專利名稱：硫普羅寧輸液劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種治療肝病的硫普羅寧輸液劑及其制備方法。
背景技術：
硫普羅寧(Tiopronin，MPG)是一種含巰基甘氨酸類化合物，具有改善肝功能的作用。
化學名為N-(2-巰基丙?；?-甘氨酸結構式如下 現(xiàn)有技術中，硫普羅寧的靜脈注射用藥物制劑僅有注射用粉針(CN1488343A)。但是該品種在臨床應用時要用專用溶媒NaHCO3進行溶解后使用，臨床應用比較繁瑣。還容易因藥物溶解不充分，藥物溶解過程中造成二次污染，給人臨床應用時帶來危險。而且，容易發(fā)生稀釋后液體的滲透壓與人體血液系統(tǒng)內(nèi)的滲透壓不一致的情況，妨礙治療效果。硫普羅寧在水中的穩(wěn)定性差，也直接影響了該藥物在臨床中的應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術不足，提供了一種不用溶解和稀釋即可直接用于靜脈注射用的硫普羅寧藥物制劑，即為硫普羅寧輸液劑。
本發(fā)明還提供了硫普羅寧輸液劑的制備方法。
本發(fā)明的主要貢獻之一還在于解決了硫普羅寧在水中穩(wěn)定性差的現(xiàn)有技術不足。
本發(fā)明硫普羅寧輸液劑由活性組分硫普羅寧、適量的等滲劑和注射用水等組份組成。同時本發(fā)明的組份中還可以添加適當?shù)妮o料，更加提高硫普羅寧在水中的穩(wěn)定性。
在本發(fā)明硫普羅寧輸液劑中，等滲劑可以起到調(diào)節(jié)人體內(nèi)部的滲透壓和pK值，加入適量的等滲劑，有利于人體對藥物的吸收。
在本發(fā)明中用作等滲劑可以是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。本發(fā)明中等滲劑優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。
在本發(fā)明中添加適當?shù)妮o料可以起到穩(wěn)定劑的作用，提高硫普羅寧在水中的穩(wěn)定性。本發(fā)明輔料選自金屬螯合劑，可以僅選一種金屬螯合劑，也可以選擇兩種或兩種以上的金屬螯合劑一并加入。
本發(fā)明金屬螯合劑優(yōu)先選擇依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸緣酸、蘋果酸之中的一種或多種。
本發(fā)明金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶1000～2000。
本發(fā)明金屬螯合劑和硫普羅寧之間的優(yōu)選重量配比范圍為1∶1250～1800。
本發(fā)明硫普羅寧輸液劑含硫普羅寧的重量體積濃度范圍為0.1(mg/ml)～10(mg/ml)。
本發(fā)明硫普羅寧輸液劑含硫普羅寧的重量體積濃度優(yōu)選0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml或5mg/ml。
本發(fā)明硫普羅寧輸液劑，其藥劑學上所述的藥品規(guī)格為含活性組份硫普羅寧1-1000mg。優(yōu)選含活性組份硫普羅寧25mg，50mg，100mg或200mg。
本發(fā)明硫普羅寧輸液劑由下制備方法制得本發(fā)明硫普羅寧輸液劑由下述組份按重量配比制備而成硫普羅寧 10g～1000g氯化鈉(或其他等滲劑) 適量依地酸二鈉(或其他金屬螯合劑) 適量注射用水 加至 100La.備料按上述配比稱取硫普羅寧，按照金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶1000～2000內(nèi)稱取金屬螯合劑，準備注射用水，將注射用水充氮氣30分鐘；b.配藥a).將全部的硫普羅寧和金屬螯合劑加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；b).向溶液①中加入適量的等滲劑，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②；c).將溶液②用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.5～5.5，得溶液③；c.過濾a).粗濾取溶液③，按液體體積計算加入0.1～0.3％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌15～30分鐘，過濾，得濾液④；b).精濾取濾液④，加入充氮氣30分鐘后的注射用水至溶液總體積為100L，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定，得濾液⑤；d.灌裝取常規(guī)工藝洗凈的輸液瓶，用氮氣將內(nèi)部空氣排空，將濾液⑤灌裝其中，灌裝后向輸液瓶內(nèi)通氮氣至排空瓶內(nèi)空氣，通氣后迅速軋蓋、封口；e.滅菌取上步驟已封口裝有溶液的輸液瓶，在105℃流通蒸氣條件下，滅菌20分鐘，即得本發(fā)明硫普羅寧輸液劑。
上述制備方法中的灌裝步驟，輸液瓶可以選自玻璃輸液瓶，塑料輸液瓶或輸液袋等。
本發(fā)明硫普羅寧輸液劑的使用方法為直接靜脈注射，每日1～3次，可以連續(xù)使用。本藥在使用時可以單獨使用，也可以和其他治療肝病的藥物同時使用。
3.熱源試驗所有實驗動物注射前后體溫波動在0.8℃以內(nèi)，且注射后不高于注射前體溫，波動幅度小于1.4℃。
4.皮膚刺激試驗注射后各時間點觀察顯示，注射浸提液及生理鹽水處未發(fā)現(xiàn)有紅斑，水腫或壞死出現(xiàn)，注射20％酒精生理鹽水后6小時至72小時可見注射區(qū)有1.5-2.0cm直徑的紅斑，中心部分水腫明顯，然后紅斑加深并漸漸出現(xiàn)中心部分壞死結痂。
5.肌肉埋植試驗植入后48小時傷口有紅腫并有炎性細胞浸潤，1周后傷口愈合。植入2周后，纖維包膜開始形成，且后炎性細胞減少，材料周圍可見多核巨細胞吞噬顆粒。鏡下未見有肌肉組織變性、壞死或植入物被排斥現(xiàn)象(圖4、5)6.細胞毒性試驗異種脫蛋白骨對L929細胞的細胞毒性為0級(見表3)，細胞增殖率與陰性對照之間無顯著性差異(P＞0.05)，與陽性對照組比較差異顯著(P＜0.05)。
表3 不同材料對L929細胞的影響(OD值)

*與試驗組比較P＜0.05實施例3本發(fā)明的異種脫蛋白骨的細胞相容性研究本實施例描述異種脫蛋白骨的細胞相容性研究的結果。
將本發(fā)明的異種脫蛋白骨與骨髓基質(zhì)細胞復合培養(yǎng)后，采用倒置相差顯微鏡和掃描電鏡觀察貼壁生長狀態(tài)，并以MTT法、流式細胞儀及堿性磷酸酶(ALP)活性檢測來判斷細胞的被移植出來上的存活率、分化水平及活力和代謝水平。
1.倒置相差顯微鏡和組織學觀察脫蛋白骨與骨髓基質(zhì)細胞符合培養(yǎng)24小時后，細胞在材料表面和孔隙內(nèi)均<p>具體實施例為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于此實施例1稱取硫普羅寧100g，依地酸二鈉0.1g，注射用水100L，將注射用水充氮氣30分鐘；將全部硫普羅寧和依地酸二鈉加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；向溶液①加入適量的氯化鈉，調(diào)節(jié)滲透壓至295mosm/kg；得溶液②；將溶液②用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.0，得溶液③；按液體體積計算向溶液③中加入0.2％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌20分鐘，過濾，得濾液④；向濾液④中加入充氮30分鐘后的注射用水至溶液總體積為100L，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定，得濾液⑤；取常規(guī)工藝洗凈的玻璃輸液瓶，用氮氣將內(nèi)部空氣排空，將濾液⑤灌裝其中，灌裝后向輸液瓶內(nèi)通氮氣至排空瓶內(nèi)空氣，通氣后迅速軋蓋、封口；將已封口的裝有溶液的玻璃輸液瓶在105℃流通蒸氣條件下，滅菌20分鐘，得本發(fā)明硫普羅寧輸液劑。
實施例2稱取硫普羅寧200g，依地酸鈣鈉0.1g，注射用水100L，將注射用水充氮氣30分鐘；將全部硫普羅寧和依地酸鈣鈉加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；其它步驟同實施例1。
實施例3稱取硫普羅寧500g，依地酸二鈉0.4g，注射用水100L，將注射用水充氮氣30分鐘；將全部硫普羅寧和依地酸鈣鈉加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；其它步驟同實施例1。
實施例4稱取硫普羅寧180g，依地酸鈣鈉0.1g，注射用水100L，將注射用水充氮氣30分鐘；將全部硫普羅寧和依地酸鈣鈉加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；其它步驟同實施例1。
實施例5稱取硫普羅寧50g，，注射用水100L，將注射用水充氮氣30分鐘；將全部硫普羅寧加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；其它步驟同實施例1。
實施例6加入針用活性碳量為按液體體積計算向溶液③中加入0.3％(g/ml)的針用活性碳。其它步驟同實施例1實施例7其它步驟同實施例1，將玻璃輸液瓶改為輸液袋。
權利要求
1.一種硫普羅寧輸液劑，其含有作為活性組份的硫普羅寧化合物。
2.一種硫普羅寧輸液劑，其含有作為活性組份的硫普羅寧化合物和適量的等滲劑，其中等滲劑是氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油或各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
3.根據(jù)權利要求2所述的硫普羅寧輸液劑，其中等滲劑是氯化鈉或葡萄糖。
4.根據(jù)權利要求2所述的硫普羅寧輸液劑，其中組分中含有適量的輔料，輔料選自金屬螯合劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的硫普羅寧輸液劑，其中金屬螯合劑是依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸緣酸、蘋果酸之中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求4所述的硫普羅寧輸液劑，金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶1000～2000。
7.根據(jù)權利要求6所述的硫普羅寧輸液劑，金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶1250～1800。
8.根據(jù)權利要求7所述的硫普羅寧輸液劑，硫普羅寧輸液劑含硫普羅寧的重量體積濃度范圍為0.1(mg/ml)～10(mg/ml)。
9.根據(jù)權利要求7所述的硫普羅寧輸液劑，硫普羅寧輸液劑含硫普羅寧的重量體積濃度為0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml或5mg/ml。
10.根據(jù)權利要求8所述的硫普羅寧輸液劑，其藥劑學上所述的藥品規(guī)格為含活性組份硫普羅寧1-1000mg。
11.根據(jù)權利要求4～10之一的硫普羅寧輸液劑的制備方法，包括下列步驟下述組份按重量配比準備硫普羅寧10g～1000g氯化鈉(或其他等滲劑)適量依地酸二鈉(或其他金屬螯合劑)適量注射用水 加至 100La.備料按上述配比稱取硫普羅寧，按照金屬螯合劑和硫普羅寧之間的重量配比范圍為1∶1000～2000內(nèi)稱取金屬螯合劑，準備注射用水，將注射用水充氮氣30分鐘；b.配藥a).將全部硫普羅寧和金屬螯合劑加入到準備好的注射用水中，攪拌使溶解，得溶液①；b).向溶液①中加入適量的等滲劑，調(diào)節(jié)滲透壓至290～300mosm/kg，得溶液②；c).將溶液②用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.5～5.5，得溶液③；c.過濾a).粗濾取溶液③，按液體體積計算加入0.1～0.3％(g/ml)的針用活性碳，通氮氣下攪拌15～30分鐘，過濾，得濾液④；b).精濾取濾液④，加入充氮氣30分鐘后的注射用水至溶液總體積為100L，用0.45μm的微孔濾膜過濾，至澄明度符合中國藥典2005版規(guī)定，得濾液⑤；d.灌裝取常規(guī)工藝洗凈的輸液瓶，用氮氣將內(nèi)部空氣排空，將濾液⑤灌裝其中，灌裝后向輸液瓶內(nèi)通氮氣至排空瓶內(nèi)空氣，通氣后迅速軋蓋、封口；e.滅菌取上步驟已封口裝有溶液的輸液瓶，在105℃流通蒸氣條件下，滅菌20分鐘，即得本發(fā)明硫普羅寧輸液劑。
12.根據(jù)權利要求11所述的硫普羅寧輸液劑的制備方法，粗濾步驟中加入針用活性炭的量為按液體體積計算加入0.2％(g/ml)的針用活性碳。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種治療肝病的硫普羅寧輸液劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種不用溶解和稀釋即可直接用于靜脈注射用的硫普羅寧藥物制劑，即為硫普羅寧輸液劑。經(jīng)本發(fā)明處方工藝制備的硫普羅寧輸液劑，克服了現(xiàn)有技術硫普羅寧在水中穩(wěn)定性差的不足，制備出的本發(fā)明硫普羅寧輸液劑具有應用方便，穩(wěn)定性好等特點。
文檔編號A61P1/00GK1861067SQ20051006803
公開日2006年11月15日 申請日期2005年5月9日 優(yōu)先權日2005年5月9日
發(fā)明者杜振新, 盧秀蓮, 王紹同, 李大濤, 邢晉華, 劉同欣, 李明麗, 姚洪雷, 賈濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司