乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，包括如下步驟：S1：用低極性溶劑萃取乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；S2：濃縮回收低級性溶劑，在得到的濃縮液中加入第一結(jié)晶溶劑；S3：緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑；S4：自然降溫至室溫，即有固體析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾；S5：在步驟S4的濾液中再緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑；S6：將步驟S5中的過飽和溶液冷卻至0°C，在緩慢攪拌的同時即有另一部分固體析出；合并兩次得到的固體既得產(chǎn)物。本發(fā)明操作簡便且實用，所精制出的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯純度最高達到98%以上，能有效地降低醋酸阿比特龍合成的難度及生產(chǎn)成本。
【專利說明】
乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸阿比特龍是一種能有效治療前列腺癌的藥物，其合成效率與中間體乙酰去氫 表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯質(zhì)量密切相關(guān)。
[0003]
[0004] 乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的結(jié)構(gòu)
[0005] 醋酸阿比特龍是一種細胞色素酶CYP17A1的抑制劑，它的化學(xué)名稱為(3β)-17-(3-吡啶基)_雄留-5,16-二烯-3-醇醋酸酯。它通過與細胞色素酶CYP17A1結(jié)合，阻斷腎上腺類 固醇激素的合成，達到治療去勢抵抗性前列腺癌的目的。
[0006] 目前，醋酸阿比特龍最具有工業(yè)價值的制備方法，是以醋酸去氫表雄酮為原料，在 堿性條件下與三氟甲磺酸酐或三氟甲基磺酰氯反應(yīng)生成對應(yīng)的三氟甲基磺酸酯來完成合 成的。其中，三氟甲磺酸酐或三氟甲基磺酰氯與醋酸去氫表雄酮的互變異構(gòu)體烯醇反應(yīng)，得 到三氟甲磺酸酯；接著，再與二乙基（3-吡啶基）硼烷或3-吡啶基硼酸酯在鈀催化下經(jīng) Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到醋酸阿比特龍。這里，三氟甲磺酸酯的純度是整體合成工藝中關(guān)鍵性 因素。低純度的磺酸酯，影響了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的收率，同時極大地影響終產(chǎn)品醋酸阿比特 龍的純化。為了獲得高純度的產(chǎn)品，已報道的方法或通過柱層析方法、或采用反復(fù)成鹽重結(jié) 晶方法提純，工藝操作繁瑣、冗長。本發(fā)明的主要內(nèi)容，涉及一種三氟甲磺酸酯的精制方法， 特別是醋酸阿比特龍合成中間體乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的重結(jié)晶精制方法。
[0007] 乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯是以去氫表雄酮醋酸酯為原料，采用三氟甲基 磺酸酐或三氟甲基磺酰氯為?；瘎?，在堿存在下反應(yīng)得到的。不同的反應(yīng)條件，影響著反應(yīng) 的結(jié)果。同時，也對純化提出不同的要求。
[0008] 在乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯制備的過程中，去氫表雄酮醋酸酯與甲基磺 ?；瘎┓磻?yīng)效果不夠理想，或為了盡可能提高去氫表雄酮醋酸酯的轉(zhuǎn)化率，需要增加?；?劑的量和堿的量，導(dǎo)致脫醋酸副反應(yīng)變得非常嚴重;或為了降低消除副反應(yīng)而減小磺?；?劑以及堿的量，會導(dǎo)致原料反應(yīng)不完。所有這些，都是引起分離困難的主要因素。于是，就形 成了"一鍋絵"的方法，即不分離磺酸酯直接進行后續(xù)的Suzuki反應(yīng)。盡管，減少一步分離似 乎能將形成的磺酸酯充分得以利用，可是，最后分離變得更加困難。從而，不僅造成原料3-吡啶硼烷或硼酸酯消耗的大幅度增加，同時總收率也并不理想。
[0009] 相反，當(dāng)用純度80%以上的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯來實現(xiàn)后續(xù)的 Suzuki反應(yīng)時，單步反應(yīng)的收率能達到90%以上，而且最終產(chǎn)物的分離純化非常簡單，只要 通過重結(jié)晶便可。同時，只消耗等摩爾3-吡啶硼酸酯就可使反應(yīng)得以完全進行。然而，目前 尚缺少精制乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種能提高乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯純度 的精制方法，從而有效地降低醋酸阿比特龍合成的難度及生產(chǎn)成本，本發(fā)明提供了一種乙 酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，包括如下步驟：
[0011] S1:用低極性溶劑萃取乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗產(chǎn)物3-8遍，收集溶液 部分；
[0012] S2:濃縮回收低級性溶劑，在得到的濃縮液中加入第一結(jié)晶溶劑，在適當(dāng)溫度下形 成飽和溶液；
[0013] S3:維持步驟S2中的溫度，并在上述飽和溶液中緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑，形成過飽 和溶液；
[0014] S4:自然降溫至室溫，即有固體析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液和固 體，即得第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0015] S5:在步驟S4的濾液中再緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑，形成過飽和溶液；
[0016] S6:將步驟S5中的過飽和溶液冷卻至0°C，在緩慢攪拌的同時即有另一部分固體析 出，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，得第二部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0017] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯。
[0018] 其中，前述低極性溶劑選自C5-C9的脂肪烴或脂環(huán)烴中的一種或兩種以上的混合 物。
[0019] 其中，前述低極性溶劑選自烷基苯、鹵代烷、醚類或環(huán)醚類中的一種。
[0020] 其中，前述低極性溶劑中含有脂肪烴時，所述脂肪烴選自C5-C7的飽和脂肪烴，所 述低極性溶劑中含有脂環(huán)烴時，所述脂環(huán)烴選自C5-C7的飽和脂環(huán)烴。
[0021] 其中，前述低極性溶劑選自甲苯、氟苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、甲基 叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一種。
[0022]其中，前述第一結(jié)晶溶劑選自質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑。
[0023]其中，前述質(zhì)子溶劑選自醇類或羧酸類。
[0024]其中，前述醇類選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇乙二醇單甲醚、乙二醇單乙 醚中的一種。
[0025]其中，前述羧酸類選自甲酸、乙酸以及對應(yīng)的水溶液。
[0026]其中，前述非質(zhì)子溶劑選自丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲 亞砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二氯甲烷中 的一種。
[0027]其中，前述第二結(jié)晶溶劑選自質(zhì)子溶劑。
[0028]其中，前述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、 水、醋酸、甲酸中的一種以及對應(yīng)的水溶液。
[0029]其中，前述步驟S2中的溫度介于40-78Γ。
[0030] 其中，前述步驟S2中的溫度介于48-65°C。
[0031] 本發(fā)明提供的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，操作簡便且實用， 所精制出的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯純度最高達到98%以上，能有效地降低醋酸 阿比特龍合成的難度及生產(chǎn)成本。
【附圖說明】
[0032]圖1:為乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的核磁氫譜圖，數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)相吻 合；
[0033]圖2:為乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的核磁碳譜圖，數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)相吻 合。
【具體實施方式】
[0034]為了對本發(fā)明的技術(shù)方案及有益效果有更進一步的了解，下面配合附圖詳細說明 本發(fā)明的技術(shù)方案及其產(chǎn)生的有益效果。
[0035]本發(fā)明提供了一種乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，包括如下步 驟：
[0036] S1:用低極性溶劑萃取乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗產(chǎn)物3-8遍，收集溶液 部分；
[0037] S2:濃縮回收低級性溶劑，在得到的濃縮液中加入第一結(jié)晶溶劑，在適當(dāng)溫度下形 成飽和溶液；
[0038] S3:維持步驟S2中的溫度，并在上述飽和溶液中緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑，形成過飽 和溶液；
[0039] S4:自然降溫至室溫，即有固體析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液和固 體，即得第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0040] S5:在步驟S4的濾液中再緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑，形成過飽和溶液；
[0041 ] S6:將步驟S5中的過飽和溶液冷卻至0°C，在緩慢攪拌的同時即有另一部分固體析 出，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，得第二部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0042] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯。
[0043] 其中，所述低極性溶劑選自C5-C9的脂肪烴或脂環(huán)烴中的一種或兩種以上的混合 物。
[0044] 其中，所述低極性溶劑選自烷基苯、鹵代烷、醚類或環(huán)醚類中的一種。
[0045] 其中，所述低極性溶劑中含有脂肪烴時，所述脂肪烴選自C5-C7的飽和脂肪烴，所 述低極性溶劑中含有脂環(huán)烴時，所述脂環(huán)烴選自C5-C7的的脂環(huán)烴。
[0046] 其中，所述低極性溶劑選自甲苯、氟苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、甲基 叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一種。
[0047] 其中，所述第一結(jié)晶溶劑選自質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑。
[0048] 其中，所述質(zhì)子溶劑選自醇類或羧酸類。
[0049] 其中，所述醇類選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙 醚中的一種。
[0050] 其中，所述羧酸類選自甲酸、乙酸以及對應(yīng)的水溶液。
[0051] 其中，所述非質(zhì)子溶劑選自丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲 亞砜、醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二氯甲烷中 的一種。
[0052] 其中，所述第二結(jié)晶溶劑選自質(zhì)子溶劑。
[0053]其中，所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、 水、醋酸、甲酸，以及對應(yīng)的水溶液。
[0054]其中，所述步驟S2中的溫度介于40-78Γ。
[0055]其中，所述步驟S2中的溫度介于48-65Γ。
[0056]下面將結(jié)合具體的實施例進一步論證本發(fā)明所能的技術(shù)方案及其有益效果。
[0057]本發(fā)明中，粗品乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯制備方法如下：在250mL三口瓶 中加入5g(15.15mmol)去氫表雄酮醋酸酯和150mL DCM(三氯甲烷），在0°C下加入20.15mmol Tf20(三氟甲基磺酸酐），磁力攪拌同時，緩慢加入14.5mmo 1 TEA(三乙胺），維持溫度，繼續(xù) 攪拌反應(yīng)6h。旋蒸回收反應(yīng)溶劑，剩余物為粘稠油狀半流體，即為乙酰去氫表雄酮烯醇三氟 甲磺酸酯粗產(chǎn)物，產(chǎn)品含量約為45 %左右。
[0058]制得的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗產(chǎn)物，主要通過下述實施例中的方法 進行進一步精制。
[0059] 實例 1:
[0060] S1:用100mL正己烷分6次萃取10g純度為45%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃 取液；
[0061] S2:旋蒸回收正己烷，剩余物約7.5g，為精制一次后的產(chǎn)物，將精制一次后的乙酰 去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于乙醇中，并在50°C左右形成飽和溶液；
[0062] S3:維持步驟S2中的溫度，緩慢加入50%甲酸至過飽和，形成過飽和溶液；
[0063] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0064] S5 :將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入50 %甲酸至溶液變渾 濁，形成過飽和溶液；
[0065] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0066] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.2g，熔點 為70~72t^^NMRGOOMHz CDC13)S: 5.58-5 ·57(ι?，1H) ,5.39-5.38(m，lH) ,4.63-4·57(ι?， 1H),2.37-2.28(m，2H),2.26-2.20(m，lH)，2.16(s，3H),2.02-1.98(m，2H),1.90-1.82(m， 2H)，1.79-1.74(m，lH)，l.69-1.44(m，7H)，l.17-1.08(m，2H)，1.03(s，3H)，0.92(s，3H)。
[0067] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收結(jié)晶溶劑。殘余物保存、積累量、并套用。
[0068] 實例2:
[0069] S1:用100mL石油醚(溫度介于60~90°C )分6次萃取10g純度為45%的三氟甲磺酸 酯油狀濃縮物，合并萃取液；
[0070] S2:旋蒸回收石油醚，剩余物約7.8g，為精制一次后的產(chǎn)物，將精制一次后的乙酰 去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于二氯甲烷中，并在回流溫度下形成飽和溶液；
[0071 ] S3:維持步驟S2中的溫度，緩慢加80 %的甲酸至過飽和，形成過飽和溶液；
[0072] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0073] S5 :將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入80 %甲酸至溶液變渾 濁，形成過飽和溶液；
[0074] S6:將盛有溶液結(jié)晶瓶至于0°C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分固體析出，使 結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟 甲橫酸醋；
[0075] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.0g，熔點 為 69 ~72°C。
[0076] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收結(jié)晶溶劑。殘余物保存、積累量、并套用。
[0077] 實例3
[0078] S1:用100mL環(huán)己烷分6次萃取10g純度為49%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃 取液；
[0079] S2:旋蒸回收環(huán)己烷，剩余物約7.0g，為精制一次后的產(chǎn)物；將精制一次后的乙酰 去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于80%甲醇中，并在50°C下形成飽和溶液；
[0080] S3:維持步驟S2中的溫度，緩慢加入50 %的甲醇至過飽和，形成過飽和溶液；
[0081] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0082] S5 :將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入50 %甲醇至溶液變渾 濁，形成過飽和溶液；
[0083] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0084] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.9g，熔點 為 69 ~70.5Γ。
[0085] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收結(jié)晶溶劑。殘余物保存、積累量、并套用。
[0086] 實例4
[0087] S1:用60mL氟苯分6次萃取10g純度為45%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃取 液；
[0088] S2:旋蒸回收氟苯，剩余物約6.8g，為精制一次后的產(chǎn)物，將精制一次后的乙酰去 氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于95%乙醇中，并在50°C下形成飽和溶液；
[0089] S3:維持步驟S2中的溫度，緩慢加入20 %的乙醇至過飽和，形成過飽和溶液；
[0090] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0091] S5 :將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入20 %乙醇至溶液變渾 濁，形成過飽和溶液；
[0092] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0093] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4. lg，熔點 為 69.5~71.5°C。
[0094] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收結(jié)晶溶劑。殘余物保存、積累量、并套用。
[0095] 實例5
[0096] S1:用70mL甲基叔丁基醚分6次萃取10g純度為48%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物， 合并萃取液；
[0097] S2:旋蒸回收甲基叔丁基醚，剩余物約7.2g，為精制一次后的產(chǎn)物;將精制一次后 的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于80%丙酮中，并在40°C下形成飽和溶液；
[0098] S3:維持步驟S2中的溫度，維持溫度，緩慢加入20%的乙醇至過飽和，形成過飽和 溶液；
[0099] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0100] S5:將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入20%乙醇至溶液變渾 濁，形成過飽和溶液；
[0101 ] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0102] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.8g，熔點 為 70.5~71.5。。。
[0103] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收結(jié)晶溶劑。殘余物保存、積累量、并套用。
[0104] 實例6
[0105] S1:用100mL石油醚分6次萃取10g純度為52%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃 取液；
[0106] S2:旋蒸回收石油醚，剩余物約7.8g，為精制一次后的產(chǎn)物;將精制一次后的乙酰 去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于碳酸二甲酯中，并在45°C下形成飽和溶液；
[0107] S3:維持步驟S2中的溫度，緩慢加入20 %的乙醇至過飽和，形成過飽和溶液；
[0108] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0109] S5:將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入20%乙醇至溶液變渾 濁，形成過飽和溶液；
[011 0] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0111] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.0g，熔點 為 69.5~72.5°C。
[0112] 結(jié)晶母液，回收碳酸二甲酯。旋蒸乙醇水溶液，回收乙醇。殘余物保存、積累量、并 套用。
[0113] 實例7
[0114] S1:用100mL正己烷分6次萃取10g純度為52%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃 取液；
[0115] S2:旋蒸回收己烷，剩余物約7.5g，為精制一次后的產(chǎn)物，將精制一次后的乙酰去 氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于丙酮(這里的丙酮是指市場上購買的商業(yè)丙酮）中，并在 35 °C下形成飽和溶液；
[0116] S3 :維持步驟S2中的溫度，緩慢加入20 %的丙酮水溶液至過飽和，形成過飽和溶 液；
[0117] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0118] S5:將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入水至溶液變渾濁，形成 過飽和溶液；
[0119] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于至于0°C冰水中，在攪拌的同時，即有另一 部分固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去 氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0120] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4.5g，熔點 為 69.5~71.5°C。
[0121] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收丙酮。殘余物保存、積累量、并套用。
[0122] 實例8
[0123] S1:用50mL乙二醇二甲醚分5次萃取10g純度為47%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物， 合并萃取液；
[0124] S2:旋蒸回收乙二醇二甲醚，剩余物約7.5g，為精制一次后的產(chǎn)物;將精制一次后 的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于乙醇（這里的乙醇是指市場上購買的商業(yè)乙 醇）中，并在35°C下形成飽和溶液；
[0125] S3 :維持步驟S2中的溫度，緩慢加入20 %的乙醇水溶液至過飽和，形成過飽和溶 液；
[0126] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；過對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾 液和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0127] S5:將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入水至溶液變渾濁，形成 過飽和溶液；
[0128] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于至于0°C冰水中，在攪拌的同時，即有另一 部分固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去 氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0129] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯4. lg，熔點 為 71 ~72.5。。。
[0130] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收乙醇。殘余物保存、積累量、并套用。
[0131] 實例9
[0132] S1:用100mL甲苯分5次萃取10g純度約45%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃取 液；
[0133] S2:旋蒸回收甲苯，剩余物約8.0g，為精制一次后的產(chǎn)物;將精制一次后的乙酰去 氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于異丙醇(這里的異丙醇是指市場上購買的商業(yè)異丙醇） 中，并在52°C下形成飽和溶液；
[0134] S3:維持步驟S2中的溫度，緩慢加入30 %的異丙醇水溶液至過飽和，形成過飽和溶 液；
[0135] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0136] S5:將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入水至溶液變渾濁，形成 過飽和溶液；
[0137] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全。養(yǎng)晶30min。過濾，收集固體，并與第一次所得固體合并，真空干燥， 得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.8g，熔點為69~71.5°C。
[0138] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收異丙醇。殘余物保存、積累量、并套用。
[0139] 實例10
[0140] S1:用100mL環(huán)己烷分5次萃取10g純度約45%的三氟甲磺酸酯油狀濃縮物，合并萃 取液；
[0141] S2:旋蒸回收環(huán)己烷，剩余物約7.2g，為精制一次后的產(chǎn)物;將精制一次后的乙酰 去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯溶解于乙二醇單乙醚中，并在52°C下形成飽和溶液；
[0142] S3 :維持步驟S2中的溫度，緩慢加入10 %的甲醇水溶液至過飽和，形成過飽和溶 液；
[0143] S4:自然冷卻至室溫，即有固體產(chǎn)物析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液 和固體，固體即第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0144] S5:將步驟S4的濾液轉(zhuǎn)移至另一結(jié)晶瓶，然后，再緩慢加入10%的甲醇水溶液至溶 液變渾濁，形成過飽和溶液；
[0145] S6:將步驟S5中的盛有溶液結(jié)晶瓶至于0 °C冰水中，在攪拌的同時，即有另一部分 固體析出，使結(jié)晶完全，攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，收集固體，既得第二部分乙酰去氫表 雄酮烯醇三氟甲磺酸酯；
[0146] S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯 醇三氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯3.8g，熔點 為 69.5~72°C。
[0147] 剩余的結(jié)晶母液可旋蒸、回收甲醇。殘余物保存、積累量、并套用。
[0148] 綜上，本發(fā)明提供的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，操作簡便且 實用，所精制出的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯純度最高達到98%以上，能有效地降 低醋酸阿比特龍合成的難度及生產(chǎn)成本。
[0149] 本發(fā)明已利用上述較佳實施例進行說明，然其并非用以限定本發(fā)明的保護范圍， 任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，相對上述實施例進行各種變動與 修改仍屬本發(fā)明所保護的范圍，因此本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求書所界定的為準。
【主權(quán)項】
1. 一種乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，包括如下步驟： S1:用低極性溶劑萃取乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯粗產(chǎn)物3-8遍，收集溶液部 分； S2:濃縮回收低級性溶劑，在得到的濃縮液中加入第一結(jié)晶溶劑，在適當(dāng)溫度下形成飽 和溶液； S3:維持步驟S2中的溫度，并在上述飽和溶液中緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑，形成過飽和溶 液； S4:自然降溫至室溫，即有固體析出；對固體進行養(yǎng)晶、過濾，分別得到了濾液和固體， 即得第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯； S5:在步驟S4的濾液中再緩慢滴加第二結(jié)晶溶劑，形成過飽和溶液； S6:將步驟S5中的過飽和溶液冷卻至0°C，在緩慢攪拌的同時即有另一部分固體析出， 攪拌30min、靜置、養(yǎng)晶、過濾，得第二部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯； S7:將第一部分乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯與第二部分乙酰去氫表雄酮烯醇三 氟甲磺酸酯合并，室溫下真空干燥，即得乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯。2. 如權(quán)利要求1所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低極性溶劑選自C5-C9的脂肪烴或脂環(huán)烴中的一種或兩種以上混合物。3. 如權(quán)利要求2所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低極性溶劑選自烷基苯、鹵代烷、醚類或環(huán)醚類中的一種。4. 如權(quán)利要求2所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低極性溶劑中含有脂肪烴時，所述脂肪烴選自C5-C7的飽和脂肪烴，所述低極性溶劑中含 有脂環(huán)烴時，所述脂環(huán)烴選自C5-C7的飽和脂環(huán)烴。5. 如權(quán)利要求1所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述低極性溶劑選自甲苯、氟苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋 喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一種。6. 如權(quán)利要求1所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述第一結(jié)晶溶劑選自質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑。7. 如權(quán)利要求6所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述質(zhì)子溶劑選自醇類或羧酸類。8. 如權(quán)利要求7所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述醇類選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚中的一種。9. 如權(quán)利要求7所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于，所 述羧酸類選自甲酸、乙酸以及對應(yīng)的水溶液。10. 如權(quán)利要求6所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述非質(zhì)子溶劑選自丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、醋酸乙酯、 醋酸甲酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或二氯甲烷中的一種。11. 如權(quán)利要求1所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述第二結(jié)晶溶劑選自質(zhì)子溶劑。12. 如權(quán)利要求11所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、水、醋酸、甲酸 以及對應(yīng)的一種，以及對應(yīng)的水溶液。13. 如權(quán)利要求1所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述步驟S2中的溫度介于40-78 °C。14. 如權(quán)利要求13所述的乙酰去氫表雄酮烯醇三氟甲磺酸酯的精制方法，其特征在于， 所述步驟S2中的溫度介于48-65 °C。
【文檔編號】C07J31/00GK106083977SQ201610421581
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月15日 公開號201610421581.5, CN 106083977 A, CN 106083977A, CN 201610421581, CN-A-106083977, CN106083977 A, CN106083977A, CN201610421581, CN201610421581.5
【發(fā)明人】劉守信, 張景緒, 馮娟, 黃凈, 范士明, 田霞
【申請人】河北科技大學(xué)