專利名稱：奎寧環(huán)治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到在藥用化學(xué)和化學(xué)治療領(lǐng)域中新的有用的奎寧環(huán)衍生物。更具體地說，涉及一系列新的順式-3-〔(環(huán)狀的)甲氨基〕-2-〔(α-取代)芳基甲基〕奎寧環(huán)類，3-〔(環(huán)狀的)甲基亞氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)類和順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)類，并且包括它們藥學(xué)上可接受的鹽，它們?cè)趯?duì)抗物質(zhì)P方面的能力是特別有價(jià)值的。在這方面，這些化合物用于治療胃腸病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥和疼痛或偏頭痛。本發(fā)明也包括本范圍內(nèi)一種新治療方法。
E.J.Warawa在美國(guó)專利3，560，510中揭示了某種3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)類可用作利尿劑，相應(yīng)的未取代的3-芐基氨基化合物起著作中間體同樣的作用。另外，E.J.Warawa等在JournalofMedicinalChemistry，Vol.18，P.587(1975)將這項(xiàng)研究擴(kuò)大到另外一個(gè)系列，其中3-氨基部分或者是乙基氨基、β-苯基乙基氨基、β-異丙基氨基或者是2-糠基氨基，但在任何情況下都不是在它本身苯基上取代，2-二苯甲基部分總是對(duì)稱取代(或未取代)。而且上面提到的文獻(xiàn)二者都沒有指出或建議這些化合物任一化合物可用作物質(zhì)P的對(duì)抗劑。
物質(zhì)P是天然存在的十一肽，屬于肽的速激肽類，后者如此取名是因?yàn)樗鼈兛闪⒓创碳ぷ饔迷谄交〗M織上。更具體地說，物質(zhì)P是在哺乳動(dòng)物上產(chǎn)生藥理學(xué)上一活性神經(jīng)肽(原來從腸中被分離)，并具有特有的氨基酸序列特性，這一點(diǎn)D.F.Veber等在美國(guó)專利4，680，283中已加以說明。在許多疾病的病理生理學(xué)中廣泛包含物質(zhì)P和其它速激肽，在已知技術(shù)中已充分說明。例如最近已知的物質(zhì)P包括在疼痛或偏頭痛轉(zhuǎn)移(參見B.E.B.Sandberg等，JournalofMedicinalChemistry，Vol25，P.1009(1982))以及如焦慮和精神分裂癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如氣喘和風(fēng)濕病樣的關(guān)節(jié)炎的呼吸疾病和炎癥，胃腸病和GI道病，類似潰瘍的結(jié)腸炎和Crohn′S病等，〔參見D.Regoli的TrendsinClusterHeadache”，F(xiàn).Sicuteri等編輯，ElsevierScientific出版，Amsterdam，1987，PP85-95)。
在最近已進(jìn)行一些試驗(yàn)提供對(duì)抗物質(zhì)P類似肽的物質(zhì)和其它速激，為的是更有效地治療上面所列的各種病癥和疾病。從代謝觀點(diǎn)來看，這些物質(zhì)類似肽的性質(zhì)使其太不穩(wěn)定，在治療疾病中起不到實(shí)用治療劑的作用。而本發(fā)明非肽對(duì)抗劑，沒有這個(gè)缺點(diǎn)，從代謝觀點(diǎn)來看，比以前所討論的劑類穩(wěn)定。
依據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在出乎意料發(fā)現(xiàn)各種新的順式-3-〔(環(huán)狀的)甲氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物以及相應(yīng)的順式-3-〔(環(huán)狀的)甲基亞氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)類和順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-〔(α-取代的)芳甲基〕奎寧環(huán)類，當(dāng)在治療中用作物質(zhì)P對(duì)抗劑，在哺乳動(dòng)物受如此折磨的應(yīng)試者治療胃腸病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥和疼痛或偏頭痛時(shí)是有用的。更具體地說，本發(fā)明新穎的化合物是式的全部奎寧環(huán)衍生物;
和包括其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基;R是氫，或有1到4個(gè)碳原子的烷基;R′是有5到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、降冰片基、吡咯基、2，3-二氫苯并呋喃基、噻吩基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基噻吩基、吡啶基、羥基吡啶基、喹啉基、吲哚基、萘基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基萘基、二苯基、2，3-亞甲基二氧苯基、或用最高達(dá)二個(gè)取代基任意取代的苯基，它選自氰基、硝基、氨基、在烷基部分有1到3個(gè)碳原子的N-單烷基氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、有1到3個(gè)碳的烷基、有1到3個(gè)碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羥基、羧基在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基、羧基芐氧基、烷氧基羰基芐氧基在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子、羧基酰氨基或在烷基部分有1到3個(gè)碳原子的N，N-二烷基羧基酰氨基;和R″有3到4個(gè)碳原子的支鏈烷基、5到6個(gè)碳原子的支鏈鏈烯基、5到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、二苯基、或用最高到2個(gè)取代基任意取代的苯基，它選自氟、氯、溴、三氟甲基、1到3個(gè)碳原子的烷基、1到3個(gè)碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基羰基或芐氧基羰基，條件是當(dāng)所述R′是未取代的苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基時(shí)，所述的R″總不是未取代苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基。這里把本發(fā)明立體異構(gòu)體和放射性標(biāo)記形式的新化合物也包括在范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物用作物質(zhì)P的對(duì)抗劑，即它們具有在哺乳動(dòng)物受體部位能夠?qū)刮镔|(zhì)P的效應(yīng)，因此它們?cè)诘貌〉牟溉閯?dòng)物中，治療前面提到的病癥和疾病能起治療劑作用。另外，式Ⅱ和Ⅲ的化合物也用作制備式Ⅰ最終產(chǎn)品的中間體。
本發(fā)明特別有意義的化合物優(yōu)選組，是結(jié)構(gòu)式Ⅱ和Ⅲ的那些，其中Ar是苯基、R是氫、R′是2-氯苯基、2-三氟甲基苯基或2-甲氧基苯基和R″也是苯基。特別有意義的另一組優(yōu)選化合物是結(jié)構(gòu)式Ⅰ這類化合物，其中Ar是苯基、R是氫、R′是苯基或2-噻吩基和R″是取代苯基;在后者組內(nèi)特別優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中R″是3-甲氧基苯基或4-甲氧基羰基苯基。本發(fā)明特別有意義的仍有另一組優(yōu)選化合物是結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物，其中Ar是苯基，R是氫，R′是吡啶基、吲哚基或取代苯基，和R″也是苯基;在這個(gè)組中特別優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中R′是4-吡啶基、3-吲哚基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、C1-C3烷基苯基如4-甲基苯基、C1-C3烷氧基苯基如甲氧基苯基，和C1-C3烷氧基羰基苯基如4-甲氧基羰基苯基。結(jié)構(gòu)式Ⅰ和Ⅲ化合物的優(yōu)選構(gòu)型是以取代基位于奎寧環(huán)核的2和3-位置的順式。
本發(fā)明這樣典型的和優(yōu)選化合物如順式-3-〔(2-氯苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，順式-3-〔(2-三氟甲基苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)和順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)和它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在這方面具有特別意義。這些關(guān)鍵化合物全是有效物質(zhì)P的對(duì)抗劑，因而出于先前討論各種原因用于治療時(shí)是有價(jià)值的。
這里也包括本發(fā)明各種新穎的藥學(xué)組合物在內(nèi)，在哺乳動(dòng)物需要這種治療時(shí)用于治療胃腸病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥和疼痛或偏頭痛，包括藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑和治療學(xué)上-有效量的化合物，選自式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎寧環(huán)衍生物組或其藥學(xué)上的鹽，其中Ar、R、R′、和R″各自如前定義，條件是當(dāng)所述R′是未取代苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基時(shí)，所述R″也不是未取代的苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基。另外，這里也包括同樣類型的藥學(xué)組合物，其中如前所定義的活性成分存在一定量，使在所述的哺乳動(dòng)物中在其受體位置上產(chǎn)生有效對(duì)抗物質(zhì)P的效果。
本發(fā)明的范圍也包括在哺乳動(dòng)物中需要這種治療胃腸病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥和疼痛或偏頭痛的新方法，包括施用治療上有效量化合物到所述的哺乳動(dòng)物上，這些化合物選自式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎寧環(huán)衍生物組或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar、R、R′、和R″各自如前定義，但沒有前面所述的條件。另外，在本發(fā)明范圍內(nèi)，也包括在哺乳動(dòng)物需要這種治療在其受體位置上對(duì)抗物質(zhì)P效應(yīng)的新方法，包括施用化合物到所說的哺乳動(dòng)物上，這些化合物選自式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ奎寧環(huán)衍生物組或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar、R、R′和R″各自如前定義，但沒有前面所述條件，其所用量能使在所述的哺乳動(dòng)物受體位置上有效對(duì)抗物質(zhì)P的效果。因此，本發(fā)明治療方面的新方法，必須包括在近期本發(fā)明目的的新和老的化合物應(yīng)用，因?yàn)樗硗獍ńY(jié)構(gòu)式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ已知化合物的新用途，如其中Ar是未取代苯基、R是氫、R′是未取代苯基、2-吡咯基或2-噻吩基，和R″也是未取代苯基的那些化合物。
依據(jù)制備化合物所用方法，制備特別發(fā)明式Ⅰ新的順式-3-〔(環(huán)狀的)甲基氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物，式Ⅱ的3-〔(環(huán)狀的)甲基亞氨基〕-2-〔(α-取代)芳基甲基〕奎寧環(huán)化合物或式Ⅲ的順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物，其中Ar，R，R′和R″各自如前定義，同時(shí)有如前所述條件，是受到合適金屬還原劑的選擇還原作用，如金屬氫化物，象氫化硼、氫化鋁烷，或金屬氫化物復(fù)合物，象氫化鋁鋰或硼氫化鈉，或有機(jī)-金屬復(fù)合物，象硼-二甲硫，9-硼二環(huán)壬烷(9-BBN)，三乙基硅等。一般來說，溫度范圍從大約0℃到120℃于反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原步驟。直到還原步驟生成所欲的順式-3-〔(環(huán)狀的)甲基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基奎寧環(huán)最終產(chǎn)品基本完成為止。還原步驟的優(yōu)選反應(yīng)溫度經(jīng)常在前面所述范圍較低的一端，即大約15-40℃，溫度在或接近室溫(大約20℃)通常為最優(yōu)選。反應(yīng)壓力不是關(guān)鍵，即大約0.5到2.0大氣壓的反應(yīng)壓力通常被采用，通常優(yōu)選壓力在或接近環(huán)境壓力(即大約1個(gè)大氣壓)。在這方面用的優(yōu)選反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑，包括在三乙基硅烷情況下用極性質(zhì)子溶劑，如甲烷磺酸或三氟乙酸，和在其它金屬氫化物情況下用極性或非極性對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑，如乙腈，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯和醚、類似二乙醚、二-異丙醚、二-正丁醚、四氫呋喃、二惡烷和1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)和二甲基2-乙氧基乙醇。最佳實(shí)施方案包括溫度范圍大約室溫(大約20℃)到反應(yīng)混合物的回流溫度，在醚溶劑介質(zhì)中如四氫呋喃或二惡烷的環(huán)醚，甘醇派生醚如1.2-二甲氧基乙烷用9-硼二環(huán)壬烷作還原劑，因此以高度選擇性產(chǎn)生的所欲最終產(chǎn)品順式-異構(gòu)體。還原步驟一完成，通過任何已知技術(shù)常規(guī)方式，從反應(yīng)混合物中很方便回收所欲甲基胺最終產(chǎn)品。
制備新的式Ⅰ最終產(chǎn)品所欲的式Ⅱ新3-〔(環(huán)狀的)甲基亞氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物，也是用作物質(zhì)P對(duì)抗劑。依次它們的制備是通過相應(yīng)式Ⅳ2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)-3-酮化合物
其中Ar、R和R″各自定義如前，與式R′CH2NH2的(環(huán)狀的)甲基胺縮合，其中R′也是定義如前，生成結(jié)構(gòu)式Ⅱ的所欲亞胺最終產(chǎn)品。通常通過加熱兩個(gè)反應(yīng)劑一起升高溫度于反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中，如苯、甲苯和二甲苯的芳香烴溶劑，優(yōu)選在合適酸縮合劑如對(duì)-甲苯磺酸或樟腦磺酸的催化量存在下進(jìn)行這特殊反應(yīng)，這樣在反應(yīng)中形成付產(chǎn)品的水，其后通過在溶劑沸點(diǎn)上蒸餾馬上進(jìn)行收集。另一方面，反應(yīng)通過在合適反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中，用類似四氯化鈦脫水劑也可以進(jìn)行，反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二惡烷的環(huán)醚。這兩種中任一方式，通常所有一般縮合反應(yīng)于溫度大約35℃至140℃范圍進(jìn)行，最好大約在65-110℃，直到縮合反應(yīng)基本完成，即反應(yīng)的水不再生成，通常需要至少大約1小時(shí)，最好可高達(dá)大約18-24小時(shí)。盡管通常需要反應(yīng)劑的等摩爾比例，實(shí)際上優(yōu)選使用過量(環(huán)狀的)甲基胺堿，如每摩爾2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)-3-酮起始物質(zhì)用最高大約2.0摩爾胺，以保證反應(yīng)完全，而沒有在更大程度上產(chǎn)生無用付反應(yīng)。反應(yīng)一完成，然后用常規(guī)方式很容易地從反應(yīng)混合物中分離出所欲的甲基亞胺最終產(chǎn)品;如首先在真空下濃縮所述的混合物，其后用異丙醇的合適溶劑與殘余物進(jìn)行研制，接著從同一溶劑或如果需要從四氫呋喃中進(jìn)行重結(jié)晶，或在下一步和最終還原步驟中使用，生成所欲的甲基胺最終產(chǎn)物，而不需進(jìn)一步純化馬上就可以使用。
制備本發(fā)明式Ⅱ化合物新的3-〔(環(huán)狀的)甲基亞氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)所需的起始原料，或者是已知化合物，很易從商業(yè)上得到類似式R′CH2NH2很多胺類(如芐胺或環(huán)己胺等)，或者在文獻(xiàn)中已敘述的如2-二苯甲基奎寧環(huán)-3-酮(參見E.J.Warawa美國(guó)專利3，560，510)，或另外通過已知技術(shù)從普通化學(xué)試劑中和用有機(jī)合成的常規(guī)方法由熟悉技術(shù)人員很容易合成。例如2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)-3-酮化合物，很容易從已知奎寧環(huán)-3-酮〔C.R.Clemo等，在Journal of Chemical Society(London)，P.1241(1939)〕制得，通過二步反應(yīng)順序，包括(1)與合適醛化合物式R″CHO縮合，生成相應(yīng)的2-(α-取代)次甲基-奎寧環(huán)-3-酮，接著(2)后者中間體與芳基溴化鎂如苯基溴化鎂反應(yīng)，在格利雅反應(yīng)中，得到所欲2-〔(α-取代)芳甲基〕-奎寧環(huán)-3-酮起始原料(例參見這方面的制備A-C)。
新的式Ⅲ順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物，也是用來制備式Ⅰ新的最終產(chǎn)物和另外也用于物質(zhì)P的對(duì)抗劑。式Ⅲ順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物制備，是通過相應(yīng)式Ⅴ3-氨基-2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)化合物
其中Ar R和R″各自定義如前，與合適的式R′CHO環(huán)醛化合物進(jìn)行縮合，其中R′也是定義如前，生成結(jié)構(gòu)式Ⅲ的所欲亞甲基胺最終產(chǎn)物。通常這個(gè)特殊反應(yīng)在如前所描述的同一方式中進(jìn)行，縮合反應(yīng)在式Ⅳ的奎寧環(huán)-3-酮與式R′CH2NH2的胺之間進(jìn)行，生成式Ⅱ的亞胺，除去在現(xiàn)有情況中優(yōu)選使用過量R′CHO醛試劑，而不用3-氨基堿化合物，為的是保證反應(yīng)完全，而不生成或極少生成可能污染結(jié)構(gòu)式Ⅲ所欲的最終產(chǎn)物的付產(chǎn)品。實(shí)際上業(yè)已發(fā)現(xiàn)為近期對(duì)本發(fā)明目的最方便是每摩爾3-氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)起始原料，可使用高達(dá)3.0-6.0摩爾環(huán)醛。反應(yīng)一完成，所欲的亞甲基胺最終產(chǎn)品或者分離或者用相應(yīng)甲基亞胺化合物的先前所敘述的同樣方式進(jìn)行純化，或者另外用關(guān)鍵作用物，在下一步和最終還原步驟中不進(jìn)一步純化，生成所欲的結(jié)構(gòu)式Ⅰ甲基胺最終產(chǎn)品。
制備式Ⅲ化合物新的順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)所需要的起始原料，或者是已知化合物，可以很容易從商業(yè)上得到，類似于式R′CHO醛類(如2，6-二氯苯醛)，或者是在文獻(xiàn)中已敘述過的如3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)〔E、J、Warawa等，在JournalofMedicinalChemistry，Vol.18，P.587(1975)〕，或者起始于普通化學(xué)試劑和通常有機(jī)合成方法在已知技術(shù)中由熟練技術(shù)人員很容易進(jìn)行合成。例如，溫度范圍大約20℃到大約100℃，優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度，在反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑，如低級(jí)鏈烷醇類似甲醇、乙醇或異丙醇，在貴金屬催化劑如鈀-碳(優(yōu)選大約10%重量)存在下，通過相應(yīng)式Ⅰ3-芐氨基類型化合物與甲酸銨處理，從相應(yīng)式Ⅰ3-芐氨基化合物很容易制得3-氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕-奎寧環(huán)化合物。
另外，式Ⅰ的順式-3-〔(環(huán)狀的)甲基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)最終產(chǎn)品，也以通過另外一條路線制備，包括式的對(duì)應(yīng)3-〔(環(huán)狀的)羰基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物
進(jìn)行合適金屬還原劑的選擇還原作用，金屬還原劑如金屬氫化物，象氫化硼、氫化鋁烷或氫化復(fù)合物、象氫化鋁鋰、或有機(jī)-金屬復(fù)合物，如硼-二甲硫等進(jìn)行這個(gè)特殊反應(yīng)。通常用以前所述的同樣方式對(duì)相應(yīng)式Ⅱ甲基亞胺基與式Ⅲ亞甲基胺化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式Ⅰ的甲基胺最終產(chǎn)品，除去在現(xiàn)有情況下，通常反應(yīng)溫度范圍從大約20℃直到大約120℃，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選溫度經(jīng)常接近所述范圍的上限，如在大約65-100℃，最佳通常在或接近反應(yīng)混合物的回流溫度。還原反應(yīng)一完成，基本用前面同樣方式，從反應(yīng)混合物中很容易回收所欲的式Ⅰ甲基胺最終產(chǎn)品。
制備式Ⅰ的新的最終產(chǎn)品起始原料所需要的式Ⅵ3-〔(環(huán)狀的)羰基氨基〕-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)，依次從前面討論的用相應(yīng)式Ⅴ3-氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)類與式R′COOH已知羧酸活化衍生物反應(yīng)以相同方式制得。熟練技術(shù)人員用已知常規(guī)方法或有機(jī)合成方法，首先通過活化式R′COOH所說酸化合物，通過轉(zhuǎn)化它成衍生物，如酰基氯、酰基咪唑或?；B氮很易完成這個(gè)反應(yīng)。例如，溫度范圍從環(huán)境(大約20℃)到反應(yīng)混合物的回流混度(即在大約20-80℃)，優(yōu)選反應(yīng)溫度接近前面所述范圍的下限(即大約在20-35℃)，可以任意于有機(jī)堿如三乙胺存在下，在反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中，如二惡烷，四氫呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷-(甘醇二甲醚)或二氯甲烷，酸首先與活化劑反應(yīng)，活化劑如亞硫酰二氯、碳酰二咪唑或二苯基磷?；B氮。這個(gè)特殊反應(yīng)步驟一完成，隨后式Ⅴ化合物加到混合物中，反應(yīng)溫度大約65℃到100℃繼續(xù)進(jìn)行，優(yōu)選在混合物回流溫度，直到生成所欲的3-(環(huán)狀的)羰基氨基衍生物基本完成(和這通常將需要至少大約1.5小時(shí)，有時(shí)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí))。在這時(shí)，所欲的3-(環(huán)狀的)羰基氨基衍生物以常規(guī)方法很容易從反應(yīng)混合物中回收，其后，用前面所述方式，還原成相應(yīng)3-(環(huán)狀的)甲基胺化合物，即式Ⅰ甲基胺最終產(chǎn)品。
由于考慮到本發(fā)明結(jié)構(gòu)式Ⅰ其中R′是氨基苯基化合物，它們很容易從相應(yīng)結(jié)構(gòu)式Ⅰ其中R′是硝基苯基化合物中制得，其方式通過在貴金屬催化劑(即鈀-碳催化劑)存在下，優(yōu)選用低級(jí)鏈烷醇溶劑介質(zhì)如甲醇、乙醇或異丙醇，熟練技術(shù)人員用已知方法只要使后者進(jìn)行催化加氫。在這個(gè)方法中，順式-3-〔(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)很容易轉(zhuǎn)成相應(yīng)的5-氨基苯基化合物。
由于本發(fā)明奎寧環(huán)化合物全部具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，能形成各種立體異構(gòu)體形狀或構(gòu)型。因此，化合物可以存在分離的(+)-和(-)-光學(xué)活性形式以及其外消旋的或具(±)-混合物，和在那些化合物帶二個(gè)不對(duì)稱中心的情況下，另外可以存在帶有特殊旋光異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明旨在將全部這些形式包括在范圍內(nèi)。例如，非對(duì)映異構(gòu)體可以通過熟練技術(shù)人員用已知方法進(jìn)行分離，即通過分級(jí)結(jié)晶等，而旋光活性異構(gòu)體通過為達(dá)到該目的用已知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法，只要拆分外消旋而獲得。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的放射性標(biāo)記的奎寧環(huán)化合物在代謝藥學(xué)動(dòng)力學(xué)研究和在動(dòng)物和人上作藥物粘接測(cè)定中用作研究和診斷工具。在研究中具體應(yīng)用包括放射配體粘接測(cè)定、放射自顯影法研究和在體內(nèi)粘接測(cè)定，而在診斷方面具體應(yīng)用，包括在人腦中物質(zhì)P受體的研究，如在病態(tài)上/下調(diào)節(jié)和在發(fā)炎的有關(guān)組織中的體內(nèi)粘接，即免疫型細(xì)胞或腸炎病等中直接涉及的細(xì)胞，特別，(-)-順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)的氚和C14-同位素也包括在式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的奎寧環(huán)化合物的放射性標(biāo)記的形式之中。
考慮到本發(fā)明大多數(shù)式Ⅰ的3-甲基氨基-2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)化合物是堿性化合物，式Ⅱ和Ⅲ的對(duì)應(yīng)甲基亞胺基和亞甲基胺也是堿性化合物，它們與各種無機(jī)和有機(jī)酸能形成各種各樣的不同鹽。雖然，這些鹽必須是藥學(xué)上可接受能施于動(dòng)物身上，實(shí)際上經(jīng)常從反應(yīng)混合物中最初分離奎寧環(huán)堿性化合物作為藥學(xué)上不接受的鹽，然后只要用堿性試劑處理轉(zhuǎn)化它反過來成游離堿化合物，其后接著轉(zhuǎn)化后者游離堿成藥學(xué)上可接受酸性附加鹽。本發(fā)明奎寧環(huán)堿性化合物的酸性加成鹽通過堿性化合物與基本等當(dāng)量選用礦物或有機(jī)酸于含水的溶劑介質(zhì)或適合有機(jī)溶劑中進(jìn)行處理是很易制得的，合適的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇，小心蒸出溶劑，很易獲得所欲的固體鹽。
本發(fā)明用于制備前面提到的奎寧環(huán)堿性化合物藥學(xué)上可接受酸加成鹽的酸，是形成無毒酸加成鹽的那些化合物，這些無毒酸加成鹽即含藥理學(xué)可接受的陰離子的鹽，如鹽酸化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和Pamoate鹽〔即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-萘甲酸鹽)〕。
本發(fā)明的實(shí)質(zhì)上也是酸的那些奎寧環(huán)化合物，例如R″是羧基苯基，它能與各種藥理學(xué)上可接受陽離子生成堿性鹽。這些鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽。這些鹽用常規(guī)技術(shù)全部可以制得。制備本發(fā)明藥學(xué)上可接受堿性鹽作試劑的化學(xué)堿，是那些化合物。它們與這里所敘述酸性奎寧環(huán)衍生物生成無毒堿性鹽。這些特殊無毒堿性鹽包括從這樣藥理學(xué)上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等派生的那些。通過前面所述的酸性奎寧環(huán)化合物與含所欲藥理學(xué)可接受的陽離子的水溶液處理，然后蒸發(fā)所得溶液至干，最好在減壓下很容易制得這些鹽。另一方面，將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液和所欲的堿金屬醇鹽一起混合，然后如前同樣方式蒸發(fā)所得溶液至干也可以制得這些鹽。兩種情況中，最好使用試劑的化學(xué)計(jì)量以保證反應(yīng)完全和所欲最終產(chǎn)品達(dá)最大收率。
本發(fā)明即結(jié)構(gòu)式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ其中Ar、R、R′和R″如前定義的那些活性奎寧環(huán)化合物(沒有條件)，顯示相當(dāng)多物質(zhì)P受體-粘接活性，因此它們以過量所述物質(zhì)P活性存在為特征在處理各種各樣臨床狀態(tài)中是有價(jià)值的。這些狀態(tài)包括如潰瘍和結(jié)腸炎的胃腸病和類似胃腸道其它疾病，如焦慮和精神病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、如風(fēng)濕樣的關(guān)節(jié)炎炎癥、腸炎病、如氣喘的呼吸病以及在上述狀態(tài)中包括偏頭痛的疼痛病。因此在哺乳動(dòng)物，包括人在內(nèi)，為了控制和/或治療任一種前面所述的臨床狀態(tài)，這些化合物很容易治療用于做物質(zhì)P的對(duì)抗劑。例如，本發(fā)明優(yōu)選化合物順式-3-〔(2-氯苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，當(dāng)試驗(yàn)作抗炎劑，該化合物在標(biāo)準(zhǔn)角義菜膠誘導(dǎo)鼠足水腫試驗(yàn)中能抑制相當(dāng)大的活性〔C.A.Winter等敘述在ProceedingsoftheSocietyofExperimentalBiologyandMedicine，Vol.，111，P.544(1962)〕，這里業(yè)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)給予口服時(shí)，在100mg/kg劑量使腫脹引起50%抑制。此外，當(dāng)試驗(yàn)作抗精神病劑時(shí)，業(yè)已發(fā)現(xiàn)這些化合物以腹膜內(nèi)方式在鼠中注入32mg./kg能產(chǎn)生50%抑制物質(zhì)P-誘導(dǎo)移動(dòng)。
前面所述的活性奎寧環(huán)化合物通過或者口服，非經(jīng)腸或者局部途徑施藥。一般來說，盡管用量需要變動(dòng)，這取決于重量、處理狀態(tài)和選用施藥特殊途徑，這些化合物最好所欲施藥范圍從5.0mg至大約1500mg/天。然而，每天每公斤體重劑量范圍最好從大約0.07mg至大約21mg。然而用量還取決于被治療動(dòng)物種類和對(duì)藥物個(gè)別反應(yīng)，以及這些施藥進(jìn)行時(shí)選用藥物配方的類型和時(shí)間以及間隔。在有些病例中，所用劑量低于上述的下限也足夠，而在另外的病例中，也用更大的劑量，也不會(huì)引起有害的付作用，條件是先將這些大劑量，分成若干小劑量進(jìn)行全天施用。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用或與藥用可接受載體或稀釋劑結(jié)合施用，可以通過先前說明的三種途徑中的一種，這種施用可以在單個(gè)劑量或多種劑量中進(jìn)行。更具體地說，本發(fā)明新的治療劑以各種各樣的不同劑量形式施用，即以片、膠囊、錠劑、糖淀、硬糖、粉、噴霧、乳膏、軟膏、栓劑、凝膠劑、凝膠糊劑、洗劑、軟膏劑、含水懸浮劑、可注射的溶液、酏劑、糖漿等形式，它們可與各種藥學(xué)可接受惰性載體結(jié)合。這些載體包括固體稀釋劑或填料，無菌水介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物能適當(dāng)變甜和/或加味。一般來說，本發(fā)明治療學(xué)上-有效的化合物以這些劑量形式濃度范圍從大約5.0%到大約70%重量存在。
對(duì)于口服施藥，含各種賦形劑的片，如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸與各種各樣分解劑一起使用，如淀粉和優(yōu)選玉米、土豆或木 淀粉、藻酸和某種復(fù)合硅酸鹽，也可與成粒粘合劑一起用，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石也經(jīng)常用于片劑中。在明膠膠囊中相似類型的固體組合物也可以作填料用。在這方面，優(yōu)選材料也包括乳糖、奶糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)含水懸浮劑和/或酏劑需要作口服用藥時(shí)，活性成分也可以與各種各樣甜味或香味劑、著色劑或染料結(jié)合，和如果需要，也可與乳化劑和/或懸浮劑結(jié)合，也可以與這些稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和各種各樣其類似結(jié)合的物質(zhì)一起使用。
對(duì)于不經(jīng)腸的施藥，本發(fā)明在或者是芝麻油或者花生油或在含水丙二醇中的化合物溶液也可以使用。如果需要，水溶液應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行緩沖(最好pH＞8)，液體稀釋劑應(yīng)首先進(jìn)行等滲。這些水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。油性溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)的肌內(nèi)的和皮下注射。熟練技術(shù)人員用已知標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)于無菌條件下很容易制備全部這些溶液。另外，當(dāng)治療皮膚的炎癥時(shí)，局部給予本發(fā)明化合物也是可能的。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐，優(yōu)選的方式是用乳膏、凝膠劑、凝膠、糊劑、軟膏劑等。
本發(fā)明化合物的活性，作物質(zhì)P的對(duì)抗劑，是通過在牛尾組織中在其受體位置，它們抑制物質(zhì)P的粘接的能力，通過放射自顯影法方式使用放射配位體使顯形在速激肽受體上進(jìn)行測(cè)定。這里所述奎寧環(huán)化合物的物質(zhì)P對(duì)抗活性測(cè)定，是M.A.Cascieri等在Journal of Biological Chemistry，Vol，258，P.5158(1983)所描述標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行的。這個(gè)方法基本包括要求測(cè)定各個(gè)化合物的濃度在所述分離奶牛組織中在它們受體位置上把放射性標(biāo)記的物質(zhì)P配位體的量減少50%，然后得每個(gè)化合物試驗(yàn)特征IC50值。
在前面提到標(biāo)準(zhǔn)角義菜膠-誘導(dǎo)鼠足水腫試驗(yàn)中，說明了本發(fā)明化合物的抗炎癥活性。在這個(gè)試驗(yàn)中，抗炎癥活性測(cè)定是通過雄性白化病患者鼠(重150-190克)的后面腳爪注射角義菜膠于輕足跖的反應(yīng)中抑制水腫形成的百分率。角義菜膠注射1%水溶液。然后評(píng)定水腫形成是通過測(cè)定角義菜膠最初注射腳爪體積以及注射后3小時(shí)的體積進(jìn)行的。在3小時(shí)后角義菜膠注射體積的增加構(gòu)成各自的反應(yīng)。如果藥物處理的動(dòng)物(6只鼠/組)和單獨(dú)接受這種賦形劑的對(duì)照組之間在反應(yīng)的差異，和與通過標(biāo)準(zhǔn)化合物如苯基保泰松口服33mg/kg方式所得結(jié)果進(jìn)行比較是明顯的，則化合物可認(rèn)為有活性。
本發(fā)明化合物用于控制不同精神病治療劑的抗精神病活性，基本上通過在鼠中它們抑止物質(zhì)P誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)的能力研究來測(cè)定的。這些研究首先是用對(duì)照化合物或與本發(fā)明合適試驗(yàn)化合物對(duì)鼠配置劑量，經(jīng)過插管通過大腦內(nèi)施藥將物質(zhì)P注入鼠中，其后測(cè)定對(duì)所受刺激物它們各自運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)。
制備A在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?0ml圓底反應(yīng)瓶中，加入5.28g(0.04258mol)奎寧環(huán)-3-酮〔C.R.Clemo等，在“化學(xué)會(huì)志(倫敦)”(JournaloftheChemicalSociety(London))中，第1241頁，〔1939〕〕，11.18g(0.06387mol)2，4-二氯苯甲醛，340mg(0.00852mol)氫氧化鈉和21ml乙醇。接著將所得的反應(yīng)混合物回流40分鐘，然后冷卻至室溫，隨后通過吸濾分離沉淀的產(chǎn)物。在用乙醇洗滌后面的產(chǎn)物并真空干燥至恒重后，最終得到8.71g(70%)純的2，4-二氯亞芐基奎寧環(huán)-3-酮，為黃色固體，熔點(diǎn)117-119℃;IR(cm-1，KBr)1710，1700(c＝0)。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)281/283/285(母體，281為2.5)，248(34)，246(78)，220(26)，218(100)，192(25)，190(60)，186(27)，184(40)，172(25)，164(24)，162(24)，149(24)，136(26)，135(24)，172(32)，126(24)，123(26)，114(26)，99(26)，55(40)，53(22)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)1.9-2.0(m，4H)，2.49(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，7.1-7.3和8.4-8.5(m，3H)。
制備B在裝有磁性攪拌棒和氮?dú)馊肟诠艿?50ml園底反應(yīng)瓶中，加入15ml(0.04575mol)的1.5M苯基溴化鎂的乙醚溶液和76ml無水甲苯。開始攪拌并將溶液冷卻至0℃，同時(shí)用滴加的方式將8.57g(0.03049mol)2，4-二氯亞芐基奎寧環(huán)-3-酮(制備A的產(chǎn)物)的10ml甲苯溶液加至其中。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫(大約20℃)，并攪拌14小時(shí)，最后用氯化銨水溶液驟冷。由此形成分離的兩層，然后將其分離開，接著用新鮮的二氯甲烷萃取分離出的水層。然后合并所得的有機(jī)層，再用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑，最后得到固體殘余產(chǎn)物，接著用乙醇結(jié)晶得到6.70g(61%)純的2-〔(2，4-二氯苯基)苯甲基〕奎寧環(huán)-3-酮，為白色固體，熔點(diǎn)144-152℃;IR(cm-1，KBr)，1725(c＝0)。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)360/362/364(母體，360為1.5)，333(24)，331(27)，292(22)，290(33)，227(26)，214(26)，199(23)，178(64)，177(22)，176(26)，172(43)，165(72)，164(23)，161(56)，159(84)，131(30)，130(34)，91(100)，77(29)，68(22)，55(54)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)1.9-2.1(m，4H)，2.44(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.85(d，1H)，5.12(d，1H)，7.1-7.4(m，8H)。
制備C重復(fù)制備A-B所述的反應(yīng)步驟制備下列2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮化合物，在每一例中，以奎寧環(huán)-3-酮和所需的有機(jī)醛為起始原料，通過相應(yīng)的2-〔α-取代)亞芐基〕奎寧環(huán)-3-酮中間體進(jìn)行制備，使用前述的相同的摩爾比2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(3-甲氧羰基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(2，3-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(2，4-二氟苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(3-三氟甲基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮
2-〔(2-呋喃基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(3，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(4-吡啶基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(E-和Z-2-叔-丁基乙烯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(2-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(2-正-丙基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(4-羧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(2-噻吩基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(2-二苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(3-吡啶基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-〔(環(huán)己基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮2-二苯甲基-5-乙基奎寧環(huán)-3-酮制備D在裝有回流冷凝器、磁性攪拌棒和氮?dú)馊肟诠艿?0ml園底反應(yīng)瓶中，加入805.9mg(0.005757mol)2-降冰片烷羧酸，932.6mg(0.005757mol)羰基二咪唑和19ml無水四氫呋喃。然后將反應(yīng)混合物在室溫〔大約20℃〕下攪拌30分鐘，接著向其中加入1.1207g(0.003838mol)3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)〔E.J.Warawa等，在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”(JournalofMedicinalChemistry)，Vol.18，P.71(1975)〕。然后將所得的混合物回流18小時(shí)，冷卻至室溫，此后在水和二氯甲烷之間分層。然后用鹽水洗滌分離出的有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，最后得到固體殘余產(chǎn)物，接著用異丙醇結(jié)晶得到963mg(61%)純的順式-3-(2-降冰片基羰基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為白色固體，熔點(diǎn)203-207℃;IR(cm-1，KBr)，1645(c＝0)。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)以及元素分析進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)414(29，母體)，291(23)，248(31)，247(100)，181(28)，180(96)，167(22)，165(20)，125(28)，97(30)，96(25)，95(77)，91(34)，69(21)，67(26)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)0.8-3.1(幾個(gè)多重峰，19H)，3.94(m，2H)，4.14(m，1H)，4.35(m，1H)，5.6-5.8(m，1H)，7.0-7.4(m，10H)。
C28H34N2O0.5H2O，計(jì)算值C，79.39;H，8.33;N，6.61。實(shí)驗(yàn)值C，79.33;H，8.13;N，6.72。
制備E重復(fù)制備D所述的方法制備下列順式-3-(碳環(huán)的羰基氨基)-2-(二苯甲基奎寧環(huán)，在每一例中，以相應(yīng)的碳環(huán)的一羧酸和3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)為起始原料，并使用前述的相同的摩爾比順式-3-(1-降冰片基羰基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.220-230℃。
順式-3-(2-芐基苯基羰基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.215-222℃。
順式-3-(3，5-二氟苯基羰基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.225-230℃。
順式-3-(2，3-二氟苯基羰基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.250-256℃。
制備F根據(jù)首次在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”(JournalofMedicinalChemistry)，Vol.18，P.587(1975)中報(bào)告的，由E.J.Warawa等所敘述的方法制備順式-3-芐氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)(m.p.145-148℃)，其中用芐胺縮合3-酮基-2-二苯甲基奎寧環(huán)，然后用硼氫化鈉還原所得的中間體，即3-芐亞氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)，得到所需的最終產(chǎn)物。根據(jù)E.J.Warawa等的報(bào)道，最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)為151.5-152℃。
制備G根據(jù)制備F中所報(bào)道的方法制備順式-3-〔(2-噻吩基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(m.p.140-145℃)，是通過用(2-噻吩基)甲胺〔即2-噻吩甲基胺)與3-酮基-2-二苯甲基奎寧環(huán)縮合，接著用硼氫化鈉還原所得的中間體(即3-〔(2-噻吩基)甲亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán))，最后得到所需的最終產(chǎn)物。
制備H根據(jù)制備F中所報(bào)道的方法制備順式-3-〔(2-吡咯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(m.p.137.5-138.5℃)，是通過用(2-吡咯基)甲胺與3-酮基-2-二苯甲基奎寧環(huán)縮合，接著用硼氫化鈉還原所得的中間體(即3-〔(2-吡咯基)甲亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán))，最后得到所需的最終產(chǎn)物。
實(shí)施例1A.在裝有迪安一斯達(dá)克榻分水器，回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?0ml園底反應(yīng)瓶中，加入1.12g(0.00385mol)3-酮基-2-二苯甲基奎寧環(huán)〔E.J.Warawa等，“醫(yī)藥化學(xué)雜志”(JournalofMedicinalChemistry)，Vol.17，P.497(1974)〕，652mg(0.00577mol)環(huán)己基甲胺，17.8mg(0.00077mol)樟腦磺酸和19ml甲苯。然后將反應(yīng)混合物恒沸回流(通過分離水)18小時(shí)，冷卻至室溫，真空濃縮得到固體殘余物。
B.在攪拌，干燥的氮?dú)夥障?，將上面得到的殘余產(chǎn)物〔粗的3-(環(huán)己基甲亞氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)〕溶于13ml無水四氫呋喃中，將所得的溶液冷卻至0℃。此時(shí)，將10.8ml(0.00539mol)1.5M的9-硼二環(huán)壬烷(9-BBN)的四氫呋喃溶液加到冷凍的溶液中(攪拌下)，然后將所得的反應(yīng)混合物加熱至室溫(大約20℃)，此后在室溫下攪拌三天。在完成此步驟時(shí)，接著用水驟冷攪拌著的反應(yīng)混合物，然后在1N鹽酸水溶液和二氯甲烷之間分層，隨后分離兩層。用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)分離出的水層的pH值至14，然后用新鮮的二氯甲烷萃取。接著用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液并過濾，然后將所得的濾液減壓蒸發(fā)至干燥得到固體殘余產(chǎn)物。然后用異丙醇結(jié)晶后面的產(chǎn)物得到334mg(22%)純的順式-3-(環(huán)己基甲氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為白色晶體，熔點(diǎn)152-153℃。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)以及無素分析進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)389(母體+1，＜1.0)，274(3)，222(40)，221(100)，178(25)，165(21)，164(24)，154(44)，110(40)，108(21)，97(25)，96(31)，82(35)，70(21)，56(30)，55(33)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)0.4-0.6(m，2H)，1.0-1.2(m，6H)，1.5-1.7(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，2.23(m，1H)，2.63(t，1H)，2.7-2.9(m，4H)，3.18(m，1H)，3.69(dd，1H)，4.42(d，1H)，7.0-7.4(m，10H)。13C-NMR(CDCl3)20.0，24.9，25.5，25.9，26.1，26.6，30.9，31.1，36.9，42.1，49.4，49.6，55.1，56.0，62.0，126.0，126.5，127.5，128.4，129.1，143.2，145.4。
C27H36N2計(jì)算值，C，83.45;H，9.34;N，7.21。實(shí)驗(yàn)值C，83.20;H，9.34;N，7.21。
實(shí)施例2除了用2-氯芐胺作試劑代替環(huán)己胺以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例1所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(2-氯苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(產(chǎn)率，58%)，m.p.172-174℃。
C27H29ClN2計(jì)算值C，77.77;H，7.01;N，6.72。實(shí)驗(yàn)值C，77.34;H，6.95;N，6.65。
實(shí)施例3除了用2-三氟甲基芐胺作試劑代替環(huán)己胺以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例1所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(2-三氟甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(產(chǎn)率，41%)，m.p.164-167℃。
C28H29F3N2計(jì)算值C，74.64;H，6.49;N;6.22。實(shí)驗(yàn)值C，74.08;H，6.48;N，6.06。
實(shí)施例4除了用2-甲氧基芐胺作試劑代替環(huán)己胺以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例1所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(產(chǎn)率，71%)，m.p.132-135℃。
C28H32N2O計(jì)算值C，81.51;H，7.82;N，6.79。實(shí)驗(yàn)值C，81.56;H，7.86;N，6.68。
實(shí)施例5重復(fù)實(shí)施例1所述的兩步反應(yīng)方法，制備下列順式-3-〔(環(huán)狀的)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，在每一例中，以3-酮基-2-二苯甲基奎寧環(huán)和合適的N-(環(huán)狀的)甲胺為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(3-三氟甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.197-199℃。
順式-3-〔(4-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.154-157℃。
順式-3-〔(3-吡啶基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.130-140℃。
順式-3-〔(3，4-二氯苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.182-184℃。
順式-3-〔(4-氟苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.170-172℃。
順式-3-〔(2-吡啶基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.95-115℃。
順式-3-〔(4-吡啶基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.110-130℃。
順式-3-〔(4-氯苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.157-160℃。
順式-3-〔(3-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧，m.p.156-158℃。
順式-3-〔(2，3-二氯苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.151-154℃。
順式-3-〔(3-氯苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.186-188℃。
順式-3-〔(4-三氟甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.171-173℃。
順式-3-〔(2-甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.173-176℃。
順式-3-〔(3-甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.170-174℃。
順式-3-〔(4-甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.175-178℃。
順式-3-〔(3-氟苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.156-159℃。
順式-3-〔(4-甲氧羰基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.175-182℃。
順式-3-〔(2-氟苯基)甲氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.164-166℃。
順式-3-〔(2，5-二氟苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.163-165℃。
順式-3-〔(2，6-二氟苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.154-157℃。
順式-3-〔(3-甲氧羰基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.182-185℃。
順式-3-〔(3-吲哚基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.207-212℃。
實(shí)施例6A.在裝有迪安-斯達(dá)克榻分水器，回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?5ml園底反應(yīng)瓶中，加入505mg(0.001405mol)2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮(制備B的產(chǎn)物)，225mg(0.002107mol)芐胺，6.5mg(0.000028mol)樟腦磺酸和7ml甲苯。然后將反應(yīng)混合物恒沸回流18小時(shí)，冷卻至室溫，真空濃縮得到固體殘余物。
B.在攪拌，干燥的氮?dú)夥障?，將上面得到的固體殘余產(chǎn)物(粗的3-芐亞氨基-2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán))溶于13ml無水四氫呋喃中，并將所得的溶液冷卻至0℃。此時(shí)，將5.6ml(0.002809mol)0.5M的9-硼二環(huán)壬烷(9-BBN)的四氫呋喃溶液加到冷凍的溶液中(攪拌下)，然后將所得的反應(yīng)混合物加熱至室溫(大約20℃)，此后在室溫下攪拌24小時(shí)。在完成此步驟后，接著用水驟冷攪拌著的反應(yīng)混合物，然后在1N鹽酸水溶液和二氯甲烷之間分層，隨后分離出有機(jī)層。用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相的pH值至14，然后用新鮮的二氯甲烷萃取。接著用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液并過濾，然后將所得的濾液減壓蒸發(fā)至干燥得到固體殘余產(chǎn)物。再用異丙醇結(jié)晶后面的產(chǎn)物得到154mg(24%)純的順式-3-芐氨基-2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，為白色晶體，熔點(diǎn)142-147℃。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)以及元素分析進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)451(母體，0.5)，216(22)，215(72)，96(21)，91(100)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)1.2-2.1(連續(xù)的5個(gè)多重峰，5H)，2.7-2.8(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.84(d，1H)，6.7-6.8和7.1-7.4(m，8H)。13C-NMR(CDCl3)20.1，24.6，25.5，42.1，44.1，49.6，51.9，53.8，62.9，126.4，126.8，127.5，127.9，128.2，128.3，132.3，139.8，139.9，142.6。
C27H28Cl2N2計(jì)算值C，71.84;H，6.25;N，6.21。實(shí)驗(yàn)值C，71.04;H，6.28;N，5.63。
實(shí)施例7除了用2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮(制備C的產(chǎn)物)作反應(yīng)物代替2-〔(2，4-二氯苯基)苯基-甲基〕奎寧環(huán)-3-酮以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-芐氨基-2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)(產(chǎn)率，33%)，m.p.80-90℃。
C28H32N2O·0.5H2O計(jì)算值C，79.77;H，7.89;N，6.64。實(shí)驗(yàn)值C，79.36;H，7.78;N，6.48實(shí)施例8除了用2-〔(4-甲氧羰基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮(制備C的產(chǎn)物)作反應(yīng)物代替2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-芐氨基-2-〔(4-甲氧羰基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)(產(chǎn)率，47%)，m.p.156-166℃。
C29H32N2O2計(jì)算值C，79.06;H，7.32;N，6.36。實(shí)驗(yàn)值C，78.80;H，7.28;N，6.28。
實(shí)施例9重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法，制備下列順式-3-芐氨基-2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)，在每一例中，以相應(yīng)的2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮化合物和芐胺為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-芐氨基-2-〔(2，3-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.150-165℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(2，4-二氟苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.115-140℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(3-三氟甲基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.158-160℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(2-呋喃基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.135-143℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(3，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.136-139℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(4-吡啶基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.120-135℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(E和Z-2-叔-丁基乙烯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.85-92℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(2-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.155-175℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(2-正-丙基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.140-145℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(4-羧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.180℃(分解)順式-3-芐氨基-2-〔(2-噻吩基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.150-163℃。
順式-3-芐氨基-2-〔(2-聯(lián)苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.185-195℃。
實(shí)施例10重復(fù)實(shí)施例6所述的方法，制備下列順式-3-(2-噻吩基)氨基-2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)，在每一例中，以相應(yīng)的2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮和2-噻吩甲基胺(即為(2-噻吩基)甲胺〕為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(2-噻吩基)甲氨基〕-2-〔(2，3-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.129-142℃。
順式-3-〔(2-噻吩基)甲氨基〕-2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.133-138℃。
順式-3-〔(2-噻吩基)甲氨基〕-2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.105-115℃。
順式-3-〔(2-噻吩基)甲氨基〕-2-〔(環(huán)己基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.140-147℃。
順式-3-〔(2-噻吩基)甲氨基〕-2-〔(3-吡啶基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.147-153℃。
實(shí)施例11在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?0ml園底反應(yīng)瓶中，加入1.022g(0.0035mol)3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)〔根據(jù)E.J.Warawa等在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.18，P.71(1975)中所述的方法制備〕，918.7mg〔0.00525mol)2，6-二氯苯甲醛，16mg樟腦磺酸和18ml甲苯。接著將所得的反應(yīng)混合物恒沸回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫(大約20℃)，減壓蒸發(fā)至幾乎干燥得到固體殘余物。然后用異丙醇結(jié)晶后面的產(chǎn)物得到1.32g(84%)純的順式-3-〔(2，6-二氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為白色固體，m.p.178-182℃;IR(cm-1，KBr)，1642(c＝N)。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)以及元素分析進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)427(＜1，母體+1)，291(38)，274(21)，260(31)，259(100)，135(21)，96(21)，91(27)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)1.45(m，1H)，1.81(m，3H)，2.26(m，1H)，2.89(m，1H)，3.08(m，2H)，3.60(m，1H)，3.71(m，1H)4.01(dd，2H)，4.68(d，1H)，7.1-7.5(m，13H)，7.96(2，1H)，13C-NMR(CDCl3)22.0，25.4，31.8，42.4，49.5，50.2，63.1，71.3，125.9，127.8，128.2，128.3，128.4，129.3，130.0，130.8，135.5，143.4，145.4，155.8。
C27H28Cl2N2計(jì)算值C，72.16;H，5.83;N，6.23。實(shí)驗(yàn)值C，71.50;H，5.79;N，6.14。
實(shí)施例12除了用2-甲氧基苯甲醛作試劑代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例11所述的方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(2-甲氧基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(產(chǎn)率，78%)，m.p.157-161℃。
C28H30N2O計(jì)算值C，81.91;H，7.36;N，6.82。實(shí)驗(yàn)值C，81.49;H，4.76;N，6.70。
實(shí)施例13按實(shí)施例11所述的方法制備下列順式-〔3-(碳環(huán)的)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，在每一例中，以3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)和合適的脂環(huán)的或芳香的醛化合物為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(2-羧基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(環(huán)戊基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-聯(lián)苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)實(shí)施例14在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?5ml園底反應(yīng)瓶中，加入401mg(0.000894mol)順式-3-〔(2，6-二氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(實(shí)施例11的產(chǎn)物)的4ml無水四氫呋喃溶液和2.2ml(0.004471mol)2.0M的甲硼烷甲基硫醚的四氫呋喃溶液。接著將反應(yīng)混合物回流5天，然后冷卻至室溫(大約20℃)，減壓蒸發(fā)至接近干燥。接著將得到的固體殘余物溶于5ml乙醇中，用500mg固體碳酸鈉處理，然后回流兩天。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，隨后在乙酸乙酯和水之間分層，接著分離兩層。然后用1N鹽酸水溶液萃取分離出的乙酸乙酯層，接著用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)所得的酸層水溶液的pH值至10，再用二氯甲烷萃取。將所得的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑，最后得到固體殘余物，用異丙醇結(jié)晶得到124mg(31%)純的順式-3-〔(2，6-二氯苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為白色固體物質(zhì)，熔點(diǎn)155-160℃。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)以及元素分析進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)394(1.4，母體)，289(19)，228(20)，227(100)，158(28)，110(19)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)1.38(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，2.1-2.2(m，1H)，2.72(m，1H)，2.88(m，2H)，3.15(m，1H)，3.30(m，1H)，3.57(m，1H)，3.82(m，1H)，3.93(m，1H)，4.51(3，1H)，7.0-7.5(m，13H)。13C-NMR(CDCl3)20.1，25.6，25.7，42.1，47.3，49.0，49.6，56.1，61.9，125.9，126.6，127.5，127.6，128.1，128.4，128.6，129.2，136.0，136.1，142.8，145.8。
C27H28Cl2N2·0.5H2O計(jì)算值C，70.43;H，6.35;N，6.08。實(shí)驗(yàn)值C，70.64;H，6.17;N，6.08。
實(shí)施例15重復(fù)實(shí)施例14所述的方法，制備下列順式-3-〔(碳環(huán)的)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。在每一例中，以相應(yīng)的順式-3-〔(碳環(huán)的)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(實(shí)施例13的最終產(chǎn)物)為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(2-羧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.238-241℃。
順式-3-〔(環(huán)戊基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.158-160℃。
順式-3-〔(2-聯(lián)苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.137-143℃。
實(shí)施例16在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?0ml園底反應(yīng)瓶中，加入838mg(0.002024mol)3-(2-降冰片基羰基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)(制備D的產(chǎn)物)的10ml無水四氫呋喃溶液和5.06ml(0.010119mol)2.0M的甲硼烷甲基硫醚的四氫呋喃溶液。接著將反應(yīng)混合物回流四天，然后冷卻至室溫(大約20℃)，減壓蒸發(fā)至接近干燥。接著將得到的固體殘余物溶于20ml乙醇中，用100mg固體碳酸鈉處理，然后回流24小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，隨后在水和二氯甲烷之間分層，接著分離兩層。然后用1N鹽酸水溶液萃取分離出的二氯甲烷層，接著用固體氫氧化鈉片調(diào)節(jié)所得的酸層水溶液的pH值至10，再接著用二氯甲烷萃取。將所得的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑，最后得到固體殘余物，用異丙醇結(jié)晶得到474mg(58%)純的順式-3-〔(2-降冰片基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為白色固體，熔點(diǎn)183-189℃。通過質(zhì)譜分析和核磁共振數(shù)據(jù)以及元素分析進(jìn)一步表示純產(chǎn)物的特征。
質(zhì)譜(%)401(＜1，母體+1)，234(43)，233(100)，176(21)，164(25)，110(29)，67(29)。
NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(δ，CDCl3)0.6-3.0(幾個(gè)多重峰，22H)，3.27(m，1H)，3.75(dd，1H)，4.51(dd，1H)，7.1-7.5(10H)。13C-NMR(CDCl3)19.9，20.1，20.2，21.9，22.9，25.0，25.1，25.2，25.5，25.6，28.9，30.0，30.1，35.4，36.1，36.6，36.8，37.6，38.6，38.7，38.8，39.3，39.7，39.8，42.1，42.2，49.3，49.5，49.6，49.7.51.4，51.5，55.7，56.9，57.1，61.9，62.0，126.0，126.9，126.6，127.4，127.5，128.4，129.2，143.2，143.4，145.4。
C28H36N2·0.25H2O計(jì)算值C，83.02;H，9.08;N，6.92。實(shí)驗(yàn)值C，82.98;H，8.91;N，6.84。
實(shí)施例17重復(fù)實(shí)施例16所述的方法，制備下列順式-3-〔(碳環(huán)的)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。在每一例中，以相應(yīng)的順式-〔(碳環(huán)的)羰基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(制備E的最終產(chǎn)物)為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(1-降冰片基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.173-179℃。
順式-3-〔(2-芐基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.119-121℃。
順式-3-〔(3，5-二氟苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.119-127℃。
順式-3-〔(2，3-二氟苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.148-157℃。
實(shí)施例18重復(fù)實(shí)施例1所述的兩步反應(yīng)方法中的第一步且僅為此步(即縮合步驟)制備下列3-〔(環(huán)狀的)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，在每一例中，以3-酮基-2-二苯甲基奎寧環(huán)和合適的N-(環(huán)狀的)甲胺為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比。只是此時(shí)所需的中間體產(chǎn)物通過用異丙醇研制這樣的方法進(jìn)行分離和提純，接著用同樣的溶劑重結(jié)晶得到純的亞氨基化合物3-(環(huán)己基甲基亞氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2-氯苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2-三氟甲基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2-甲氧基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(3-三氟甲基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(4-甲氧基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(3-吡啶基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(3，4-二氯苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(4-氟苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2-吡啶基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(4-吡啶基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(4-氯苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(3-甲氧基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2，3-二氯苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(3-氯苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(4-三氟甲基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2-甲基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(3-甲基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(4-甲基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(3-氟苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(4-甲酯基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
3-〔(2-氟苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(2，5-二氟苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(2，6-二氟苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(3-甲氧羰基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(3-吲哚基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(2-降冰片基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(1-降冰片基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(2-芐基苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(3，5-二氟苯基)甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)3-〔(2，3-二氟苯基〕甲基亞氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)實(shí)施例19重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法中的第一步且僅為此步(即縮合步驟)制備下列3-芐亞氨基-2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)。在每一例中，以相應(yīng)的2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮化合物(制備B-C的產(chǎn)物)和芐胺為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比。只是此時(shí)所需的中間體產(chǎn)物通過用異丙醇研制這樣的方法進(jìn)行分離和提純，接著用同樣的溶劑重結(jié)晶得到純的亞氨基化合物
3-芐亞氨基-2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(4-甲氧羰基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2，3-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2，4-二氟苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(3-三氟甲基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2-呋喃基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(3，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(4-吡啶基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(E-和Z-2-叔-丁基乙烯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2-正-丙基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(4-羧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2-噻吩基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-芐亞氨基-2-〔(2-聯(lián)苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)實(shí)施例20重復(fù)實(shí)施例6所述的方法，制備下列3-〔(2-噻吩基)甲基亞氨基〕-2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)。在每一例中，以相應(yīng)的2-〔(α-取代)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮和(2-噻吩基)甲胺(即2-噻吩甲基胺)為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比。只是此時(shí)所需的中間體產(chǎn)物通過用異丙醇研制這樣的方法進(jìn)行分離，接著用同樣的溶劑重結(jié)晶得到純的亞氨基化合物3-〔(2-噻吩基)甲基亞氨基〕-2-〔(2，3-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-〔(2-噻吩基)甲基亞氨基〕-2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-〔(2-噻吩基)甲基亞氨基〕-2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-〔(2-噻吩基)甲基亞氨基〕-2-〔(環(huán)己基)苯基甲基〕奎寧環(huán)3-〔(2-噻吩基)甲基亞氨基〕-2-〔(3-吡啶)苯基甲基〕奎寧環(huán)實(shí)施例21按實(shí)施例11所述的方法，制備下列順式-3-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。在每一例中，以3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)和合適的環(huán)狀醛化合物為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-(環(huán)己基亞甲基氨基)-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-三氟甲基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-三氟甲基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-甲氧基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-吡啶基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3，4-二氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-吡啶基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-吡啶基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-甲氧基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2，3-二氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-氯苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-三氟甲基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-甲基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-甲基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-甲基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(4-甲氧羰基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2，5-二氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2，6-二氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-甲氧羰基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3-吲哚基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-降冰片基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(1-降冰片基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2-芐基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(3，5-二氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)順式-3-〔(2，3-二氟苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)實(shí)施例22使用在“生物化學(xué)雜志”(JournalofBiologicalChemistry)Vol.258，P.5158(1983)中報(bào)告的，由M.A.Cascieri等所敘述的改進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法，測(cè)定本發(fā)明的奎寧環(huán)化合物在牛的有尾組織中物質(zhì)P的拮抗肌活性。
在此方法中，將牛的有尾組織自-70℃冷凍器中取出，在50體積(w./V.)pH值為7.7的冰冷的50mM的Tris(即緩血酸胺，為2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸緩沖液中勻化。將該勻漿以30，000×G的轉(zhuǎn)速離心分離20分鐘。有小片懸浮于50體積的緩血酸胺緩沖液中，再勻化，然后以30，000×G的轉(zhuǎn)速再離心分離20分鐘。然后將小片懸浮于40體積的冰冷的50mM緩血酸胺緩沖液中(pH7.7)，其中含有2mM氯化鈣，2mM氯化鎂，40μg./ml桿菌肽，4μg/ml亮肽菌素(leupeptin)，2μg胰凝乳蛋白酶和200μg/ml牛血清白蛋白。該步驟完成了組織制劑的制備。
用下面的方法完成放射配體結(jié)合的步驟，即通過加入100μl的測(cè)試化合物使?jié)舛葹?μm開始反應(yīng)，接著加入100μl放射活性配體使最后的濃度為0.5mM，最后加入800μl上述制備的組織制劑。最后的體積為1.0ml，然后將反應(yīng)混合物在室溫(大約20℃)下渦旋和孵化20分鐘。用細(xì)胞采集機(jī)過濾試管中的物質(zhì)，用50mM Tris緩沖液(pH7.7)洗滌玻璃纖維濾紙四次，在過濾步驟之前，將濾紙先預(yù)浸兩小時(shí)。用β放射性測(cè)量?jī)x以53%計(jì)數(shù)率測(cè)定放射活性，用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算IC50值。
實(shí)施例23根據(jù)首次在“實(shí)驗(yàn)生物和醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)”(ProceedingsofthesocietyforExperimentalBiologyandMedicine)Vol。111，P.544(1962)中報(bào)告的，由C.A.Winter等敘述的一般方法，用標(biāo)準(zhǔn)的鼠腳浮腫試驗(yàn)，將實(shí)施例2，3，和4的最終產(chǎn)物即下列順式-〔(環(huán)狀的)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，分別在鼠中進(jìn)行抗炎活性試驗(yàn)。以32mg/kg.劑量將這些化合物口服給藥(通過管飼法)。所得的結(jié)果報(bào)告如下，是通過每一試驗(yàn)化合物與對(duì)照樣(即，沒有化合物的單獨(dú)載體)比較得到的抑制水腫形成的百分比(%)表示化合物%抑制在32mg./kg.
實(shí)施例2的產(chǎn)物29實(shí)施例3的產(chǎn)物50實(shí)施例4的產(chǎn)物38實(shí)施例24除了用3，4-二甲氧基芐胺作試劑代替環(huán)己胺以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例1所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(3，4-二甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為1/4水合物，m.p.120-123℃C29H34N2O2·0.25H2O計(jì)算值C，77.91;H，7.78;N，6.27。實(shí)驗(yàn)值C，78.07;H，7.64;N，6.30
實(shí)施例25重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法，制備下列順式-3-〔(環(huán)狀的)甲氨基〕-2-〔(α-取代)芳基甲基〕奎寧環(huán)(在一些例中，特殊地為鹽酸鹽)。在每一例中，以相應(yīng)的2-〔(α-取代)芳基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮化合物和合適的N-(環(huán)狀的)甲胺為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-芐氨基-2-〔(2-芐基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)二鹽酸鹽1.5水合物，m.p.175-180℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2-噻吩基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.130-140℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(3-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)二鹽酸鹽1.5水合物，m.p.170-177℃。
順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2，4-二氟苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)半水合物，m.p.115-131℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2-呋喃基)苯基甲基〕奎寧環(huán)，m.p.105-110℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2，3-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.132-136℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.135-138℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-3-〔(3，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)半水合物，m.p.115-118℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-3-〔(3-吡啶基)苯基甲基〕奎寧環(huán)二鹽酸鹽3.5水合物，m.p.170-190℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-3-〔(2-甲氧基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)半水合物，m.p.150-155℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-3-〔(3-三氟甲基苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)三水合物，m.p.190-200℃順式-3-芐氨基-2-〔(2-芐基苯基)苯基甲基奎寧環(huán)鹽酸化物，m.p.175-180℃順式-3-芐氨基-2-〔(3-噻吩基)苯基甲基奎寧環(huán)，m.p.165-175℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(3-噻吩基)苯基甲基〕奎寧環(huán)半水合物，m.p.145-153℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔雙-(2-噻吩基)甲基奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.135-140℃順式-3-芐氨基-2-〔雙-(2-噻吩基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.147-150℃順式-3-芐氨基-2-〔(2-噻吩基，3-噻吩基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.152-160℃。
順式-3-〔(2-甲基苯基)甲氨基〕-2-〔(2-噻吩基，-3-噻吩基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.115-125℃順式-3-芐氨基-2-〔(2-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.144-150℃
順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.156-164℃順式-3-芐氨基-2-〔雙(4-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.148-152℃順式-3-芐氨基-2-〔雙-(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)半水合物，m.p.198-200℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.166-169℃順式-3-〔(3，4-二甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.173-177℃順式-3-芐氨基-2-〔雙(3-噻吩基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.168-173℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔雙(4-噻吩基)甲基〕奎寧環(huán)半水合物，m.p.135-138℃順式-3-芐氨基-2-〔雙(3-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.132-136℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔雙(3-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.125-129℃順式-3-芐氨基-2-〔(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.139-144℃順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔(2-氟苯基-3-氟苯基)甲基〕奎寧環(huán)，m.p.127-131℃實(shí)施例26除了用2-烯丙氧基苯甲醛作試劑代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例11所述的方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(2-烯丙氧基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.155-162℃C30H32N2O計(jì)算值C，82.53;H，7.39;N，6.42。實(shí)驗(yàn)值C，82.03;H，7.48;N，6.21.
實(shí)施例27在裝有氮?dú)馊肟诠艿?0ml園底反應(yīng)瓶中，加入615mg(0.0011412mol)順式-3-〔(2-烯丙氧基苯基)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(實(shí)施例26的產(chǎn)物)，7.0ml三氟乙酸和0.70ml(0.004235mol)三乙基硅烷。接著將反應(yīng)混合物在室溫(大約20℃)下攪拌三天，此后傾入1N鹽酸水溶液中，用二氯甲烷洗滌。用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)分離出的水層的pH值至9.0后，接著用新鮮的二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑。最后得到固體殘余物，用異丙醇結(jié)晶得到275mg(45%)純的順式-3-〔(2-烯丙氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)1/4水合物，為白色固體，熔點(diǎn)117-120℃。
C30H34N2O·0.25H2O計(jì)算值C，81.32;H，7.85;N，6.32。實(shí)驗(yàn)值C，81.38;H，7.72;N，6.35.
實(shí)施例28A.除了用2-(甲氧羰基甲氧基)苯甲醛作試劑代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例11所述的方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-｛〔2-(甲氧羰基甲氧基)苯基〕亞甲基氨基｝-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
B.在裝有氮?dú)馊肟诠艿?00ml園底反應(yīng)瓶中，加入5.47g(0.01168mol)上述亞甲基胺，4.06g(0.03504mol)三乙基硅烷，29ml三氟乙酸和0.4ml甲磺酸。接著將反應(yīng)混合物在室溫(大約20℃)下攪拌七天，此后傾入二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。然后將兩層分離，用6N鹽酸水溶液洗滌有機(jī)層。然后分離出所得的酸層水溶液，用6N氫氧化鈉水溶液中和，接著用新鮮的二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑后，最后得到固體殘余物，接著用30ml甲醇和3.0ml6N鹽酸水溶液處理。然后將后面的混合物進(jìn)行攪拌并加熱四個(gè)小時(shí)，接著的處理包括先堿化、然后用二氯甲烷有機(jī)溶劑萃取。最后減壓蒸發(fā)后面的溶液得到固體殘余物，然后用異丙醇(分兩批)結(jié)晶最終得到140mg(2.5%)純的順式-3-〔2-(甲氧羰基甲氧基)苯基〕甲氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.75水合物，為白色固體，熔點(diǎn)114-117℃C30H34N2O3·0.75H2O計(jì)算值C，74.43;H，7.39;N，5.79。實(shí)驗(yàn)值C，74.46;H，7.09，N，5.82實(shí)施例29分別重復(fù)實(shí)施11和14中所述的縮合和還原反應(yīng)步驟(兩步)，制備下列順式-3〔(環(huán)狀的)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(在某些例中，特殊地為鹽酸鹽)。在每一例中，以3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)和選擇合適的環(huán)狀醛為原料，并通過相應(yīng)的順式-〔(環(huán)狀的)亞甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)中間體進(jìn)行制備，在每一步中使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(2，3-二甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.158-162℃順式-3-〔(2，4-二甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)半水合物，m.p.120-125℃.
順式-3-〔(2，5-二甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)半水合物，m.p.120-122℃.
順式-3-〔(2-羥基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)1.25水合物，m.p.169-175℃。
順式-3-〔(2-乙氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)水合物，m.p.159-166℃。
順式-3-〔(2-乙氧基-3-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)1.25水合物，m.p.128-138℃。
順式-3-〔(2-羥基-3-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)二鹽酸鹽二水合物，m.p.170-190℃順式-3-〔(2-羥基-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)二鹽酸鹽二水合物，m.p.180-200℃順式-3-〔(2-甲氧基萘-1-基-甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)二鹽酸鹽2.2水合物，m.p.210-230℃順式-3-〔(5-氯-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)半水合物，m.p.183-188℃順式-3-〔(2-羥基乙氧基)苯基〕甲氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.136-139℃
順式-3-〔(5-羥甲基-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)半水合物，m.p.155-160℃順式-3-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.156-163℃順式-3-〔(3-甲氧基噻吩-2-基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.130-135℃順式-3-〔(3，5-二甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.154-157℃順式-3-〔(喹啉-8-基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)鹽酸化物3.75水合物，m.p.245-255℃順式-3-〔(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)甲基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.148-151℃順式-3-〔(2，6-二甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.156-159℃順式-3-〔(2，3-亞甲基二氧代苯基)甲氨基〕二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.161-164℃(一)-順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.154-155℃;〔α〕20D°-23.8°-(c＝1，二氯甲烷)在589nm下。
實(shí)施例30除了在第一步中(參見實(shí)施例14)用6-羥基-2-甲氧基苯甲醛作起始原料代替2，6-二氯苯甲醛以外，在每一步中使用與前述相同的摩爾比，分別重復(fù)實(shí)施例11和14所述的反應(yīng)方法(兩步)。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物(在首先通過制備相應(yīng)的亞甲基氨基中間體之后)為順式-3-〔(6-羥基-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)1/4水合物，m.p.176-180℃。
C28H32N2O2·0.25H2O計(jì)算值C，77.66;H，7.56;N，6.47。實(shí)驗(yàn)值C，77.24;H，7.47;N，6.29。
實(shí)施例31除了在第一步中(參見實(shí)施例11)用2-甲氧基-5-硝基苯甲醛作試劑代替2，6-二氯苯甲醛以外，使用與前述相同的摩爾比，分別重復(fù)實(shí)施例11和27所述的反應(yīng)方法(兩步)。容易地得到順式-3-〔(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，為所需的中間體產(chǎn)物;然后將后者用作第二步(參見實(shí)施例27)的起始原料，再使用與前述相同的摩爾比，最后得到順式-3-〔(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)半水合物(m.p.212-215℃)為相應(yīng)的最終產(chǎn)物。
C28H31N3O3·0.5H2O計(jì)算值C，72.08;H，6.91;N，9.01。實(shí)驗(yàn)值C，72.15;H，6.71;N，9.21。
實(shí)施例32重復(fù)實(shí)施例16所述的方法，制備下列順式-3-〔(環(huán)狀的)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。在每一例中，以相應(yīng)的順式-3-〔(環(huán)狀的)羰氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)化合物為起始原料，并使用與前述相同的摩爾比順式-3-〔(3-羥基-2-吡啶基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)1.75水合物，m.p.175-190℃順式-3-〔(2-乙基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.145-150℃。
順式-3-〔(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.25水合物，m.p.137-140℃。
順式-3-〔(5-氟-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.164-167℃。
順式-3-〔(3-氟-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.159-162℃。
順式-3-｛〔(2-(N-甲基氨基)苯基〕甲氨基｝-2-二苯甲基奎寧環(huán)0.75水合物，m.p.173-176℃。
實(shí)施例33A.在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?25ml園底反應(yīng)瓶中，加入由2.28g(0.00507mol)順式-3-氨基-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)(根據(jù)E.J.Warawa等在US-3，560，510中所述的方法制備)和1.0g(0.00507mol)S-(+)-(1-萘基)乙基異氰酸酯，并全部溶于40ml甲苯中所組成的溶液。然后將溶液回流四小時(shí)并熱過濾分離出在回流反應(yīng)步驟過程中所形成的白色不溶沉淀。將得到的固體產(chǎn)物用甲苯洗滌，然后風(fēng)干至恒重得到1.17g(36%)純的(+)-順式-〔(1-萘基乙脲基〕-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)1.5水合物，m.p.284-285℃;
〔α〕D20°+62.0°(C＝1.0，二甲基亞砜)在589nm下。
C33H33Br2N3O計(jì)算值C，61.22;H，5.14;N，6.49。實(shí)驗(yàn)值C，60.96;H，5.14;N，6.43B.在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?25ml園底反應(yīng)瓶中，加入1.10g(0.0017mol)上面得到的中間體和4.0ml水。然后在所得的攪拌著的水溶液混合物中小心地加入8.0ml濃硫酸，接著緩慢回流(浴溫大約160℃)22小時(shí)。然后冷卻所得的黑色反應(yīng)混合物至室溫(大約20℃)，傾入冰中并用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)冷凍的水溶液混合物的pH至12。然后用二氯甲烷萃取堿化的水溶液混合物兩次，接著將收集的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并過濾。通過過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑后。殘余產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離，以2∶1(體積)二氯甲烷/甲醇溶劑混合物為洗脫液，得到粗油液產(chǎn)物。用活性碳在熱乙酸乙酯中將后面的產(chǎn)物脫色，得到643mg(84%)純的(-)-順式-3-氨基-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)，為白色固體產(chǎn)物，m.p.185-187℃;〔α〕D20°-38.8°(c＝1.0，二氯甲烷)在589nm下。
C20H22Br2N2計(jì)算值C，53.36;H，4.93;N，6.22。實(shí)驗(yàn)值C，53.16;H，4.99;N，6.16。
C.在裝有迪安-斯達(dá)克榻分水器，回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?00ml園底反應(yīng)瓶中，加入270mg(0.0006mol)(一)-順式-3-氨基-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)(上面得到的)，122mg(0.0009mol)2-甲氧基苯甲醛，2.0mg樟腦磺酸和17ml甲苯。接著將所得的反應(yīng)混合物回流24小時(shí)，然后冷卻至室溫(大約20℃)，減壓蒸發(fā)至接近干燥，得到固體殘余物，其主要由粗的(一)-順式-3-〔(2-甲氧基苯基)亞甲基氨基〕-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)所組成。
D.將上述亞甲基胺中間體(上面得到的)溶于3.0ml四氫呋喃中，用1.5ml(0.003mol)2.0M甲硼烷-甲基硫醚處理所得的醚狀混合物。將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)，然后冷卻至室溫(大約20℃)，減壓蒸發(fā)至接近干燥。將所得的固體殘余物溶于20ml乙醇中，用500mg固體碳酸鈉和500mg氟化銫處理，然后回流3.5天。將所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)至接近干燥，然后在乙酸乙酯和水之間分層，接著分離兩層。然后將分離出的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，此后用無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去干燥劑，減壓蒸發(fā)除去溶劑后，最后得到固體殘余產(chǎn)物。然后將殘余產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離，以7∶3(體積)二氯甲烷/甲醇溶劑混合物為洗脫液;用異丙醇研制最終得到226mg(66%)純的(一)-順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-〔雙(4-溴苯基)甲基〕奎寧環(huán)，為白色固體產(chǎn)物，m.p.176-177.5℃;〔α〕D20°-23.7°(c＝1.5，二氯甲烷)在589nm下。
C28H30Br2N2O計(jì)算值C，58.96;H，5.30;N，4.91;實(shí)驗(yàn)值C，58.62;H，5.06;N，4.97。
實(shí)施例34在裝有回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?0ml園底反應(yīng)瓶中，加入200mg(0.000438mol)順式-〔2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)(實(shí)施例31的產(chǎn)物)的含有138mg(0.002188mol)甲酸銨和80mg10%Pd/C催化劑的1.0ml乙醇溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫(大約20℃)下攪拌45分鐘，用Celite(硅藻土)過濾，然后減壓蒸發(fā)所得的濾液至接近干燥。所得的固體殘余物經(jīng)異丙醇結(jié)晶得到86mg(46%)純的順式-3-〔(5-氨基-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.164-169℃。
C28H33N3O計(jì)算值C，78.65;H，7.78;N，9.83，實(shí)驗(yàn)值C，78.73;H，7.87;N，9.71。
實(shí)施例35在裝有氮?dú)馊肟诠艿?5ml園底反應(yīng)瓶中，加入730mg(0.0025mol)順式-3-氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)〔E.J.Warawa等，在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”(JournalofMedicinalChemistry)vol.18，p.71(1975)中〕的12ml甲醇溶液，其中含有1.0ml2.5M的鹽酸甲醇溶液。開始攪拌則馬上得到完全的溶液，將810mg(0.00375mol)5-溴-2-甲氧基苯甲醛加到混合物中，接著再攪拌直到溶液再一次形成。在所得的攪拌著的溶液中，加入320mg(0.0050mol)氰基硼氫化鈉，將所得的反應(yīng)混合物在室溫(大約20℃)下攪拌16小時(shí)。通過吸濾將得到的沉淀從反應(yīng)混合物中分離出來，用甲醇洗滌，然后真空干燥至恒重，得到715mg(58%)純的順式-3-〔(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)半水合物，m.p.190-191℃C28H31BrN2O·0.5H2O計(jì)算值C，67.20;H，6.44;N，5.60實(shí)驗(yàn)值C，67.16;H，6.13;N，5.66。
實(shí)施例36除了用2-(羧甲氧基)苯甲醛作試劑代替5-溴-2-甲氧基苯甲醛以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例35所述的方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-｛〔2-(羧甲氧基)苯基〕甲氨基｝-2-二苯甲基奎寧環(huán)，m.p.132-137℃。純產(chǎn)物的產(chǎn)率總計(jì)為理論值的70%。
實(shí)施例37除了用2-二苯甲基-5-乙基奎寧環(huán)-3-酮(制備C的產(chǎn)物)和2-甲氧基芐胺作起始原料代替2-〔(2，4-二氯苯基)苯基甲基〕奎寧環(huán)-3-酮和芐胺以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲氨基〕-2-二苯甲基-5-乙基奎寧環(huán)(產(chǎn)率，11%)。通過將該堿溶于乙醚中，并用氯化氫的醚溶液處理后面的溶液，將游離堿化合物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
C30H36N2O·2HCl，計(jì)算值C，70.16;H，7.45;N，5.45.實(shí)驗(yàn)值C，70.52;H，7.47;N，5.03。
實(shí)施例38除了用2-二苯甲基-5-乙基奎寧環(huán)-3-酮(制備C的產(chǎn)物)作反應(yīng)物代替2-〔(2，4-二氯苯基)苯基〕奎寧環(huán)-3-酮以外，使用與前述相同的摩爾比重復(fù)實(shí)施例6所述的兩步反應(yīng)方法。在此特例中，得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物為順式-3-芐氨基-2-二苯甲基-5-乙基奎寧環(huán)。通過將該堿溶于乙醚中，并用氯化氫的醚溶液處理后面的溶液，將游離堿化合物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，得到所需的鹽產(chǎn)物，為半水合物。
C29H34N2·2HCl·0.5H2O計(jì)算值C，70.72;H，7.16;N，5.68.實(shí)驗(yàn)值C，70.85;H，7.64;N，5.37。
權(quán)利要求
1.制備式奎寧環(huán)衍生物或藥學(xué)上可接受其鹽的方法
其中Ar是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；R是氫或1到4個(gè)碳原子的烷基；R′是5到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、降冰片基、吡咯基、2，3-二氫-苯并呋喃基、噻吩基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基噻吩基、吡啶基、羥吡啶基、喹啉基、吲哚基、萘基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基萘基，二苯基、2，3-亞甲基二氧苯基或最高達(dá)2個(gè)取代基任意取代的苯基，它們選自氰基、硝基、氨基、在烷基部分有1到3個(gè)碳原子的N-單烷基氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、1到3個(gè)碳原子的烷基、1到3個(gè)碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羥基、羧基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基羰基、芐氧基羰基、羧基芐氧基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基羰基-芐氧基、羧基酰氨基或在烷基部分有1到3個(gè)碳原子的N，N-二烷基羧基酰氨基；和R″有3到4碳原子的支鏈烷基、5到6個(gè)碳原子的支鏈鏈烯基、5到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、二苯基、或最高二個(gè)取代基任意取代的苯基，它們選自氟、氯、溴、三氟甲基、1到3個(gè)碳原子的烷基、在烷基部分最高3個(gè)碳原子的苯基烷基、1到3個(gè)碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羥基、羧基、在烷氧基部分有1到3個(gè)碳原子的烷氧基羰基或芐氧基羰基，其條件是當(dāng)所述R′是未取代的苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基時(shí)，所述的R″也不是未取代的苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基、其特征(a)相應(yīng)式Ⅳ2-[(α-取代)一芳甲基]奎寧環(huán)-3-酮化合物
其中Ar、R和R″定義如前，與式R′CH2NH2(環(huán)狀的)甲基胺其中R′也定義如前，進(jìn)行縮合，生成結(jié)構(gòu)式Ⅱ所欲的亞胺最終產(chǎn)品；(b)相應(yīng)式Ⅴ的3-氨基-2-[(α-取代)苯基甲基]奎寧環(huán)化合物
其中Ar、R和R″定義如前，與式R′CHO適當(dāng)環(huán)醛化合物進(jìn)行縮合，其中R′也是定義如前，生成結(jié)構(gòu)式Ⅲ的所欲亞甲基胺最終產(chǎn)物；或(c)式Ⅴ的3-氨基奎寧環(huán)化合物與式R′COOH羧酸和活性衍生物進(jìn)行縮合，生成相應(yīng)式Ⅵ的3-[(環(huán)狀的)羰基氨基]-2-[(α-取代)芳甲基]-奎寧環(huán)化合物
其中R、R′和R″全部定義如前；和(d)其后將式Ⅱ、Ⅲ或Ⅵ的化合物與合適金屬還原劑進(jìn)行選擇還原作用，生成結(jié)構(gòu)式Ⅰ的3-氨基奎寧環(huán)最終產(chǎn)品；和(e)其后，當(dāng)需要時(shí)，轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)式I其中R′是硝基苯基化合物成相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式Ⅰ其中R′是氨基苯基的化合物，和當(dāng)再進(jìn)一步需要，轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物成其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中(a)和(b)部分的方法，其特征在溫度范圍大約35℃到140℃，在反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中，在合適縮合劑或脫水劑存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，直到全部縮合反應(yīng)基本完成為止。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中(a)部分的方法，其特征在縮合反應(yīng)中，每摩爾2-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)-3-酮起始原料使用最高大約達(dá)2.0摩爾胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中(b)部分的方法，其特征在縮合反應(yīng)中，每摩爾3-氨基-〔(α-取代)芳甲基〕奎寧環(huán)起始原料使用最高大約達(dá)6.0摩爾醛。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中(d)部分的方法，其特征所述的還原反應(yīng)在溫度范圍從大約0℃到大約120℃在反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，直到基本上還原步驟完全生成所欲順式-3-〔(環(huán)狀的)甲基氨基〕-2-〔(α-取代)-芳甲基〕奎寧環(huán)最終產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征是所述的金屬還原劑是9-硼二環(huán)壬烷(9-BBN)或甲硼烷-二甲硫，和所述的有機(jī)溶劑是極性或非極性對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征是所述的金屬還原劑是三乙基硅烷，和所說有機(jī)溶劑是極性質(zhì)子溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的奎寧環(huán)衍生物是順式-3-〔(2-氯苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的奎寧環(huán)衍生物是順式-〔(2-三氟苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的奎寧環(huán)衍生物是順式-3-〔(2-甲氧基苯基)甲基氨基〕-2-二苯甲基奎寧環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一系列順式-3[(環(huán)狀的)甲氨基]-2-[(α-取代)芳基甲基]奎寧環(huán)、3-[(環(huán)狀的)甲基亞氨基]-2-[(α-取代)-芳甲基]奎寧環(huán)和順式-3-[(環(huán)狀的)-亞甲基氨基]-2-[(α-取代)芳甲基]-奎寧環(huán)并包括其藥學(xué)上可接受的鹽。業(yè)已發(fā)現(xiàn)這些特殊的化合物可用作物質(zhì)p的對(duì)抗劑，因此治療胃腸病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、炎癥和疼痛或偏頭痛是有價(jià)值的。優(yōu)選化合物包括順式-3-[(2-氯苯基)甲氨基]-2-二苯甲基-奎寧環(huán)，順式-3-[(2-三氟苯基)甲氨基]-2-二苯甲基—奎寧環(huán)和順式-[(2-甲氧基苯基)甲氮基]-2-二苯甲基奎寧環(huán)。提供從已知起始原料制備這些化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D453/02GK1043130SQ8910955
公開日1990年6月20日 申請(qǐng)日期1989年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月23日
發(fā)明者約翰·阿當(dāng)斯·洛 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司