一種治療過(guò)敏性鼻炎的膠囊劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)用配置品，具體設(shè)及中藥組合物，特別是設(shè)及麻黃、附子和細(xì)辛 中藥制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 過(guò)敏性鼻炎(AR)是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為10%~20%， 并逐年增加。AR能夠間接增加鼻竇炎、中耳炎和支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)會(huì)，因此受到了廣泛的 關(guān)注。西醫(yī)治療AR主要有脫敏療法、非特異性療法、神經(jīng)阻斷法等。非特異性治療為主要療 法，使用抗組胺藥、糖皮質(zhì)類固醇激素、減充血?jiǎng)┖头蚀蠹?xì)胞穩(wěn)定劑等。運(yùn)些藥物一般只能 控制AR癥狀，不能達(dá)到根治目的，且副作用明顯。
[0003] 過(guò)敏性鼻炎臨床表現(xiàn)與祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的"孰曖"，"鼻孰"，"孰水"相類似。大多數(shù)醫(yī)家 認(rèn)為鼻孰是因臟腑虛損，陽(yáng)氣不足，外受風(fēng)寒所致，病機(jī)上責(zé)之于肺、脾、腎=臟虛損，疲飲 泛溢于鼻資。辯證分型為虛寒型與實(shí)熱型，前者比例較大。在辨證用藥多使用溫肺散寒，宣 通鼻資，多用玉屏風(fēng)散、小青龍湯、麻黃附子細(xì)辛湯、補(bǔ)中益氣湯、金匿腎氣丸加減方，成方 制劑多采用辛琴顆粒。
[0004] 麻黃細(xì)辛附子湯(MFXT)為張仲景《傷寒論》的經(jīng)典名方，由麻黃、附子、細(xì)辛立味藥 組成。臨床上廣泛用于過(guò)敏性鼻炎、支氣管炎、哮喘等疾病的治療，在治療AR方面，效果非常 顯著。但是，雖湯劑治療過(guò)敏性鼻炎起效迅速，但療效持續(xù)較短，一天需服用2-3次;且湯劑 需水煎服，麻黃、附子及細(xì)辛=味藥皆為有小毒藥材，煎煮不當(dāng)可導(dǎo)致療效減弱、消失或出 現(xiàn)毒性反應(yīng);且使用中藥飲片煎煮湯劑服用量大并在攜帶使用方面存在一定的不便利性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要求解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種治療過(guò)敏性鼻炎的膠囊劑，該膠囊劑治療 過(guò)敏性鼻炎的效果顯著。
[0006] 本發(fā)明解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案具體是：
[0007] -種治療過(guò)敏性鼻炎的膠囊劑，其特征在于，該膠囊劑的內(nèi)容物由W下微丸組成： [000引細(xì)辛揮發(fā)油速釋微丸50-105重量份、鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸24-40重量份、制附子 總堿緩釋微丸38-58重量份組成；
[0009] 其中，所述的細(xì)辛揮發(fā)油速溶微丸由細(xì)辛揮發(fā)油3.84-7.68重量份、0-CD32-64重 量份和成型劑15-30重量份組成；
[0010] 所述的鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸由鹽酸偽麻黃堿15-18重量份、徑丙基甲基纖維素 K4M 8-13重量份、聚維酬0.5-1重量份和乳糖2-5重量份組成；其中所述的鹽酸偽麻黃堿為 [S-(R*，R*)]-a-l[l-(甲氨基）乙基]-苯甲醇鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0012] 所述的制附子總堿緩釋微丸由制附子總堿提取物22-29重量份、淀粉或糊精10-17 重量份、乙基纖維素4.992-7.176重量份，PVPK30 0.128-0.184重量份，鄰苯二甲酸二乙醋 (DEP)1.28-1.84重量份組成;其中所述的制附子總生物堿提取物由W下方法制得：
[0013] a.取制附子粗粉，按每克制附子粗粉8-lOmL的用量加入的體積濃度為85 %乙醇并 調(diào)節(jié)pH至2~3，室溫浸泡1化后，加熱回流3次，每次化，過(guò)濾，合并濾液，濃縮至500ml;
[0014] b.將濃縮液調(diào)至抑=10，加入2倍量氯仿萃取，萃取3次，合并氯仿層，再調(diào)節(jié)抑為2 ~3,減壓回收溶劑，低溫水浴蒸干，即得制附子總生物堿提取物，該制附子總堿提取物中單 醋型生物堿含量不低于1.5%。
[0015] 本發(fā)明所述膠囊劑的制備方法由下列步驟組成：
[0016] 首先分別制備細(xì)辛揮發(fā)油速釋微丸、鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸和制附子總堿緩釋微 丸，再將所制備的=種微丸按比例裝入膠囊即可;其中，
[0017] 所述的細(xì)辛揮發(fā)油速釋微丸的制備方法為：
[0018] (1)取細(xì)辛揮發(fā)油加入等體積的無(wú)水乙醇配成細(xì)辛揮發(fā)油和乙醇的混合溶液，待 用；按比例稱取e-CD，溶于蒸饋水中制成質(zhì)量濃度為5 %的P-CD水溶液，置50°C恒溫水浴上 攬拌，同時(shí)按2ml/min的速度滴加細(xì)辛揮發(fā)油和乙醇的混合溶液，恒溫?cái)埌?小時(shí)，冷卻至室 溫，4°C冷藏24h，抽濾，所得沉淀物40°C真空干燥；
[0019] (2)按比例加入成型劑，過(guò)80目篩混勻，W體積濃度為25%的乙醇溶液為粘合劑制 成軟材，過(guò)24目篩，制粒，再置于包衣鍋中，滾圓，并于40°C~60°C干燥，篩取16目~24目的 細(xì)辛揮發(fā)油速溶微丸即可;其中所述的成型劑為淀粉、微晶纖維素或兩者的混合物；
[0020]所述的鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸的制備方法為：
[0021 ] (1)取聚維酬，加水溶解制成質(zhì)量濃度為2 %的聚維酬水溶液；
[0022] (2)將鹽酸偽麻黃堿、徑丙基甲基纖維素 K4M，乳糖按比例混勻，W聚維酬水溶液為 粘合劑制軟材，過(guò)24目篩，制粒，在置于包衣鍋中，滾圓，低溫干燥，篩取16-24目的微丸，即 得鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸；
[0023] 所述的附子總生物堿緩釋微丸的制備方法為：
[0024] (1)取附子總生物堿提取物與淀粉或糊精混合均勻，加水將其制成軟材，過(guò)24目篩 制濕顆粒，隨后投入包衣鍋;開(kāi)啟包衣鍋同時(shí)噴加粘合劑淀粉水溶液，制得圓整性較好的微 丸，低溫干燥，過(guò)18-24目篩，取過(guò)篩的微丸備用；
[0025] (2)將乙基纖維素用乙醇溶解，制成質(zhì)量濃度為5%的乙基纖維素乙醇溶液;然后 加入致孔劑PVPK30和增塑劑鄰苯二甲酸二乙醋(DEP)，混勻，制得包衣液；
[0026] (3)將過(guò)篩的微丸放入包衣鍋，開(kāi)啟包衣鍋噴入包衣液包衣，低溫干燥，得附子總 生物堿緩釋微丸。
[0027] 本發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)具有W下有益效果：
[0028] 1、分別W麻黃所含的化合物鹽酸偽麻黃堿和附子與細(xì)辛的有效部位入藥，顯著提 局藥效。
[0029] 2、過(guò)敏性鼻炎即變應(yīng)性鼻炎，是指特應(yīng)性個(gè)體接觸變應(yīng)原后，主要由I巧介導(dǎo)的介 質(zhì)(主要是組胺)釋放，并有多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜非感染性炎性疾 病。因此，本發(fā)明根據(jù)細(xì)辛揮發(fā)油、鹽酸偽麻黃堿和附子總生物堿各自所起的作用，將細(xì)辛 揮發(fā)油造成速釋微丸，可迅速抑制組胺的釋放，迅速緩解鼻塞鼻曖等癥狀;而將鹽酸偽麻黃 堿與附子總生物堿分別制成緩釋微丸，W持續(xù)維持緩解鼻塞鼻涕等癥狀及溫陽(yáng)的目的。
[0030] 3、將鹽酸偽麻黃堿與附子總生物堿分別制成緩釋微丸，既降低了毒性副作用，又 可長(zhǎng)效，可減少服用次數(shù)且攜帶方便。
[0031] 由于現(xiàn)有的動(dòng)物模型不能完全反映本發(fā)明膠囊劑的特點(diǎn)，所有下述藥效實(shí)驗(yàn)只能 使用膠囊劑的內(nèi)容物制成混懸液進(jìn)行藥效實(shí)驗(yàn)，然后再通過(guò)制劑學(xué)的崩解實(shí)驗(yàn)說(shuō)明細(xì)辛揮 發(fā)油速釋微丸的在胃中的迅速崩解;通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)說(shuō)明制附子總堿緩釋微丸和偽麻黃 堿緩釋微丸的緩釋效果。
[0032] 【藥效實(shí)驗(yàn)】
[0033] -、抗過(guò)敏性鼻炎實(shí)驗(yàn)
[0034] 受試藥物：
[0035] 1、空白組的受試品皆為生理鹽水。
[0036] 2、陽(yáng)性對(duì)照組1的受試藥物為辛琴顆粒90g，加水360ml攬拌溶解所得混懸液；陽(yáng)性 對(duì)照組2的受試藥物為氯雷他定片60mg，充分研磨，加水120ml超聲溶解所得混懸液；
[0037] 3、MFXT組的受試藥物為傳統(tǒng)麻黃附子細(xì)辛湯，其制備方法如下：取麻黃60g，加水 2700ml，浸泡30min，武火煮沸后，煎煮20min，去沫，加入制附子90g、細(xì)辛30g，共煮90min，過(guò) 濾，濃縮至200ml。
[0038] 4、藥物組1的受試藥物為下述實(shí)施例3中的膠囊劑內(nèi)容物加水溶解制備成每毫升 含61.96毫克膠囊劑內(nèi)容物的混懸液;藥物組2的受試藥物為下述實(shí)施例2中的膠囊劑內(nèi)容 物加水溶解制備成每毫升含81毫克膠囊劑內(nèi)容物的混懸液;藥物組3的受試藥物為下述實(shí) 施例4中的膠囊劑內(nèi)容物加水溶解制備成每毫升含97.2毫克膠囊劑內(nèi)容物的混懸液。
[0039] 5、模型組為造模后給予生理鹽水觀察。
[0040] 實(shí)驗(yàn)方法：
[0041] 分組與給藥
[0042] 選取健康、行為體征無(wú)異常表現(xiàn)的FMMU豚鼠96只，按體重隨機(jī)分成生理鹽水正常 對(duì)照組、AR模型組、藥物組1、藥物組2、藥物組3、辛琴顆粒組（陽(yáng)性對(duì)照）、氯雷他定組（陽(yáng)性 對(duì)照組）、MFXT組（陽(yáng)性對(duì)照組），每組12只。除空白對(duì)照組外，選取機(jī)體敏感、模型成功的豚 鼠納入治療。分組給藥，空白組和模型組給與生理鹽水，給藥周期為12天。
[0043] 造模方法
[0044] 每只豚鼠 W卵清蛋白0.3mg作抗原，氨氧化侶粉末30mg作為佐劑，加生理鹽水ImL 制成混懸液，ip，隔日1次，共7次，為基礎(chǔ)致敏。再W2g ? 1/1卵清蛋白生理鹽水溶液滴鼻，每 偵Ul化L，連續(xù)8d。造模成功后，隔日給予卵清蛋白2g ? 1/1滴鼻W維持對(duì)鼻黏膜的刺激。ig給 藥12d，給藥期隔天觀察1次鼻部滴卵清蛋白生理鹽水后30min內(nèi)搔鼻鼻癢、鼻涕程度和噴曖 次數(shù)。