專利名稱：3-奎寧環(huán)酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化合物合成與制備技術領域，尤其涉及3-奎寧環(huán)酮的制備方法。
背景技術：
琥拍酸索非那新(solifenacinsuccinate),化學名為(3R)_1_ 氮雜二環(huán)[2,2,2]羊燒_3_基(1S)-1-苯基-3，4- 二氧異喧琳-2- (IH)-竣酸酷玻拍酸鹽，是日本Astellas公司研發(fā)的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，2004年首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥上市，2005年在美國上市，2009年在中國上市，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。其中，3-奎寧環(huán)酮是用于合成琥珀酸索非那新的一種重要的中間體，同時3-奎寧環(huán)酮也是西維美林、鹽酸阿扎司瓊、美喹他嗪及司奎那定等藥物的重要中間體，因此研究其合成方法，有助于提高以上藥物的產(chǎn)率及使生產(chǎn)成本降低。現(xiàn)有3-奎寧環(huán)酮主要通過以下方法進行合成:(1)4-乙烯基吡啶經(jīng)高錳酸鹽氧化、氫化還原、在活化的氧化鋁作用下閉環(huán)及氧化等反應制得3-奎寧環(huán)酮，但其中環(huán)合反應條件苛刻(氮氣保護、300°C高溫)，收率僅10%，不易放大生產(chǎn)；(2) 4-吡啶甲酸經(jīng)酯化、N-燒基化、氫化還原、Dieckmann縮合等反應得到3-奎寧環(huán)酮,其中酯化反應須用大量濃硫酸催化，污染嚴重，且氫化反應需要IOMPa高壓，Pd-C用量大，總收率為39% ; (3) 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化制得4-哌啶甲酸乙酯，收率為90.4%，再經(jīng)N-烷基化和Dieckmann反應得到3-奎寧環(huán)酮，總收率為70%。但現(xiàn)有Dieckmann反應均是由1_乙氧羰基甲基_4_哌唳甲酸乙酯在甲苯體系中加熱回流脫脂得到1-乙氧羰基甲基-4-哌啶酮，然后經(jīng)過在鹽酸溶液體系中回流脫羧，由于反應中會形成固體粘稠物 ，溫度降低后，粘稠物會結塊，導致攪拌無法進行，影響反應的產(chǎn)物的純度，且在酸性條件下脫羧完畢后，需用溶劑萃取，旋蒸得到粘稠物質(zhì)，再經(jīng)稀鹽酸酸化、減壓除水、重結晶得到3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽，再經(jīng)堿中和、溶劑萃取、干燥、過濾、蒸干溶劑得到最終產(chǎn)物，后處理較復雜。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，制備方法操作簡單，后處理簡單。本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，包括以下步驟:k)m 1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，力口熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環(huán)酮。優(yōu)選的，所述步驟B還包括:加熱反應后，加入堿進行中和，然后依次進行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。優(yōu)選的，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。優(yōu)選的，所述低級堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。優(yōu)選的，所述醇為C3 C5的醇類溶劑。優(yōu)選的，所述酸溶液為鹽酸溶液或稀硫酸溶液。優(yōu)選的，所述醇的加入量為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的I 20%。優(yōu)選的，所述步驟A中加熱反應的溫度為95°C 112°C。優(yōu)選的，所述步驟B中加熱反應的溫度為55°C 100°C，加熱反應的時間為7 8h。優(yōu)選的，所述步驟A具體為:將低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液；所述有機溶劑為甲苯或二甲苯。本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環(huán)酮。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明在強堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應的順利進行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進而簡化了后處理的過程。實驗結果表明，本發(fā)明制備方法的收率可達90%，獲得產(chǎn)物的純度大于98%。


圖1為本發(fā)明實施例1中制備得到的3-奎寧環(huán)酮的核磁共振氫譜圖；圖2為本發(fā)明實施例1中制備得到的3-奎寧環(huán)酮的核磁共振碳譜圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，包括以下步驟:A)將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環(huán)酮。本發(fā)明所有原料，對其來源沒有特別限制，在市場上購買的即可。本發(fā)明以1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯為起始原料，其為本領域技術人員熟知的1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯，對其來源并無特殊的限制。本發(fā)明以低級堿金屬醇鹽為催化劑，所述低級堿金屬醇鹽為本領域技術人員熟知的低級堿金屬醇鹽即可，并無特殊的限制。本發(fā)明中所述低級堿金屬醇鹽優(yōu)選為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，更優(yōu)選為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，其中叔丁醇鉀的催化活性最強，幾乎無副反應的反應， 是最優(yōu)選的催化劑。所述低級堿金屬醇鹽與1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯的摩爾比優(yōu)選為(1.5 2.5):1，更優(yōu)選為(1.8 2.2):lo本發(fā)明以醇與有機溶劑為反應溶劑，其中，所述醇為本領域技術人員熟知的醇類溶液，并無特殊的限制。本發(fā)明中所述醇優(yōu)選為C3 C5的醇類溶劑。所述醇的加入量優(yōu)選為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的I 20%，優(yōu)選為5 15%，更優(yōu)選為8 10%，此加入量可使底物分散效果較好，副產(chǎn)少，產(chǎn)物收率高。按照本發(fā)明，所述步驟A將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，該過程優(yōu)選為:將低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混和，力口熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，加熱反應。其中，所述低級堿金屬醇鹽的加入溫度優(yōu)選為15°C 25°C，步驟A中優(yōu)選加熱至回流狀態(tài)，然后在攪拌的條件下，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，然后繼續(xù)回流反應2 3h。所述步驟A中加熱反應的溫度即回流的溫度優(yōu)選為95。。 112。。。加熱反應結束之后，向其中加入酸溶液進行萃取，得到酮酯鹽水溶液。所述酸溶液為本領域技術人員熟知的酸溶液即可，并無特殊的限制。本發(fā)明中，所述酸溶液優(yōu)選為鹽酸溶液或稀硫酸溶液，所述鹽酸溶液的濃度或稀硫酸溶液的濃度為本領域技術人員熟知的濃度即可，并無特殊的限制，更優(yōu)選為質(zhì)量分數(shù)為10 38%的鹽酸溶液或質(zhì)量分數(shù)為10 30%的稀硫酸溶液。本發(fā)明步驟A中加入酸溶液進行萃取優(yōu)選在溫度為15°C 35°C的條件下進行。步驟B以酮酯鹽水溶液為原料，所述酮酯鹽水溶液為本步驟A中酸溶液萃取后直接得到的溶液即可，并不需要經(jīng)過處理。本發(fā)明步驟B所述酮酯鹽水溶液與活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環(huán)酮，所述加熱反應的溫度優(yōu)選為55°C 100°C，更優(yōu)選為80°C 95°C，加熱反應的時間優(yōu)選為7 8h。按照本發(fā)明，所述步驟B優(yōu)選還包括:加熱反應后，加入堿進行中和，然后依次進行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。所述堿為本領域技術人員熟知的堿即可，并無特殊的限制。本發(fā)明中所述堿優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀等常用堿中的一種或多種，更優(yōu)選為氫氧化鈉或碳酸鈉。為了使中和效果更好，不在短時間內(nèi)釋放大量的熱，所述堿優(yōu)選分批次緩慢加入。本發(fā)明中萃取所用溶劑為本領域技術人員熟知的有機溶劑即可，并無特殊的限制，優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正丁醇、異丁醇或苯，更優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。所述濃縮的溫度為本領域技術人員熟知的溫度即可，并無特殊的限制，優(yōu)選為35°C 50°C，其目的是除去萃取所用的有機溶劑。所述干燥的溫度優(yōu)選為50°C 60°C，干燥的時間優(yōu)選為3 4h。本發(fā)明在強堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應的順利進行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進而簡化了后處理的過程。實驗結果表明，本發(fā)明制備方法的收率可達90%，獲得產(chǎn)物的純度大于98%。為了進一步說 明本發(fā)明，以下結合實施例對本發(fā)明提供的3-奎寧環(huán)酮的制備方法進行詳細描述。
以下實施例中所用的試劑均為市售。實施例11.1將4.7mol甲苯和0.07mol 丁醇混合，攪拌，加入0.35mol叔丁醇鉀，升溫至105°C,在回流的狀態(tài)下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯與0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完畢，繼續(xù)回流反應3h，TLC檢測顯示反應完成，得到的反應混合物用鹽酸溶液酸化后，分離出水相，再用0.55mol的10%稀鹽酸對有機相進行萃取，合并水相，得到酮酯鹽酸鹽溶液。1.2將1.1中得到的酮酯鹽酸鹽溶液與0.83mol活性炭，升溫至60°C開始回流，反應7h后TLC檢測顯示反應完成，降溫至30°C，過濾除去活性炭，在濾液中緩慢并且分批次加入1.8mol碳酸鈉，pH值為8,過濾后,用1.67molX3的氯仿萃取三次,分離合并有機相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物減壓干燥，得到0.178mol3-奎寧環(huán)酮，收率為85.6%，純度為99.12%。利用核磁共振對1.2中得到的3-奎寧環(huán)酮進行分析，得到其核磁共振氫譜圖與核磁共振碳譜圖，如圖1和圖2所示，其中圖1為3-奎寧環(huán)酮的核磁共振氫譜圖，圖2為3-奎寧環(huán)酮的核磁共振碳譜圖。實施例2 2.1將4.7mol甲苯和0.1lmol 丁醇混合，攪拌，加入0.43mol叔丁醇鉀，升溫至103°C,在回流的狀態(tài)下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯與0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完畢，繼續(xù)回流反應3h，TLC檢測顯示反應完成，得到的反應混合物用20%硫酸溶液酸化后，分離出水相，再用0.28mol的10%稀硫酸對有機相進行萃取，合并水相，得到酮酯硫酸鹽溶液。2.2將2.1中得到的酮酯硫酸鹽溶液與0.83mol活性炭，升溫至59°C開始回流，反應8h后TLC檢測顯示反應完成，降溫至30°C，過濾除去活性炭，在濾液中緩慢并且分批次加入2.5mol氫氧化鈉，pH值為8,過濾后,用1.67molX3的氯仿萃取三次,分離合并有機相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物減壓干燥，得到0.189mol3-奎寧環(huán)酮，收率為90.2%，純度為99.75%。實施例33.1將4.7mol甲苯和0.14mol 丁醇混合，攪拌，加入0.48mol叔丁醇鉀，升溫至100°C,在回流的狀態(tài)下滴加0.21moll-乙氧羰基甲基-4-哌唳甲酸乙酯與0.9mol甲苯的混合溶液，1.5h滴加完畢，繼續(xù)回流反應2h，TLC檢測顯示反應完成，得到的反應混合物用26%鹽酸溶液酸化后，分離出水相，再用0.55mol的10%稀鹽酸對有機相進行萃取，合并水相，得到酮酯鹽酸鹽溶液。3.2將3.1中得到的酮酯鹽酸鹽溶液與0.83mol活性炭，升溫至60.5°C開始回流，反應8h后TLC檢測顯示反應完成，降溫至30°C，過濾除去活性炭，在濾液中緩慢并且分批次加入1.8mol碳酸鈉，pH值為8,過濾后,用1.67mol X 3的氯仿萃取三次,分離合并有機相，40°C真空旋蒸，剩余粘稠物減壓干燥，得到0.166mol3-奎寧環(huán)酮，收率為79%，純度為99.62%。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。`
權利要求
1.一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A)將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯； B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環(huán)酮。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還包括: 加熱反應后，加入堿進行中和，然后依次進行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述低級堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述醇為C3 C5的醇類溶劑。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酸溶液為鹽酸溶液或稀硫酸溶液。
7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述醇的加入量為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的I 20%。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A中加熱反應的溫度為95。。 112。。。
9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B中加熱反應的溫度為55°C 100°C，加熱反應的時間為7 8h。
10.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A具體為: 將低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液；所述有機溶劑為甲苯或二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環(huán)酮。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明在強堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應的順利進行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進而簡化了后處理的過程。
文檔編號C07D453/02GK103113366SQ20131008055
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月13日 優(yōu)先權日2013年3月13日
發(fā)明者孟慶文, 王武寶, 胡廷峰, 李大川, 焦芬 申請人:濟南圣泉唐和唐生物科技有限公司