的方法獲得。全文摘要在3β位以羥基或硫酸基的形式存在氫供體的類固醇化合物作為3α-羥基-孕烷-類固醇作用的有效的阻斷劑，因而具有作為用于預(yù)防和/或治療與類固醇有關(guān)CNS功能紊亂的治療藥物的效用。公開了以給予這些物質(zhì)為基礎(chǔ)的治療方法，并且提出所述物質(zhì)單獨或聯(lián)合用于制造用于治療許多特定的由類固醇引發(fā)的CNS功能紊亂的藥物。文檔編號A61K31/56GK101601675SQ20091014595公開日2009年12月16日申請日期2002年12月20日優(yōu)先權(quán)日2001年12月27日發(fā)明者I·-M·約翰松,P·倫格倫,T·貝克斯特倫,王明德申請人:梅克芳股份公司