專利名稱：一種硫普羅寧凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫普羅寧凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫普羅寧(tiopronin)為一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，本品已在國外上市，上市的劑型有口服制劑和注射劑，注射劑中主要有水針和凍干，其中水針因配成硫普羅寧鈉鹽，穩(wěn)定性差，存儲時(shí)易發(fā)生水解反應(yīng)，有效期較短，影響產(chǎn)品的安全和療效。而凍干制劑可以明顯提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時(shí)更好地保證產(chǎn)品的安全和療效。
凍干制劑是采用無菌操作法將濾過除菌的藥物溶液分裝于滅菌西林瓶中，經(jīng)冷凍干燥方法使水凍結(jié)后直接升華除去，留下餅狀固體，加滅菌的膠塞并軋鋁蓋而成。凍干制劑適用于不耐熱或在水溶液中長期貯存不穩(wěn)定，但在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定地化學(xué)藥品和生物制品。硫普羅寧符合上述要求，適合制成凍干制劑。
目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的硫普羅寧凍干制劑主要由河南新誼藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，中國專利CN1194678C公開了該制劑以右旋糖酐40為賦形劑。另外，中國專利CN1582911A公開了以氨基酸、磷酸鹽作為藥物賦形劑的硫普羅寧凍干制劑。選用右旋糖酐40為賦形劑，因其粘度較大，生產(chǎn)過程中灌裝量不容易控制；而選擇氨基酸、磷酸鹽作為賦形劑，凍干成品外觀不飽滿。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種便于生產(chǎn)且生產(chǎn)成本低的硫普羅寧凍干制劑及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種硫普羅寧凍干制劑，它含有藥物活性成分硫普羅寧化合物和藥物賦形劑，它們的重量比是1～10∶1，其中的藥物賦形劑或是麥芽糖或/和蔗糖或/和果糖。
上述藥物賦形劑優(yōu)選麥芽糖，硫普羅寧化合物與麥芽糖的重量比是2∶1。
上述硫普羅寧凍干制劑的制備方法，包括以下步驟
配液將活性成分硫普羅寧化合物加入適量注射用水，攪拌溶解完全后按所述配比加入藥物賦形劑混勻，再加入注射用水至規(guī)定量；
除熱原在上述配液中以重量/體積百分比的方式加入0.01～0.1％注射用活性炭吸附，過濾除去活性炭，收集濾液；
滅菌、灌裝將上述藥液進(jìn)行正壓除菌過濾，然后灌裝；
凍干將制品在40℃～55℃預(yù)凍，當(dāng)制品溫度均勻時(shí)，開始對制品抽真空，當(dāng)制品溫度達(dá)到低共熔點(diǎn)時(shí)，進(jìn)行升華干燥，以除去制品中的大量水分；然后進(jìn)行反復(fù)升華干燥和加溫干燥，直至制品溫度曲線與真空曲線重合。
上述除熱原過程中，在以重量/體積百分比的方式加入0.02％注射用活性炭后，吸附15分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾除去活性炭，收集濾液。
上述正壓除菌過濾，壓力在0.1Mpa以下，用0.22μm微孔濾膜過濾。
上述凍干過程中，在40℃～55℃預(yù)凍1～2小時(shí)，然后打開壓縮機(jī)，開始對制品抽真空，壓力在9～10Mpa，時(shí)間20分鐘；當(dāng)制品溫度達(dá)到-15℃～17℃時(shí)，進(jìn)行升華干燥，干燥時(shí)間20小時(shí)，除去制品中90％的水分；當(dāng)制品溫度達(dá)到-10℃～5℃時(shí)，進(jìn)行反復(fù)升華干燥過程，干燥時(shí)間5小時(shí)；最后加溫干燥，干燥溫度10℃～15℃，直至制品溫度曲線與真空曲線重合。
凍干箱內(nèi)自動(dòng)全加塞。
封口管制西林瓶分批從凍干箱取出，加鋁塑復(fù)合蓋封口。
作為凍干制劑的配方設(shè)計(jì)，必須確保干燥后的固體物所應(yīng)有的特性，例如干燥后餅狀物結(jié)晶均勻，色澤一致，固體支架基本上保持原來的體積，并有足夠的強(qiáng)度，避免貯存時(shí)破碎等。單獨(dú)的藥物活性成分常常不能滿足這一特性要求，因此往往需要加入一些輔料，使之符合凍干制劑的特性要求；并且為了使結(jié)晶均勻，色澤一致，質(zhì)地良好，具有一定的物理強(qiáng)度和較快的溶解度，也需要加入一些賦形劑和附加劑。用作凍干制劑的賦形劑要求純度高，無毒、無抗原性，熱原易除去，引濕性小，低共熔點(diǎn)高，凍干后外觀潔白、均勻、細(xì)膩，價(jià)廉易得等。本發(fā)明中采用麥芽糖或/和蔗糖或/和果糖作為硫普羅寧凍干制劑的賦形劑，既可適當(dāng)增加冷凍物的固體量，干燥過程中，當(dāng)冰從產(chǎn)品中升華以后，這些賦形劑能很好地起支架作用，使干燥物能基本上保持原來體積，滿足凍干制劑的劑型要求，又能使硫普羅寧凍干制劑在其制備過程中灌裝量容易控制，凍干后成品外觀飽滿，克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。而且作為賦形劑的麥芽糖、蔗糖和果糖價(jià)廉易得，降低了硫普羅寧凍干制劑的生產(chǎn)成本。
以下通過影響因素試驗(yàn)、室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，說明本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。同時(shí)進(jìn)行過敏性、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗(yàn)，以說明本發(fā)明產(chǎn)品安全、有效。
一、本發(fā)明中硫普羅寧凍干制劑的產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)
試驗(yàn)方法
參照硫普羅寧原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)號WS1-(X-295)-2003Z、注射用硫普羅寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)號WS-360(X-284)-98以及中國藥典二部2000年版附錄有關(guān)注射劑的要求，對本發(fā)明中的硫普羅寧凍干制劑取樣進(jìn)行1、影響因素試驗(yàn)；2、室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)；3、加速試驗(yàn)。
1、影響因素試驗(yàn)
A.光照試驗(yàn)
將本發(fā)明樣品置培養(yǎng)皿中，置注射劑澄明度檢測儀下，在0、5、10天時(shí)取樣品測定。
光照度4000lx。
離光源距離50mm。
試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1光照試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論本發(fā)明中的硫普羅寧凍干制劑在強(qiáng)光下照射10天，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)與0天比較基本一致，即本發(fā)明制成的凍干制劑對光穩(wěn)定。
B.高溫試驗(yàn)
將本發(fā)明樣品放入培養(yǎng)皿中，分置40℃、60℃的保溫箱中，在0、5、10天取樣品測定，試驗(yàn)結(jié)果見表2～表3。
表240℃高溫試驗(yàn)結(jié)果
表360℃高溫試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論本發(fā)明中的硫普羅寧凍干制劑在40℃和60℃高溫放置10天，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0天比較基本一致，即高溫下穩(wěn)定。
2、室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)
參照中國藥典2000年版附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，溫度25±2℃，相對濕度60％±10％，室溫放置，每3個(gè)月考察一次。
結(jié)果如表4
表4室溫留樣考查結(jié)果
結(jié)論室溫留樣一年，產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)符合注射用硫普羅寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
3、加速試驗(yàn)
參照中國藥典2000年版附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，溫度40±2℃，相對濕度75％±10％，室溫放置，每隔一段時(shí)間考察一次。
結(jié)果如表5。
表5加速試驗(yàn)留樣考查結(jié)果
結(jié)論加速試驗(yàn)留樣6月，產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)符合要求。
以上各項(xiàng)試驗(yàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)說明，本發(fā)明中的硫普羅寧凍干制劑質(zhì)量穩(wěn)定，符合注射用硫普羅寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
二、本發(fā)明中硫普羅寧凍干制劑的安全性試驗(yàn)
試驗(yàn)?zāi)康挠^察本發(fā)明中硫普羅寧凍干制劑在注射中對動(dòng)物局部、血管有無刺激，對血球有無溶血，對豚鼠有無全身性過敏，對小鼠有無異常不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供參考。
1.刺激性試驗(yàn)
1.1局部刺激性試驗(yàn)
1.1.1材料
(1)受試藥為本發(fā)明中硫普羅寧凍干制劑，臨床用藥高壓滅菌10ml鏈霉素瓶裝，批號040201，每瓶含硫普羅寧0.1g配液2ml/支安瓶裝，(5％碳酸氫鈉PH7.5～8.5)，臨床用時(shí)兩瓶合一再加0.9％NS或5％葡萄糖液至200ml供ivgtt。
(2)動(dòng)物日本大耳白兔，I級合格。
1.1.2試驗(yàn)方法
取體重2.2-2.3kg，健康無傷家兔2只，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)，按無菌操作各注入受試藥物注射用硫普羅寧1ml(100mg)，注后48hr剖殺動(dòng)物，剖取注射部股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部有無紅腫等局部刺激反應(yīng)，并按表6評分表評分，換成相應(yīng)的反應(yīng)級分。
表6肌肉局部刺激反應(yīng)評分表
試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)評分算出4塊股四頭肌反應(yīng)級的總和，如各股四頭肌反應(yīng)的最高與最低組之差大于2時(shí)，應(yīng)另取2只家兔重新試驗(yàn)。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級之和小于10時(shí)，則認(rèn)為供試品的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定。
1.1.3結(jié)果
外觀檢查，給家兔的股四頭肌肌注硫普羅寧靜滴液1ml，注射部位及周圍肌肉無紅腫、無潰爛、無壞死，屬無刺激反應(yīng)，取肌注部病理切片檢查。
4塊股四頭肌反應(yīng)級的總和為3，小于10，病理切片結(jié)果，各注射點(diǎn)均無明顯刺激反應(yīng)。
結(jié)論本發(fā)明中硫普羅寧凍干制劑的靜滴液對家兔肌肉無明顯刺激反應(yīng)。
1.2血管刺激試驗(yàn)
1.2.1材料
(1)受試藥同1.1.1.(1)。
(2)動(dòng)物同1.1.1.(2)。
1.2.2試驗(yàn)方法
(1)取體重2.0～2.1kg大耳白兔2只，右耳沿靜脈按0.1g.(kg.d)-1，緩慢滴入受試藥，滴速為60～70滴.min-1左耳滴等量0.9％氯化鈉，100ml(kg.d)-1每天靜滴1次，連續(xù)于同一滴注點(diǎn)滴3次，末次滴注后24hr斷頸動(dòng)脈處死家兔取耳緣靜脈血管耳片，每只實(shí)驗(yàn)與對照部各取1片，10％甲醛固定，石蠟包埋切片，HE染色，光鏡觀察，觀察血管有無組織變性或壞死。
1.2.3結(jié)果
外觀觀察靜滴血管及其血管周圍組織無紅腫、無變性、更無壞死、無異常反應(yīng)。取靜滴血管作病理切檢查。
結(jié)論可見靜滴注射用硫普羅寧液與滴注等量0.9％氯化鈉注射液后，實(shí)驗(yàn)與對照血管無明顯差異、無不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)與對照靜滴血管及管壁均無變性或壞死，亦未見血栓形成，表明本發(fā)明中硫普羅寧凍干制劑的靜滴液對血管無明顯刺激作用。
2溶血試驗(yàn)
2.1材料
2.1.1受試藥同1.1.1.(1)。
2.1.2受試動(dòng)物同1.1.1.(2)。
2.1.3器材離心機(jī)，水浴鍋，試管，離心管，竹簽，蒸餾水(Ag)，注射用NS，三角瓶，量筒，注射器(滅菌1ml、10ml各2支)。
2.2試驗(yàn)方法
取家兔1只，自耳緣靜脈取血約20ml，置三角瓶中，用竹簽攪動(dòng)去纖維蛋白，然后將血液移入到刻度離心管內(nèi)加入NS 5～10ml，混勻后離心(2000r.min-1)5min去上清液，，再加NS混勻離心，反復(fù)洗血球3次，至上清液呈無色透明方可用于試驗(yàn)，將干凈紅血球按其容積，用NS稀釋成2％的混懸液(紅細(xì)胞2ml加NS至100ml)。
取試管7支，編號排列于試管架上，按表2加入各種溶液，第6管不加注射用硫普羅寧液而加NS，作為空白對照管，第7管仍不加注射用硫普羅寧液而加蒸餾水(Ag)代替NS，，作為溶血的陽性對照管，將各管輕輕搖勻，在37℃水浴中保溫1hr取出后按表7依次記錄結(jié)果。
表7本發(fā)明中的硫普羅寧凍干制劑對紅細(xì)胞的影響
注(-)表示無溶血(--)表示不凝集(+++)表示全溶血(-)表示不加藥(Ag)表示蒸餾水。
一般認(rèn)為，凡1hr后第三管以前的各管出現(xiàn)溶血，，部分溶血或出現(xiàn)凝集反應(yīng)的制劑，不宜作靜脈注射或靜滴用。
結(jié)論從表7可見，從1管至第5管，1小時(shí)內(nèi)紅細(xì)胞下沉較好，上層液體無色澄明，表明無溶血。下沉的紅細(xì)胞經(jīng)振搖后分散較快，表明無凝集。
3.過敏試驗(yàn)
3.1材料
3.1.1受試藥同1.1.1(1)。
3.1.2受試動(dòng)物豚鼠，白色或腳白色，英國種遠(yuǎn)交系I級合格。
3.1.3器材無菌注射器，滅菌生理鹽水，量筒或大容量滅菌注射器。
3.2試驗(yàn)方法
取體重200～250g健康無傷白色或腳白色豚鼠18只，按體重隨機(jī)均分3組，3組依次間日腹腔注射注射用硫普羅寧液ivgtt 0.5ml致敏，卵蛋白1％0.5ml，0.9％氯化鈉注射液0.5ml，連續(xù)3次；然后各組分兩次，每次3只，分別在第1次注射后14天、21天腳背iv注射用硫普羅寧液、1％卵蛋白、0.9％氯化鈉注射液各2ml攻擊，iv攻擊后15min內(nèi)觀察攻擊后豚鼠有無豎毛，呼吸困難，痙攣，噴嚏、干嘔或咳嗽3聲以上等過敏反應(yīng)中的兩種以上者、或有羅音、抽搐、虛脫、死亡現(xiàn)象之一者，應(yīng)判受試藥有全身過敏反應(yīng)。
3.3結(jié)果
首次ip注射用硫普羅寧注射液、0.9％氯化鈉注射液致敏豚鼠后14，21天通過腳撐iv2ml(0.04g).只-1攻擊.均未見豚鼠出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干嘔、咳嗽、亦無羅音、抽搐、虛脫，無一只死亡，第14天攻擊3只中有1只有抓鼻現(xiàn)象，表明注射用硫普羅寧液與0.9％氯化鈉注射液一樣對豚鼠全身均無過敏作用，但1％卵蛋白組無論14天或21天攻擊后，均見全部死亡，反應(yīng)評分均為4。
4.小鼠異常毒性檢查
4.1材料
4.1.1受試藥同1.1.1.(1)
4.1.2受試動(dòng)物小白鼠，昆明種遠(yuǎn)交系I級合格小鼠20只。
4.1.3器材滅菌1ml注射器，小鼠固定器，75％乙醇，滅菌NS等.。
4.2靜脈注射檢查
取體重18-22g健康小鼠5只，雌雄兼用，按體重尾iv0.25ml(10gbw)-1劑量為25ml.kg-11次iv后觀察48hr，結(jié)果5只小鼠iv注射用硫普羅寧靜滴液48hr生長正常，無異常反應(yīng)，無一只死亡。
4.3腹腔注射檢查
取18-22g健康無傷小鼠5只，按體重ip0.25ml(10gbw)-1劑量為25ml.kg-11次ip后，觀察48hr結(jié)果5只小鼠ip注射用硫普羅寧靜滴液生長正常，無異常毒性反應(yīng)，亦無一只死亡。
4.4皮下注射檢查
取體重18-22g健康小鼠5只，雌雄兼用，按體重于小鼠背sc0.25ml.(10gbw)-10.2ml，劑量為25ml.kg-1im后48hr，結(jié)果5只小鼠SC注射用硫普羅寧靜滴液，且生長良好，無異常反應(yīng)，無一只死亡。
4.5口服灌胃檢查
取體重18-22g健康小鼠5只，雌雄兼用，按體重ig0.15ml(10gbw)-1劑量25ml.kg-11次ig為后觀察48hr，結(jié)果5只小鼠ig注射用硫普羅寧靜滴液后生長良好，無異常反應(yīng)，且無一只死亡。
5.小結(jié)
經(jīng)2只家兔4塊股四頭肌各im 2ml注射用硫普羅寧液，反應(yīng)評分總和為3，＜10，符合刺激試驗(yàn)規(guī)定。每日給家兔左耳沿靜脈滴注100ml.kg-1注射用硫普羅寧0.1g注射液，右耳ivgtt 0.9％氯化鈉注射液連續(xù)靜滴3次后，剖取耳緣靜脈血管，結(jié)果注射用硫普羅寧液與0.9％氯化鈉注射液反應(yīng)相似，肉眼觀察與病理切片檢查，均未見異常，表明注射用硫普羅寧液對血管無刺激反應(yīng)，首次0.5mlip注射用硫普羅寧液間日1次，共3次，致敏后14、21天以iv2ml攻擊，結(jié)果兩次攻擊后均無過敏反應(yīng)；溶血試驗(yàn)結(jié)果表明注射用硫普羅寧液無溶血、無凝集作用。經(jīng)4種途徑給注射用硫普羅寧液對小鼠均無異常毒性反應(yīng)。
通過以上各項(xiàng)試驗(yàn)表明本發(fā)明中的硫普羅寧凍干制劑的安全性符合注射用藥規(guī)定。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例中提及的百分?jǐn)?shù)均為重量百分比。
實(shí)施例1
按表8中實(shí)施例1配方，制備工藝如下
配液加無菌無熱原的注射用水溶解，加水到2000ml。
除熱原
將上述藥液中，按照重量/體積百分比的方式加入0.01％注射用活性炭，吸附15分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾除去活性炭，收集濾液；
滅菌
將上述藥液按無菌操作法進(jìn)行正壓除菌過濾，壓力在0.1Mpa壓力下，用0.22μm微孔濾膜過濾，濾過前應(yīng)先進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)，濾液送樣進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查和半成品含量、pH檢查，合格后灌裝。
灌裝
管制西林瓶的處理管制西林瓶，規(guī)格為5ml，預(yù)處理時(shí)用0.5～1.0HCL液將管制西林瓶灌滿，100℃下30分鐘進(jìn)行熱處理，生產(chǎn)用水洗管制西林瓶(粗洗)---純水洗管制西林瓶(精洗)---注射用水洗管制西林瓶(終洗)洗凈的管制西林瓶經(jīng)220℃下烘烤2小時(shí)，徹底除去熱原，降至60℃后置無菌室備用。
灌裝在100級潔凈度超凈工作間進(jìn)行灌裝，半加塞。
凍干
在40℃-55℃預(yù)凍1～2小時(shí)，然后打開壓縮機(jī)，開始對制品抽真空，壓力在9～10Mpa，時(shí)間20分鐘。當(dāng)制品溫度達(dá)到-15℃～17℃時(shí)，進(jìn)行升華干燥，干燥時(shí)間20小時(shí)，除去制品中90％的水分。當(dāng)制品溫度達(dá)到-10℃～5℃時(shí)，進(jìn)行反復(fù)升華干燥過程，干燥時(shí)間5小時(shí)。最后加溫干燥，干燥溫度10℃～15℃，待制品溫度曲線與真空曲線重合時(shí)，即示凍干過程完成?？偢稍飼r(shí)程控制在30h。
凍干箱內(nèi)自動(dòng)全加塞。
封口管制西林瓶分批從凍干箱取出，加鋁塑復(fù)合蓋。
實(shí)施例2
按表8中實(shí)施例2配方，制備工藝如下
配液加無菌無熱原的注射用水溶解，加水到2000ml。
除熱原
將上述藥液中，按照重量/體積百分比的方式加入0.02％注射用活性炭，吸附15分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾除去活性炭，收集濾液；
其他工藝步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例3
按表8中實(shí)施例3配方，制備工藝如下
配液加無菌無熱原的注射用水溶解，加水到2000ml。
除熱原
將上述藥液中，按照重量/體積百分比的方式加入0.05％注射用活性炭，吸附15分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾除去活性炭，收集濾液；
其他工藝步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例4
按表8中實(shí)施例4配方，制備工藝如下
配液加無菌無熱原的注射用水溶解，加水到2000ml。
除熱原
將上述藥液中，按照重量/體積百分比的方式加入0.1％注射用活性炭，吸附15分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾除去活性炭，收集濾液；
其他工藝步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例5～實(shí)施例27
按表8中配方，制備工藝同實(shí)施例1。
以上實(shí)施例均制成凍干品1000支。
表8本發(fā)明配方表(單位克)
權(quán)利要求
1、一種硫普羅寧凍干制劑，它含有藥物活性成分硫普羅寧化合物和藥物賦形劑，它們的重量比是1～10∶1，其中的藥物賦形劑或是麥芽糖或/和蔗糖或/和果糖。
2、如權(quán)利要求1所述的硫普羅寧凍干制劑，其特征在于所述藥物賦形劑是麥芽糖，硫普羅寧化合物與麥芽糖的重量比是2∶1。
3、如權(quán)利要求1或2所述的硫普羅寧凍干制劑的制備方法，包括以下步驟
A、配液將活性成分硫普羅寧化合物加入適量注射用水，攪拌溶解完全后按所述配比加入藥物賦形劑混勻，再加入注射用水至規(guī)定量；
B、除熱原在上述A步所得配液中以重量/體積百分比的方式加入0.01～0.1％注射用活性炭吸附，過濾除去活性炭，收集濾液；
C、滅菌、灌裝；將上述藥液進(jìn)行正壓除菌過濾，然后灌裝；
D、凍干
將制品在40℃～55℃預(yù)凍，當(dāng)制品溫度均勻時(shí)，開始對制品抽真空，當(dāng)制品溫度達(dá)到低共熔點(diǎn)時(shí)，進(jìn)行升華干燥，以除去制品中的大量水分；然后進(jìn)行反復(fù)升華干燥和加溫干燥，直至制品溫度曲線與真空曲線重合。
4、如權(quán)利要求3所述的硫普羅寧凍干制劑的制備方法，包括以下步驟
A、配液將活性成分硫普羅寧化合物加入適量注射用水，攪拌溶解完全后按所述配比加入藥物賦形劑混勻，再加入注射用水至規(guī)定量；
B、除熱原在上述A步所得配液中以重量/體積百分比的方式加入0.02％注射用活性炭，吸附15分鐘，用0.45μm微孔濾膜過濾除去活性炭，收集濾液；
C、滅菌、灌裝；將上述藥液進(jìn)行正壓除菌過濾，然后灌裝；
D、凍干
在40℃～55℃預(yù)凍1～2小時(shí)，然后打開壓縮機(jī)，開始對制品抽真空，壓力在9～10Mpa，時(shí)間20分鐘；當(dāng)制品溫度達(dá)到-15℃～17℃時(shí)，進(jìn)行升華干燥，干燥時(shí)間20小時(shí)，除去制品中90％的水分；當(dāng)制品溫度達(dá)到-10℃～5℃時(shí)，進(jìn)行反復(fù)升華干燥過程，干燥時(shí)間5小時(shí)；最后加溫干燥，干燥溫度10℃～15℃，直至制品溫度曲線與真空曲線重合。
5、如權(quán)利要求3所述的硫普羅寧凍干制劑的制備方法，其中所述正壓除菌過濾，壓力在0.1Mpa以下，用0.22μm微孔濾膜過濾。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種硫普羅寧凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明含有藥物活性成分硫普羅寧化合物和藥物賦形劑，它們的重量比是1～10∶1，其中的藥物賦形劑或是麥芽糖或/和蔗糖或/和果糖。本發(fā)明便于生產(chǎn)且生產(chǎn)成本低，其質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性符合現(xiàn)行硫普羅寧注射劑標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號A61P1/00GK1723886SQ200510057159
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者汪渡, 王建標(biāo) 申請人:王建標(biāo)