專利名稱：烷基金屬試劑用于氮雜芳族化合物的直接金屬化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的金屬化，更具體涉及氮雜芳族化合物的金屬化，以及涉及用于化合物金屬化的組合物。
背景技術(shù)：
官能化的氮雜芳族化合物例如吡啶、喹啉和嘧啶可以用作生物學(xué)活性化合物的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。例如官能化的氮雜芳族化合物適用于制藥工業(yè)，例如用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。
用于產(chǎn)生官能化的氮雜芳族化合物的傳統(tǒng)方法和步驟采用金屬化技術(shù)。氮雜芳族化合物可以通過用堿例如氨基化鋰使所述氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化而金屬化。雖然常用氨基化鋰?yán)缍惐被?LDA)和四甲基胡椒脂鋰(lithium tetramethylpiperidide)使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化，但是氨基化鋰的堿性經(jīng)常沒有強(qiáng)到足以使所述氮雜芳族化合物完全脫質(zhì)子化。而且，通過利用氨基化鋰脫質(zhì)子化制備的官能化的氮雜芳族化合物的產(chǎn)率一般。不希望使用其它的烷基鋰試劑例如正丁基鋰，因?yàn)橥榛嚴(yán)缯』嚮蛘呤宥』囑呄蛴谟H核攻擊所述氮雜芳族化合物的亞胺官能團(tuán)。有時(shí)，在其中存在帶有催化量的仲胺的烷基鋰能有效地使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化。這種“催化金屬化”技術(shù)經(jīng)常獲得一般的產(chǎn)率。產(chǎn)生這種一般的產(chǎn)率是因?yàn)橥榛噷?duì)碳-氮雙鍵的競(jìng)爭(zhēng)性加成作用。作為一種備選方案，提出了使用更強(qiáng)的堿，并且對(duì)氮雜芳族化合物的官能化反應(yīng)進(jìn)行了測(cè)試。例如，強(qiáng)堿和弱親核試劑如2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(LiTMP)和基鋰(MesLi)已經(jīng)被用來官能化氮雜芳族化合物。然而，在工業(yè)實(shí)踐中使用LiTMP和MesLi來制備大量官能化的氮雜芳族化合物受到了限制，因?yàn)榉磻?yīng)物不容易獲得，它們經(jīng)常需要極低的溫度和/或形成工藝不容易用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)工藝。
因此希望獲得用于促進(jìn)氮雜芳族化合物金屬化的方法，其可按比例放大并且產(chǎn)率高。而且也希望獲得用于促進(jìn)氮雜芳族化合物和其它化合物金屬化的方法、工藝和化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明的實(shí)施方案一般涉及氮雜芳族化合物如含氮的六元環(huán)、吡啶、喹啉、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪等的脫質(zhì)子化。根據(jù)某些實(shí)施方案，氮雜芳族化合物的直接脫質(zhì)子化可以通過氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑的反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。所述反應(yīng)可以在有或沒有加入的催化劑的情況下進(jìn)行。在各種實(shí)施方案中，所述取代的烷基金屬試劑例如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰(TMSMLi)以化學(xué)計(jì)量量與氮雜芳族化合物反應(yīng)，制備出鋰化的(lithiated)氮雜芳族化合物，其可與親電子試劑反應(yīng)制備官能化的氮雜芳族化合物。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，通過在存儲(chǔ)混合物中包含醚而改善了取代的烷基金屬試劑的溶解度和儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以將甲基叔丁基醚(MTBE)加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物，以改善(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物的穩(wěn)定性。
使用取代的烷基金屬試劑以使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化獲得了改善的產(chǎn)率，并且對(duì)直接脫質(zhì)子化工藝提供了可放大性，該放大工藝還沒有在其它脫質(zhì)子化工藝中實(shí)現(xiàn)過。
附圖簡述結(jié)合附圖能夠更容易地從以下對(duì)本發(fā)明的描述中理解本發(fā)明，在附圖中

圖1圖解了本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的反應(yīng)流程。
發(fā)明詳述現(xiàn)在，在下文中參考附圖更充分地描述本發(fā)明，在附圖中展示了本發(fā)明的一些實(shí)施方案。然而，本發(fā)明可以體現(xiàn)在許多不同的形式中，不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明局限于這里闡述的實(shí)施方案。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，提供了用于促進(jìn)氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化的化合物和/或試劑。在一些實(shí)施方案中提供了烷基金屬試劑，以促進(jìn)氮雜芳族化合物的直接脫質(zhì)子化。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可以使用烷基金屬試劑來促進(jìn)除氮雜芳族化合物以外的化合物脫質(zhì)子化。
在本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案中，可以使用取代的烷基金屬試劑來用于氮雜芳族化合物的直接脫質(zhì)子化。使用取代的烷基金屬試劑作為脫質(zhì)子化試劑使得氮雜芳族化合物的亞胺官能團(tuán)上受到的親核攻擊最小化。直接脫質(zhì)子化和在氮雜芳族化合物上最小化的親核攻擊得到了改善的產(chǎn)率，并且簡化了脫質(zhì)子化反應(yīng)的提純流程。
可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案用取代的烷基金屬試劑脫質(zhì)子化的氮雜芳族化合物的例子包括含氮的六元環(huán)體系，如吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪等。例如，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可以使4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶脫質(zhì)子化。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案也可以用取代的烷基金屬試劑使其它氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化。
本發(fā)明的實(shí)施方案使用的烷基金屬試劑可以包括位阻的甲基金屬試劑和/或取代的甲基金屬試劑。例如，根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案，(三甲基甲硅烷基甲基)鋰被用作取代的烷基金屬試劑并且與氮雜芳族化合物起反應(yīng)。使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰來使氮雜芳族化合物直接脫質(zhì)子化使得氮雜芳族化合物的亞胺官能團(tuán)上受到的親核攻擊最小化。而且，在反應(yīng)中僅僅需要化學(xué)計(jì)量量的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰，從而使得產(chǎn)率提高并且提純流程簡化。
本發(fā)明實(shí)施方案使用的取代的烷基金屬試劑優(yōu)選顯示出優(yōu)良的穩(wěn)定性。一些取代的甲基金屬試劑，如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰顯示出優(yōu)良的穩(wěn)定性，因?yàn)椴豢赡茉诮M合物中發(fā)生金屬氫化物的1，2-消除反應(yīng)。在組合物中金屬氫化物的消除反應(yīng)減少使得組合物被制備、分離并儲(chǔ)存更長的時(shí)間。
圖1舉例說明了本發(fā)明實(shí)施方案的反應(yīng)流程。如圖1所示，使用烷基金屬試劑(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使甲氧基吡啶脫質(zhì)子化。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，4-甲氧基吡啶可以與(三甲基甲硅烷基甲基)鋰起反應(yīng)，然后與N-甲酰基哌啶起反應(yīng)，以制備4-甲氧基-3-吡啶甲醛(pyridinecarboxaldehyde)(MPC)。反應(yīng)在四氫呋喃(THF)存在下，在約-20℃或更低的溫度下進(jìn)行。也將HCONR2加入反應(yīng)混合物，其中R是烷基，例如二甲基甲酰胺或1-甲?；哙ぁ５玫降?-甲氧基-3-吡啶甲醛從反應(yīng)混合物中直接結(jié)晶，產(chǎn)率為約60-約100％的MPC，這取決于使用的溫度。例如，在圖1的反應(yīng)流程中，在-10℃下得到60％的產(chǎn)率，而在-30℃下得到100％的產(chǎn)率。在約-20℃以下的溫度下產(chǎn)率可以更高，但是在更高溫度例如約-12℃或更高溫度下的產(chǎn)率仍然是可接受的。直接的鄰位金屬化基團(tuán)的存在產(chǎn)生對(duì)于芳環(huán)脫質(zhì)子化的特有選擇性。同樣，使用這些堿可能發(fā)生側(cè)鋰化，其中芳環(huán)的側(cè)鏈被金屬化。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括使用其它的取代烷基金屬試劑和甲基鋰如新戊基鋰來使吡啶和氮雜環(huán)官能化。然而，使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰比新戊基鋰更為優(yōu)選，因?yàn)樗跓N溶劑中具有更高的溶解度(14％對(duì)5％)。其它β-取代的烷基金屬、烷基鋰和/或取代的甲基金屬試劑也可以和本發(fā)明的實(shí)施方案一起使用。例如，雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰可被用來使氮雜芳族化合物官能化。本發(fā)明的實(shí)施方案也包括使用具有通式R3W-CH2-M的化合物來使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化，其中R是烷基、芳基或Si；W是碳、Si或Sn；而M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的一種或多種金屬。
沒有檢測(cè)到與本發(fā)明的烷基金屬試劑一起使用的氮雜芳族化合物受到親核攻擊。而且，僅僅需要化學(xué)計(jì)量量的所述烷基金屬試劑。本發(fā)明實(shí)施方案的方法和工藝提供了所希望產(chǎn)物的優(yōu)良的產(chǎn)率。另外，所述工藝和方法容易放大，這就使本發(fā)明的實(shí)施方案具有商業(yè)可行性。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及取代的烷基金屬試劑組合物的形成，特別涉及存儲(chǔ)穩(wěn)定的取代的烷基金屬試劑組合物的形成。例如，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，可以將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰與等摩爾的甲基叔丁基醚(MTBE)混合以提高(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的溶解度，并且提高該組合物的存儲(chǔ)和處理穩(wěn)定性。
一般地，取代的烷基金屬試劑如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰與己烷混合以存儲(chǔ)以及處理。在(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物中加入己烷為(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物提供了穩(wěn)定性，在約5℃在組合物中存在最高達(dá)約8重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。在5℃，其中(三甲基甲硅烷基甲基)鋰超過約8重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在己烷中的混合物是自燃的，易于自燃。因此，如果在5℃或低于5℃下使用，三甲基甲硅烷基甲基鋰組合物與己烷混合不能超過約8重量％。
根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，可以通過在烷基甲基試劑混合物中加入醚來使烷基甲基試劑混合物穩(wěn)定以存儲(chǔ)并處理。例如，通過在取代的烷基金屬試劑中加入約0.5-約3摩爾當(dāng)量或約0.5-約1.5摩爾當(dāng)量的醚使取代的烷基金屬試劑，如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰穩(wěn)定以存儲(chǔ)并處理。本發(fā)明實(shí)施方案可用的醚包括但是不局限于甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、環(huán)戊基甲基醚、二異丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氫呋喃。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，將甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物，以改善該組合物的穩(wěn)定性。將一摩爾當(dāng)量或多摩爾當(dāng)量甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物中使得待加入該組合物混合物中的(三甲基甲硅烷基甲基鋰)的量可以增加。例如，通過向混合物中加入甲基叔丁基醚可以在等于或低于約5℃下制備、使用和儲(chǔ)存己烷和(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的混合物，其具有約25重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。加入甲基叔丁基醚也提高了混合物的溶解度。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，將甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物，或(三甲基甲硅烷基甲基)鋰和己烷的混合物。優(yōu)選在形成(三甲基甲硅烷基甲基)鋰后將甲基叔丁基醚加入該(三甲基甲硅烷基甲基)鋰混合物中，并且優(yōu)選以一摩爾當(dāng)量加入。然而，在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，甲基叔丁基醚以約0.5摩爾當(dāng)量(三甲基甲硅烷基甲基)鋰至約3摩爾當(dāng)量(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的量加入。
本發(fā)明的各種實(shí)施方案可以用于生產(chǎn)用于藥物生產(chǎn)例如生產(chǎn)MPC的試劑或化合物。官能化的氮雜芳族化合物經(jīng)常用作生物學(xué)活性化合物的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。例如通過官能化的吡啶的直接鄰位鋰化可以形成吡啶基藥物中間體如鹵代吡啶和甲氧基吡啶。然而，在制藥工業(yè)中吡啶基中間體的使用受到生產(chǎn)水平的限制。迄今為止，一些吡啶基藥物的生產(chǎn)水平僅限于產(chǎn)率很低的小試規(guī)模數(shù)量。低產(chǎn)率和在放大該反應(yīng)到工業(yè)生產(chǎn)水平上的困難使得這種化合物的成本很高。使用本發(fā)明的各種實(shí)施方案，產(chǎn)率可以增大并且生產(chǎn)水平可以提高，因?yàn)楸景l(fā)明實(shí)施方案的工藝和方法易于放大。
提高產(chǎn)率和增加生產(chǎn)能夠通過若干實(shí)施例舉例說明。例如，使用本發(fā)明的實(shí)施方案形成4-甲氧基-3-吡啶甲醛在更高的溫度下獲得了更好的產(chǎn)率。使用LDA和傳統(tǒng)方法對(duì)氮雜芳族化合物進(jìn)行官能化形成2-甲氧基-3-吡啶硼酸獲得了13％的產(chǎn)率，而本發(fā)明的實(shí)施方案對(duì)于這種反應(yīng)獲得了約68％的產(chǎn)率。另外，據(jù)報(bào)道，使用PhLi和LDA形成2-氟-3-吡啶甲醛的產(chǎn)率為60％，而本發(fā)明的實(shí)施方案達(dá)到約90％的產(chǎn)率。
實(shí)施例以下實(shí)施例雖然不是最佳的，但是舉例說明了本發(fā)明的具體實(shí)施方案實(shí)施例1使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的溶液(106mL，12.8重量％，在己烷中)放入250mL的三頸圓底燒瓶中并冷卻到-40℃。在低于-30℃下在一小時(shí)中加入4-甲氧基吡啶(10.0g)在四氫呋喃(THF)(111mL)中的溶液。約1.5小時(shí)后完成鋰化。在-35℃下在5分鐘內(nèi)加入1-甲?；哙?10.6g)。1.5小時(shí)后用乙酸(15mL)和水(35mL)猝滅反應(yīng)混合物。分離水層并用4×25mLEtOAc沖洗。合并所有有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到16.0g黃色油，其冷卻結(jié)晶。與30mL己烷/1mL異丙醇一起研磨后，該物質(zhì)的GC面積％純度為96.5％(13.02g，產(chǎn)率99％，為試驗(yàn)已校正)。從IPA/己烷(1∶3)重結(jié)晶，得到產(chǎn)率為83％的所希望的產(chǎn)物，為淺黃色晶體。
實(shí)施例2使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的溶液(22mL，13.8重量％，在己烷中)放入100mL的三頸圓底燒瓶中并冷卻到-50℃。在低于-50℃下在1分鐘內(nèi)加入2-氟吡啶(2.0g)、THF(25mL)和二異丙胺(0.13mL)的溶液。3小時(shí)后，在低于-50℃下在1分鐘內(nèi)加入1-甲酰哌啶(2.4g)。將混合物升溫至室溫并攪拌一夜。用乙酸(3mL)和水(7mL)猝滅反應(yīng)混合物。分離水層并用3×25mL MTBE沖洗。合并所有有機(jī)層，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到3.79g棕色油。通過硅膠對(duì)該油進(jìn)行色譜分離，用在己烷中的15％EtOAc洗脫，得到2.24g純度為92.4％的2-氟-3-吡啶甲醛(產(chǎn)率90％，為試驗(yàn)已校正)。
實(shí)施例3使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化在-20℃下將2-甲氧基吡啶(23.2g)和二異丙胺(1.35mL)在THF(223mL)中的混合物加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰(218mL，在己烷中，13.8重量％)。7小時(shí)后完成84％的鋰化。在-20℃下在40分鐘內(nèi)加入硼酸三異丙基酯(40.8g)。在室溫下攪拌混合物一夜。加入5％的NaOH(水溶液，225mL)。取出水層并通過加入10％HCl(水溶液)使pH值為5。得到的白色沉淀物通過過濾分離。干燥后，獲得22.23g的2-甲氧基吡啶-3-硼酸(產(chǎn)率68％)。
實(shí)施例4使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰(20.9mL，12.7重量％)放入干燥的50mL的三頸圓底燒瓶中并冷卻到-20℃。向燒瓶中加入四氫呋喃(15mL)，隨后加入3-甲氧基吡啶(2.0g)。1小時(shí)后，向燒瓶中加入三甲基氯硅烷(2.6mL)。將混合物升溫至室溫過夜。真空濃縮混合物，并用5％NaHCO3(10mL)和甲基叔丁基醚(15mL)進(jìn)行分配。合并甲基叔丁基醚層，用MgSO4干燥并濃縮，得到2.61克的橙色液體。產(chǎn)物通過硅膠色譜柱提純，得到1.76克3-甲氧基-4-三甲基甲硅烷基吡啶(產(chǎn)率53％)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過氣相色譜法和質(zhì)譜法驗(yàn)證，(分子量等于181)，1HNMR(0.3ppm，s，9H)；(3.9ppm，s，3H)；(7.2ppm，m，1H)和(8.2ppm，m，2H)。
實(shí)施例5使用甲基叔丁基醚(MTBE)來穩(wěn)定(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在125℃下烘箱烘焙一個(gè)3000mL的Morton Cleve燒瓶一夜。燒瓶趁熱裝配干冰冷凝器、機(jī)械攪拌器、熱電偶和Claisen接頭。裝置在氬氣吹掃下冷卻。將FMC Inc.生產(chǎn)的金屬鋰粉末(70.0克/10.1摩爾)與900mL己烷一起加入燒瓶中。然后將溶液加熱到回流溫度，約68.0℃。一旦回流就減少熱源，逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(531.41克/4.202摩爾)。在工藝的進(jìn)料步驟期間繼續(xù)回流。進(jìn)料結(jié)束時(shí)，使溶液在回流下攪拌0.5小時(shí)。一旦回流平息，就使溶液冷卻到大約20℃。在15分鐘時(shí)間內(nèi)將一摩爾當(dāng)量(1.0當(dāng)量/4.20摩爾)的甲基叔丁基醚(MTBE)逐滴加入溶液中。在加入MTBE期間可以注意到放熱，溶液溫度增加12.8℃。一旦MTBE加入完成，就使溶液逐漸冷卻到約25℃然后過濾。
得到的產(chǎn)物包括1.50克具有8.8mL HCl的樣品，HCl的當(dāng)量濃度(normality)為0.4946＝27.45％。在室溫下存儲(chǔ)7天后，在存儲(chǔ)容器中沒有注意到壓力差，樣品沒有任何分解的跡象。然后使樣品經(jīng)受5℃的寒冷環(huán)境若干天。在冷藏期間沒有形成晶體。進(jìn)一步測(cè)試樣品的自燃性，發(fā)現(xiàn)其在27.45重量％(三甲基甲硅烷基甲基)鋰時(shí)自燃。
實(shí)施例6-對(duì)比實(shí)施例嘗試使用四氫呋喃(THF)來穩(wěn)定(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在125℃下烘箱烘焙一個(gè)1000mL的Morton Cleve燒瓶一夜。燒瓶趁熱裝配干冰冷凝器、機(jī)械攪拌器、熱電偶和Claisen接頭。裝置在氬氣吹掃下冷卻。將FMC Inc.生產(chǎn)的金屬鋰粉末(8.0克/1.153摩爾)與145mL己烷一起加入燒瓶中。然后將溶液加熱到回流溫度，約68.0℃。一旦回流就減少熱源，向燒瓶中逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(68克/0.554摩爾)。在工藝的進(jìn)料步驟期間繼續(xù)回流。進(jìn)料結(jié)束時(shí)，使溶液在回流下攪拌1.5小時(shí)。一旦回流平息，就使溶液冷卻到大約20℃，隨后在15分鐘時(shí)間內(nèi)將一摩爾當(dāng)量(1.0當(dāng)量/1.153摩爾)的四氫呋喃(THF)逐滴加入溶液中。在加入THF期間可注意到放熱，注意到溫度增加25℃。一旦THF加入完成，就使溶液逐漸冷卻到約25℃然后過濾。
得到的產(chǎn)物包括1.93克具有7.8mL HCl的樣品，HCl的當(dāng)量濃度為0.4946＝18.91％。樣品在室溫下儲(chǔ)存7天。樣品生產(chǎn)大量壓力并變得稍微混濁，形成白色固體。注意到從樣品中冒出可見氣體。第二次總堿性計(jì)算顯示為16.78％，這比第一次總堿性計(jì)算明顯減少。一個(gè)月后，樣品溶液變?yōu)閹缀跫t色，樣品包括了額外的沉淀物。
實(shí)施例7-對(duì)比實(shí)施例在MTBE中形成(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在125℃下烘箱烘焙一個(gè)500mL的Morton Cleve燒瓶一夜。燒瓶趁熱裝配干冰冷凝器、機(jī)械攪拌器、熱電偶和Claisen接頭。裝置在氬氣吹掃下冷卻。將FMC Inc.生產(chǎn)的金屬鋰粉末(5.30克/0.764摩爾)與115mL MTBE一起加入燒瓶。然后將溶液加熱到回流溫度，約56.0℃。一旦回流就減少熱源，向燒瓶中逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(44.97克/0.367摩爾)。在工藝的進(jìn)料步驟期間繼續(xù)回流。在進(jìn)料步驟期間注意到，即使使用己烷浴MTBE也造成一些溫度控制問題。進(jìn)料結(jié)束時(shí)，溶液仍然是高度放熱的，在后續(xù)反應(yīng)期間的一個(gè)點(diǎn)上到達(dá)最高溫度89.5℃。冷卻溶液至室溫并過濾樣品。過濾處理緩慢并包括洗滌。樣品在25重量％時(shí)明顯不可溶。注意到在樣品中存在白色固體。在過濾期間使用了過濾助劑。在存儲(chǔ)一夜后樣品變得混濁，并且似乎變得粘稠了。
嘗試得到總堿性計(jì)算值，結(jié)果表明(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的重量百分?jǐn)?shù)小于1.0％。氣相色譜法表明樣品主要是1，2-二(三甲基甲硅烷基)乙烷。
已經(jīng)描述了本發(fā)明的某些實(shí)施方案，應(yīng)理解，本發(fā)明通過所附的權(quán)利要求來限定，其并非通過上述說明書闡述的細(xì)節(jié)來限定，因?yàn)楸景l(fā)明的許多明顯變體都是可能的，而不會(huì)背離在下文權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神或范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化的方法，其包括使氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑發(fā)生反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氮雜芳族化合物是包括含氮六元環(huán)的化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述氮雜芳族化合物包括選自以下的化合物含氮的六元環(huán)體系、吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪、4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
7.權(quán)利要求6的方法，其中M是鋰。
8.權(quán)利要求1的方法，其還包括使氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑在四氫呋喃中發(fā)生反應(yīng)。
9.權(quán)利要求1的方法，其還包括使氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑在HCNOR2存在下發(fā)生反應(yīng)，其中R是烷基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中R選自N，N-二甲基甲酰胺和1-甲?；哙ぁ?br> 11.一種用于制備4-甲氧基-3-吡啶甲醛的方法，其包括使4-甲氧基吡啶與(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在四氫呋喃和HCONR2存在下發(fā)生反應(yīng)，其中R是烷基。
12.一種用于使氮雜芳族化合物脫質(zhì)子化的反應(yīng)混合物，其包括氮雜芳族化合物；和取代的烷基金屬試劑。
13.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其中氮雜芳族化合物是包括含氮六元環(huán)的化合物。
14.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其中所述氮雜芳族化合物包括選自以下的化合物含氮的六元環(huán)體系、吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪、4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶。
15.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
16.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
17.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
18.權(quán)利要求17的反應(yīng)混合物，其中M是鋰。
19.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其還包括四氫呋喃。
20.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其還包括HCONR2，其中R是烷基。
21.權(quán)利要求12的反應(yīng)混合物，其中所述氮雜芳族化合物是4-甲氧基吡啶，并且所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
22.一種用于穩(wěn)定取代的烷基金屬試劑的方法，其包括將取代的烷基金屬試劑與醚混合。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
26.權(quán)利要求25的方法，其中M是鋰。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述醚是甲基叔丁基醚。
28.權(quán)利要求22的方法，其中所述醚選自甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、環(huán)戊基甲基醚、二異丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氫呋喃。
29.權(quán)利要求22的方法，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當(dāng)量比為約0.5-約3。
30.權(quán)利要求22的方法，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當(dāng)量比為約0.5-約1.5。
31.權(quán)利要求22的方法，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑以一摩爾當(dāng)量混合。
32.權(quán)利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的25重量％或更少。
33.權(quán)利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的20重量％或更少。
34.一種穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其包括取代的烷基金屬試劑；和醚。
35.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
36.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
37.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
38.權(quán)利要求37的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中M是鋰。
39.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚是甲基叔丁基醚。
40.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚選自甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、環(huán)戊基甲基醚、二異丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氫呋喃。
41.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當(dāng)量比為約0.5-約3。
42.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當(dāng)量比為約0.5-約1.5。
43.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑以一摩爾當(dāng)量混合。
44.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的25重量％或更少。
45.權(quán)利要求34的穩(wěn)定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的20重量％或更少。
全文摘要
取代的烷基金屬試劑如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰與氮雜芳族化合物和/或氮雜環(huán)化合物起反應(yīng)，制備出官能化的氮雜芳族化合物和官能化的氮雜環(huán)化合物。
文檔編號(hào)C07D253/00GK1768038SQ200480008829
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月7日
發(fā)明者C·J·沃爾特曼, D·E·蘇頓 申請(qǐng)人:Fmc公司