專利名稱：硫普羅寧軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗乙肝藥物的新制劑，特別是適合口服的抗乙肝藥物硫普羅寧的軟膠囊制劑。
背景技術(shù)：
硫普羅寧為游離巰基的甘氨酸衍生物，能夠降低細(xì)胞線粒體ATP酶活性，使細(xì)胞內(nèi)ATP含量升高，改善細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，參與細(xì)胞代謝，維持肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度，抑制過氧化脂質(zhì)體形成，防止甘油三酯的堆積，保護(hù)肝細(xì)胞膜。因此，硫普羅寧在臨床上的適應(yīng)癥包括(Matsuura K.，et al，Pharmacokinetics of Tiopronin after Oral Administration in Healthy Volunteers，Pharmacy and Pharmacology Communications，1999；5(5)345-347)1.用于改善各類急慢性肝炎、早期肝硬化的肝功能；2.用于脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷的治療及重金屬的解毒；3.可降低放化療的毒副反應(yīng)，并可預(yù)防放化療所致的外周白細(xì)胞減少和二次腫瘤的發(fā)生；4.對老年性早期白內(nèi)障和玻璃體渾濁有顯著的治療作用。硫普羅寧還被FDA批準(zhǔn)用于防治泌尿系統(tǒng)結(jié)石癥。硫普羅寧的結(jié)構(gòu)如下 目前，硫普羅寧的給藥方法主要有口服和注射(包括肌肉注射和靜脈注射)，其中，注射給藥具有生物利用度高，起效迅速的特點(diǎn)，但使用不方便；不適合家中應(yīng)用。而口服給藥使用方便，適合于病人在家中長期使用。但現(xiàn)有劑型只有片劑劑型。
硫普羅寧在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物是2-巰基丙酸?？诜蚱樟_寧500mg，吸收緩慢，Tmax為6-8小時(shí)，硫普羅寧的代謝符合二室模型，約15％的硫普羅寧轉(zhuǎn)化為2-巰基丙酸；而2-巰基丙酸的代謝符合單室模型，Tlag為3小時(shí)，Tmax為10-12小時(shí)(Hercelin B，et al，Thepharmacokinetics of tiopronin and its principal metabolite(2-mercaptopropionic acid)after oral administration to healthyvolunteers，Eur J Clin Pharmacol.1 992；43(1)93-5)。硫普羅寧的血漿蛋白結(jié)合率較高，組織分布較廣，組織結(jié)合率較高，硫普羅寧口服絕對生物利用度為63％、吸收緩慢，生物利用度個(gè)體差異大(CARLSSON MS，et al，PHARMACOKINETICS OF ORAL TIOPRONIN，EUROPEAN JOURNALOF CLINICAL PHARMACOLOGY，1993；45(1)79-84)。
現(xiàn)有的硫普羅寧口服制劑，雖然使用方便，但吸收慢、生物利用度不高和個(gè)體差異大是影響其療效的主要障礙。同時(shí)，硫普羅寧有巰基化合物特有的異味和對胃腸道的刺激性，制備成腸溶片，也不能消除其對胃腸道的刺激性，長期服用可導(dǎo)致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等。因此，研制新型硫普羅寧口服制劑十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
對硫普羅寧新制劑的研究包括劑型的選擇和配方的選擇。根據(jù)本發(fā)明，在選擇劑型時(shí)發(fā)現(xiàn)，將硫普羅寧制成軟膠囊劑型，可以有效掩蓋硫普羅寧的異味，同時(shí)由于藥物高度分散于內(nèi)容物中，在胃腸道中均勻分布，避免了硫普羅寧與胃腸黏膜接觸時(shí)的局部高濃度，可以降低刺激性。
但是，硫普羅寧在液體狀態(tài)下不穩(wěn)定，易于氧化。本發(fā)明在選擇劑型時(shí)。選擇了合適的分散介質(zhì)，通過加入抗氧劑和金屬螯合劑等物質(zhì)，增加了硫普羅寧的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供一種硫普羅寧軟膠囊制劑，該軟膠囊制劑中含有生理有效量的硫普羅寧和適宜制成軟膠囊的藥物可接受的載體。本發(fā)明所述的藥物可接受的載體包括分散介質(zhì)(指軟膠囊溶媒，必要時(shí)溶媒中可加入親水親油平衡值在3-8之間的表面活性劑如司盤60)，抗氧劑，金屬螯合劑，和/或調(diào)節(jié)藥物釋放的材料。
本發(fā)明選擇的軟膠囊溶媒選自聚乙二醇和植物油，優(yōu)選的是聚乙二醇400(PEG400)，由于氧氣在PEG400中的溶解度低于水中的溶解度，有利于硫普羅寧的穩(wěn)定。
本發(fā)明使用的抗氧劑包括但不限于以下抗氧劑油溶性抗氧劑(如二叔丁對甲酚、叔丁對甲酚、維生素E等)，水溶性抗氧劑(如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、蛋氨酸等)，優(yōu)選的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、維生素E、維生素C、對羥基叔丁基茴香醚等。
本發(fā)明使用的金屬螯合劑包括但不限于依地酸二鈉、枸櫞酸、酒石酸等，優(yōu)選的是依地酸二鈉。
本發(fā)明使用的調(diào)節(jié)藥物釋放的材料是指使制劑具有腸溶性能的材料或使制劑具有緩釋性能的材料。
本發(fā)明包括硫普羅寧的各種釋放性能的軟膠囊(包括普通釋放、腸溶釋放、緩釋)，本發(fā)明所述的軟膠囊是指以明膠、甘油、水為囊材，包裹液狀內(nèi)容物得到的劑型，其中內(nèi)容物可以是混懸劑、乳劑和溶液劑。
本發(fā)明中所述的釋放性能是指藥物在人工胃、腸介質(zhì)中(中國藥典二部附錄)藥物釋放的速度和程度。
本發(fā)明中的生物利用度是指與市售片劑比較得到的藥物吸收的速度和程度，其中藥物吸收的程度通過藥物血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線下面積(AUC)比較得到，吸收程度通過比較Tmax得到。
本發(fā)明中軟膠囊的液狀內(nèi)容物以植物油或聚乙二醇400(PEG400)為分散介質(zhì)，分散相中包括一定的抗氧劑、金屬螯合劑，和/或一定的調(diào)節(jié)藥物釋放的材料。其中每粒軟膠囊中硫普羅寧的含量是50-200mg，優(yōu)選是50mg、100mg和200mg。內(nèi)容物體積是0.2～0.6ml，優(yōu)選的是0.25～0.50ml。
本發(fā)明的配方組成中，加入了抗氧劑，可以增加硫普羅寧的穩(wěn)定性?？寡鮿┑挠昧繛橹苿┛傊亓康?.1～1％，優(yōu)選的是0.1～0.3％。
本發(fā)明的配方組成中加入可金屬螯合劑，螯合劑用量為制劑總重量的0.01～0.05％。
具有腸溶性能的硫普羅寧軟膠囊是指以胃液中不溶而腸液中溶解的材料制備的硫普羅寧微球分散于分散介質(zhì)中得到的硫普羅寧軟膠囊。具有腸溶性能的材料選自腸溶的丙烯酸樹脂(如腸溶I、II、III號，EudragitL、S)、蟲膠(Shellac)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸甲基纖維素(CMP)、羥丙基甲基鄰苯二甲酸醋酸淀粉(SAP)、海藻酸及其鈣鹽、果膠及其鈣鹽等。腸溶材料與硫普羅寧的比例為1∶0.05-1∶10，優(yōu)選的是1∶0.1-1∶5，更加優(yōu)選的是1∶0.5-1∶2。
具有調(diào)節(jié)緩釋性能的軟膠囊是指硫普羅寧被包埋于緩釋材料中形成的軟膠囊。使制劑具有緩釋性能的材料選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素等。緩釋材料與硫普羅寧的比例為1∶0.05-1∶10，優(yōu)選的是1∶0.1-1∶5，更加優(yōu)選的是1∶0.5-1∶2。
本發(fā)明的軟膠囊，可以通過制劑學(xué)常規(guī)的技術(shù)加以制備。比如，將處方量的依地酸二鈉，亞硫酸氫鈉，溶于蒸餾水中，滴入PEG400中，混勻。取硫普羅寧，溶于上述溶液中，加入適量PEG400調(diào)節(jié)至總體積。將制得的內(nèi)容物和明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風(fēng)固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在熱風(fēng)條件下干燥，即得軟膠囊，在制成腸溶或緩釋的軟膠囊時(shí)，可加入親水親油平衡值在3-8之間的表面活性劑如司盤60，調(diào)節(jié)藥物釋放的材料如腸溶材料或緩釋材料。
本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，硫普羅寧在軟膠囊劑的情況下生物利用度更高，其中當(dāng)硫普羅寧以溶液狀態(tài)分散在溶媒中的時(shí)候，起效更快。本發(fā)明的硫普羅寧軟膠囊劑及其配方，具有較低的胃腸道刺激性、較高的生物利用度，使硫普羅寧在治療肝病(保肝、護(hù)肝)、白內(nèi)障、和治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石癥方面使用更方便、依順性更強(qiáng)，可長期使用。


圖1為硫普羅寧自軟膠囊中釋放的釋放曲線圖2為硫普羅寧血藥濃度-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式下面為本專利的實(shí)施例，但下述實(shí)施例并不限制本專利的權(quán)利范圍。
實(shí)施例1硫普羅寧速釋軟膠囊的制備1、軟膠囊內(nèi)容物處方硫普羅寧 100g依地酸二鈉 0.1g亞硫酸氫鈉 0.25g聚乙二醇400加250ml制成 1000粒2、軟膠囊內(nèi)容物的配制取依地酸二鈉0.1g，亞硫酸鈉0.5g，溶于2ml蒸餾水中，滴入200ml PEG400中，混勻。取硫普羅寧100g，溶于上述溶液中，加入適量PEG400調(diào)節(jié)至總體積250ml。
3、軟膠囊的制備將制得的內(nèi)容物和60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)(調(diào)節(jié)膠皮厚度90-110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風(fēng)固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在24～32℃熱風(fēng)條件下干燥，即得。
4、采用Taguchi設(shè)計(jì)篩選了依地酸二鈉(1000粒用量0，0.1，0.2g)和亞硫酸氫鈉(1000粒用量0，0.25，0.5g)的用量，考察了硫普羅寧的釋放度(詳見實(shí)施例4)和硫普羅寧的穩(wěn)定性(詳見實(shí)施例5)。
5、結(jié)果表明抗氧劑和螯合劑的加入對硫普羅寧的溶出沒有影響，硫普羅寧在45分鐘的溶出量均大于75％。然而，穩(wěn)定性的結(jié)果表明(表1)未加入抗氧劑，硫普羅寧的PEG400溶液在80℃下的半衰期為21.9小時(shí)，而加入螯合劑和抗氧劑后其80℃下的半衰期顯著增大，進(jìn)一步增加螯合劑和抗氧劑的用量對硫普羅寧的穩(wěn)定性明顯增加。
表1硫普羅寧速釋軟膠囊的處方篩選結(jié)果

實(shí)施例2硫普羅寧-丙烯酸樹脂腸溶II號軟膠囊的制備1、軟膠囊內(nèi)容物處方
硫普羅寧 100g依地酸二鈉 0.1g亞硫酸氫鈉 0.25g丙烯酸樹脂腸溶II號 100g司盤60 5g色拉油加至 500ml制成 1000粒2、軟膠囊內(nèi)容物的配制取硫普羅寧100g、丙烯酸樹脂腸溶II號100g，依地酸二鈉0.1g亞硫酸氫鈉0.25g溶于400ml乙醇中。將制得的乙醇溶液加入溶有司盤的色拉油500ml中，激烈攪拌得乳液，降低攪拌速度，蒸去乙醇。
3、軟膠囊的制備將制得的內(nèi)容物和60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)(調(diào)節(jié)膠皮厚度90-110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風(fēng)固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在24～32℃熱風(fēng)條件下干燥，即得。
4、分別制備了硫普羅寧與腸溶II號的比例為1∶0.25、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶4的硫普羅寧軟膠囊，考察了硫普羅寧的釋放度(詳見實(shí)施例4)和硫普羅寧的穩(wěn)定性(詳見實(shí)施例5)。
5、結(jié)果表明制備成腸溶微球后，硫普羅寧在0.1N HCl中120分鐘的溶出量均有所降低，當(dāng)硫普羅寧與腸溶II號的比例為1∶1時(shí)，在15％以內(nèi)，而介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液時(shí)迅速溶出，隨著腸溶樹脂的比例提高，腸溶性能更明顯。穩(wěn)定性的結(jié)果表明制備成微球后，硫普羅寧的穩(wěn)定性均有所增加。
實(shí)施例3硫普羅寧-乙基纖維素軟膠囊的制備1、軟膠囊內(nèi)容物處方硫普羅寧 100g依地酸二鈉 0.1g
亞硫酸氫鈉 0.25g乙基纖維素 25g司盤60 5g色拉油 加至 500ml制成1000粒2、軟膠囊內(nèi)容物的配制取硫普羅寧100g、乙基纖維素25g，依地酸二鈉0.1g亞硫酸氫鈉0.25g溶于400ml乙醇中。將制得的乙醇溶液加入溶有司盤的色拉油500ml中，激烈攪拌得乳液，降低攪拌速度，蒸去乙醇。
3、軟膠囊的制備將制得的內(nèi)容物和60℃明膠溶液用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)(調(diào)節(jié)膠皮厚度90-110絲，并以液體石蠟為潤滑劑)壓制成膠丸在轉(zhuǎn)籠中用冷風(fēng)固化成型后，并用乙醇洗去表面油層，在24～32℃熱風(fēng)條件下干燥，即得。
實(shí)施例4硫普羅寧體外釋放速率的測定取制備的軟膠囊，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第二法(二)法)，采用溶出度測定法第三法裝置，以0.1mol/L鹽酸溶液50ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別于15、30、45、60、90、120分鐘，取溶液5ml過濾(即時(shí)向溶出杯中補(bǔ)充0.1mol/L鹽酸溶液5ml)，精密量取續(xù)濾液2ml，稀釋至10ml，作為樣品溶液。經(jīng)2小時(shí)，向溶出杯中加入0.2N Na3PO4溶液150ml。轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)依法操作，分別于135、150、180、210、240分鐘以及6、8、12小時(shí)，取溶液濾過(即時(shí)向溶出杯中補(bǔ)充pH6.80磷酸鹽緩沖液5ml)，精密量取續(xù)濾液5ml稀釋至10ml，作為樣品溶液。取上述樣品溶液10ml加淀粉指示液2滴，用碘滴定液(0.005mol/L)滴定至溶液顯淺藍(lán)色，并在30秒鐘內(nèi)不褪。每1ml碘滴定液(0.005mol/L)相當(dāng)于0.816mg的C5H9NO3S，計(jì)算出各時(shí)間點(diǎn)硫普羅寧的釋放量。
結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示對實(shí)施例1中的軟膠囊，硫普羅寧可以迅速釋放；實(shí)施例2中的軟膠囊，硫普羅寧在胃液中幾乎不釋放，2小時(shí)釋放量在15％以內(nèi)，進(jìn)入人工腸液后，迅速釋放；而實(shí)施例2中的軟膠囊，藥物在2小時(shí)內(nèi)有一個(gè)較快速釋放，然后，緩慢釋放達(dá)12小時(shí)。
實(shí)施例5硫普羅寧軟膠囊的穩(wěn)定性試驗(yàn)取硫普羅寧軟膠囊內(nèi)容物適量灌封于2ml安瓿中，于80℃下試驗(yàn)，分別于0，6，12，24，48，96，192，384小時(shí)，取出樣品，精密取0.5ml用0.25mM的EDTA水溶液稀釋至10ml，作為樣品溶液。取上述樣品溶液1.0ml，加水稀釋至20ml，加淀粉指示液2滴，用碘滴定液(0.005mol/L)滴定至溶液顯淺藍(lán)色，并在30秒鐘內(nèi)不褪。每1ml碘滴定液(0.005mol/L)相當(dāng)于0.816mg的C5H9NO3S。
實(shí)施例6硫普羅寧家犬生物利用度試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)部分采用隨機(jī)分組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。家犬24只，按體重由重到輕隨機(jī)分成4組，甲組給予實(shí)施例1中的軟膠囊，乙組給予實(shí)施例2中的軟膠囊，丙組給予實(shí)施例3中的軟膠囊，丁組給予市售硫普羅寧片(武漢諾佳藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號03010101)。
給藥劑量均為200mg硫普羅寧，即2粒。給藥時(shí)用醫(yī)用鑷將藥物放置于家犬的咽部，家犬自然吞咽后再灌服蒸餾水50ml。
采血時(shí)間為服藥后05、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14小時(shí)采血2ml左右于肝素化試管中，離心取血漿0.2ml待測。
試驗(yàn)前家犬由實(shí)驗(yàn)動物中心飼養(yǎng)觀察一周，選取順應(yīng)性較好的家犬進(jìn)行試驗(yàn)。觀察期間家犬每天喂飼兩次(8:00～9:00和17:00～18:30)，在試驗(yàn)期間不喂飼。試驗(yàn)期間家犬沒有固定，在室內(nèi)保持活動自由，采血時(shí)由飼養(yǎng)人員抱住家犬，從家犬四肢淺靜脈取血。
血漿樣品的處理取0.2ml血漿，置于加有0.1ml丙烯酸甲酯溶液(溶劑為pH9.1的三羥甲基氨基甲烷的乙腈溶液，含5mM EDTA)的試管中，加入1ml丙酮，蝸旋5分鐘，在16000rpm下離心10分鐘，精密量取上清液1ml轉(zhuǎn)移至具塞試管，40℃下用氮?dú)鈸]干。殘?jiān)?.5ml蒸餾水溶解，加入0.1ml 1M HCl，混勻，加入2ml乙酸乙酯萃取，取上清液揮干。殘?jiān)?.1ml流動相溶解后，取10μl注入LC-MS-MS，計(jì)算硫普羅寧的血藥濃度。
色譜條件儀器Agilent 1100液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，含雙高壓泵，自動進(jìn)樣器，柱溫箱，電噴霧離子化接口，四極質(zhì)譜檢測器。色譜工作站Agilent ChemStationA.08.03(847)色譜柱Zorbax SB-C18(5-mm particle size，150×2.1-mm i.d.，Hewlett-Packard)柱溫40℃流動相甲醇∶三氟醋酸(0.1％)(40∶65)流速0.5ml/min質(zhì)譜條件離子檢測方式選擇性離子檢測(ESI)；離子極性負(fù)離子；離子化方式氣動輔助電噴霧離子化；檢測對象硫普羅寧(檢測甲基硫普羅寧)m/z162；噴霧電壓4.5kV；干燥氣流速10L/min；霧化室壓力70psi干燥氣溫度350℃藥動學(xué)參數(shù)的估算及統(tǒng)計(jì)AUC0-τ＝∑(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/2AUMC0-τ＝∑(Citi+Ci-1ti-1)(ti-ti-1)/2
MRT=AUMC0-τAUC0-τ]]>Cl/F＝D/AUC0-τt1/2＝0.693/λzF=AUC(0-τ)tAUC(0-τ)R×100%]]>式中λz為末端相速率常數(shù)，即對血藥對數(shù)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的末端進(jìn)行直線回歸，所得斜率的絕對值乘以2.303即為λz。
采用兩組均數(shù)t檢驗(yàn)。
結(jié)果圖2為家犬分別服用三種軟膠囊和市售片劑后血漿中硫普羅寧的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。硫普羅寧符合一級動力學(xué)消除，服用四種制劑后末端T1/2一致，約為1.1小時(shí)。三種軟膠囊的AUC顯著高于片劑(p＜0.001)。
權(quán)利要求
1.一種硫普羅寧軟膠囊制劑，其特征在于，含有生理有效量的硫普羅寧和適合制成軟膠囊的藥物可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的軟膠囊制劑，其特征在于，是以明膠、甘油、水為囊材，包裹液狀內(nèi)容物得到的制劑，其中內(nèi)容物是混懸劑、乳劑或溶液劑，每粒軟膠囊中硫普羅寧的含量是50mg-200mg，內(nèi)容物體積是0.2-0.6ml。
3.權(quán)利要求2的軟膠囊制劑，其特征在于，所述內(nèi)容物含有分散介質(zhì)，抗氧劑、金屬螯合劑，和/或調(diào)節(jié)藥物釋放的材料。
4.權(quán)利要求3的軟膠囊制劑，其特征在于，所述分散介質(zhì)選自植物油、聚乙二醇400、親水親油平衡值在3-8之間的表面活性劑，所述抗氧劑選自二叔丁對甲酚、叔丁對甲酚、維生素E、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、蛋氨酸、對羥基叔丁基茴香醚，所述金屬螯合劑選自依地酸二鈉、枸櫞酸、酒石酸，所述調(diào)節(jié)藥物釋放的材料選自腸溶材料、緩釋材料。
5.權(quán)利要求4的軟膠囊制劑，其特征在于，所述親水親油平衡值在3-8之間的表面活性劑選自司盤60，所述腸溶材料選自腸溶I、II、III號，Eudragit L、S、蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸醋酸淀粉、海藻酸及其鈣鹽、果膠及其鈣鹽，緩釋材料選自乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。
6.權(quán)利要求4的軟膠囊制劑，其特征在于，抗氧劑的用量為0.1～1％，螯合劑用量為0.01～0.05％，腸溶材料與硫普羅寧的比例為1∶0.05-1∶10，緩釋材料與硫普羅寧的比例為1∶0.05-1∶10。
7.權(quán)利要求3的軟膠囊制劑，其特征在于，1000粒軟膠囊含有內(nèi)容物如下硫普羅寧 50-200g依地酸二鈉0.1g亞硫酸氫鈉0.25g聚乙二醇400加至 250ml
8.權(quán)利要求3的軟膠囊制劑，其特征在于，1000粒軟膠囊含有內(nèi)容物如下硫普羅寧 50-200g依地酸二鈉0.1g亞硫酸氫鈉0.25g丙烯酸樹脂腸溶II號100g司盤605g色拉油 加至 500ml
9.權(quán)利要求3的軟膠囊制劑，其特征在于，1000粒軟膠囊含有內(nèi)容物如下硫普羅寧 50-200g依地酸二鈉0.1g亞硫酸氫鈉0.25g乙基纖維素25g司盤605g色拉油 加至 500ml
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于，將處方量的硫普羅寧，分散介質(zhì)，抗氧劑、金屬螯合劑，和/或調(diào)節(jié)藥物釋放的材料混合，用旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓制成膠丸，在轉(zhuǎn)籠中用冷風(fēng)固化成型后，用乙醇洗去表面油層，在熱風(fēng)條件下干燥，即得軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗乙肝藥物的新制劑，特別是適合口服的抗乙肝藥物硫普羅寧軟膠囊制劑，該軟膠囊制劑中含有生理有效量的硫普羅寧和適宜制成軟膠囊的藥物可接受的載體，本發(fā)明所述的藥物可接受的載體包括分散介質(zhì)，抗氧劑，金屬螯合劑，和/或調(diào)節(jié)藥物釋放的材料。
文檔編號A61K31/197GK1615835SQ20041008032
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者涂家生, 毛宇鋒, 岳翔, 劉道金, 肖雋 申請人:上海華源醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 南京泛太醫(yī)藥化工研究所