專利名稱：新的二氫吲哚化合物和其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二氫吲哚化合物和其醫(yī)藥上的用途。更特別地，本發(fā)明涉及具有對(duì)脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(下文稱為ACAT)的抑止活性和脂過(guò)氧化物抑止活性的新的二氫吲哚化合物，或其醫(yī)藥上的用途。
背景技術(shù)：
已知?jiǎng)用}硬化是引起各種循環(huán)系統(tǒng)疾病的非常重要的因素，并且為了實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈硬化進(jìn)展的抑止或其退化，已經(jīng)進(jìn)行了有效的研究。
近年來(lái)，已清楚地知道血液中的膽固醇作為膽固醇酯在動(dòng)脈壁中蓄積，并且其使動(dòng)脈硬化明顯發(fā)展。因此，血液中膽固醇水平的減少會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈壁中膽固醇酯蓄積的減少，并且其對(duì)于動(dòng)脈硬化發(fā)展的抑止和其退化是有效的。作為用于降低血液中膽固醇的藥物，可使用膽固醇合成抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑等，并且對(duì)于它們的效果是公知的。然而，還沒(méi)有得到顯示有明確的臨床效果和較小的副作用的理想藥物。
食物中的膽固醇在小腸的粘膜中酯化，并作為乳糜微粒吸收到血液中。已知ACAT對(duì)小腸的粘膜中的膽固醇酯的產(chǎn)生起了重要的作用。此外，在肝臟中合成的膽固醇被ACAT酯化，并作為極低密度脂蛋白(VLDL)分泌到血液中。因此，認(rèn)為通過(guò)抑止小腸和肝臟的粘膜中的ACAT來(lái)抑止膽固醇的酯化可降低血液中膽固醇的水平。
希望得到更直接地抑止動(dòng)脈壁中膽固醇沉積的藥物作為更有效地抑止或治療動(dòng)脈硬化的藥物，并且對(duì)此領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行。然而，還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出理想的藥物。在動(dòng)脈壁中，巨噬細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞中的ACAT酯化膽固醇并引起膽固醇酯的蓄積。因此，期望抑止動(dòng)脈壁中的ACAT可有效地抑止膽固醇酯的蓄積。
由上述可知，由于ACAT抑制劑對(duì)小腸中膽固醇的吸收、由肝臟分泌膽固醇和在動(dòng)脈壁中膽固醇的蓄積的抑止，因此ACAT抑制劑可作為高脂血癥和動(dòng)脈硬化的有效藥物。
從前，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了例如對(duì)于這種ACAT抑制劑，酰胺和脲衍生物[J.Med.Chem.，291131(1986)，Japanese Patent Unexamined Publication Nos.117651/1990，7259/1990，234839/1992，327564/1992和32666/1993]，然而，對(duì)這些化合物的發(fā)明和藥理學(xué)研究是不充分的。首先，在這些化合物中，不清楚由于ACAT抑制作用而使得動(dòng)脈壁中的血液膽固醇降低作用和膽固醇蓄積抑制效應(yīng)是否對(duì)于動(dòng)脈硬化的進(jìn)展和其退化臨床上十分有效。因?yàn)榇蠖鄶?shù)常規(guī)的ACAT抑制劑具有非常高的脂溶性，口腔吸收通常較低，并且當(dāng)口腔吸收好時(shí)，恐怕會(huì)誘導(dǎo)腎上腺、肝臟等的器官病。此外，高脂溶性的、低吸收性的ACAT抑制劑可臨床上引起腹瀉。
同時(shí)，低密度脂蛋白(LDL)的氧化過(guò)度也很大程度歸因于蓄積的膽固醇的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合為動(dòng)脈壁中的膽固醇酯。此外，已知活體中的類脂的氧化過(guò)度與動(dòng)脈硬化和腦血管與心血管的局部缺血的疾病的發(fā)作有密切的關(guān)系。
因此，具有ACAT抑止活性和脂過(guò)氧化物抑止活性的化合物作為藥物十分有用，因?yàn)樗捎行У夭⒈囟p少動(dòng)脈壁中的膽固醇酯蓄積并抑制活體中的脂過(guò)氧化物，從而可預(yù)防和治療由此所引起的各種血管疾病。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有ACAT抑止活性和脂過(guò)氧化物抑止活性的化合物，以及其醫(yī)藥上的用途，特別是ACAT抑制劑和脂過(guò)氧化物抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明者已進(jìn)行了深入地研究，并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新的二氫吲哚化合物不僅具有強(qiáng)的ACAT抑制作用而且具有脂過(guò)氧化物抑制作用，優(yōu)良的口服吸收度，和強(qiáng)的抗高脂血癥作用以及抗動(dòng)脈硬化作用，因而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供1)由式(I)所代表的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，
其中R1和R3相同或不同，并且每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2為-NO2、-NHSO2Ru6[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]、-NHCONH2或被-NHSO2R6取代的低級(jí)烷基[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]，R4為氫原子、任選被羥基取代的烷基、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R5為烷基、環(huán)烷基或芳基，R12為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，2)上述1)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3相同或不同，并且每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2為-NO2、-NHSO2R6[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]、-NHCONH2或被-NHSO2R6取代的低級(jí)烷基[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]，R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R5為烷基、環(huán)烷基或芳基，并且R12為氫原子，3)上述1)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為烷基或-NHR7(R7為氫原子)]，R4為任選被羥基取代的烷基、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，R5為烷基，R12為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，4)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為烷基或-NHR7(R7為氫原子)]或-NHCONH2，5)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2或-NHCOR5鍵合到二氫吲哚的5-位，并且其它鍵合到二氫吲哚的7-位，6)上述3)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2鍵合到二氫吲哚的5-位，并且-NHCOR5鍵合到二氫吲哚的7-位，7)上述4)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2鍵合到二氫吲哚的5-位，并且-NHCOR5鍵合到二氫吲哚的7-位，8)上述6)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R4為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，并且R12為氫原子或低級(jí)烷基，9)上述8)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3為低級(jí)烷基，10)上述6)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R12鍵合到二氫吲哚的2-位，11)上述10)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R4為烷基，R12為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，12)上述11)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3為低級(jí)烷基，13)上述7)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3為低級(jí)烷基，并且R5為烷基，14)上述13)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6(R6為烷基)，15)上述13)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為-NHR7(R7為氫原子)]，16)上述13)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHCONH2，17)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(5)中任何一個(gè)(1)N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，
(3)N-(1-丁基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，18)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)或(2)(1)N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(1-己基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，19)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)或(2)(1)N-(1-乙基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(5-甲磺?；被?1，4，6-三甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，20)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(6)中任何一個(gè)(1)N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(4，6-二甲基-1-戊基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-(1-丁基-4，6-二甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(6)N-[4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，
21)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(7)中任何一個(gè)(1)N-(7-甲磺酰基氨基-1，4，6-三甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，(2)N-(7-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，(3)N-[7-(2-丙磺?；被?-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺，(4)N-[7-(2-丙磺?；被?-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基辛酰胺，(5)N-[4，6-二甲基-7-(對(duì)甲苯)磺?；被溥胚?5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺，(6)N-(4，6-二甲基-7-氨磺?；被溥胚?5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，(7)N-(4，6-二甲基-7-脲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，22)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(5)中任何一個(gè)(1)N-(4，6-二甲基-5-硝基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(5-甲磺酰基氨基甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-脲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[5-(N-乙?；被酋；被?-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-[5-(N-甲氧基羰基氨磺酰基氨基)-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，23)上述9)或12)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6(R6為烷基)，24)上述9)或12)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為-NHR7(R7為氫原子)]，25)上述2)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(6)中任何一個(gè)
(1)N-(1-異丙基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[1-(2，2-二甲基丙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(1-環(huán)丁基甲基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-(1-環(huán)戊基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-(1-環(huán)戊基-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(6)N-(1-環(huán)丙基甲基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，26)上述3)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，27)上述3)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(6)中任何一個(gè)(1)N-[1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[1-(2-乙氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-[1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[1-(2-甲氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-[1-(2-乙硫基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物，(6)N-[4，6-二甲基-1-(2-甲硫基乙基)-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物，28)上述3)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(4)中任何一個(gè)
(1)N-(2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(2-乙氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(2-甲硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-(2-乙硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，29)上述3)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)或(2)(1)N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，30)包含上述1)-29)中任何的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，31)包含上述1)-29)中任何的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽的?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，32)包含上述1)-29)中任何一個(gè)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽的脂過(guò)氧化物抑制劑等。
具體實(shí)施例方式
本說(shuō)明書(shū)中所用的每個(gè)符號(hào)解釋如下。
對(duì)于R1、R3或R13的低級(jí)烷基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，并且可為直鏈或支鏈。例如可提及的為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
對(duì)于R1或R3的低級(jí)烷氧基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，并可為直鏈或支鏈。例如可提及的為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
對(duì)于R2的被-NHSO2R6取代的低級(jí)烷基中的低級(jí)烷基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子并可為直鏈或支鏈。例如可提及的為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2，2-二甲基丙基等。該低級(jí)烷基在可取代的位置被一個(gè)-NHSO2R6取代。
對(duì)于R4的任選被羥基取代的烷基中的烷基優(yōu)選具有1-20個(gè)碳原子，并可為直鏈或支鏈。例如可提及的為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十碳烷基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基戊基等。該低級(jí)烷基在可取代的位置被一個(gè)或兩個(gè)羥基所取代。
對(duì)于R4的低級(jí)鏈烯基優(yōu)選具有3-6個(gè)碳原子，并可為直鏈或支鏈。例如可提及的為2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
對(duì)于R4或R12的低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，它的低級(jí)烷氧基部分優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，并可為直鏈或支鏈。對(duì)于低級(jí)烷基部分可提及的為如上所述的低級(jí)烷基。例如可提及的為甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、丁氧基甲基、丁氧基乙基等。
對(duì)于R4或R12的低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，它的低級(jí)烷硫基部分中的烷基部分優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子并可為直鏈或支鏈。對(duì)于低級(jí)烷基部分可提及的為如上所述的低級(jí)烷基。例如可提及的為甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、丙硫基甲基、丙硫基乙基、異丙硫基甲基、異丙硫基乙基、丁硫基甲基、丁硫基乙基、叔丁硫基甲基、叔丁硫基乙基、戊硫基甲基、戊硫基乙基、己硫基甲基等。
對(duì)于R4或R5的環(huán)烷基優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子。例如可提及的為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
對(duì)于R4的環(huán)烷基烷基，它的環(huán)烷基部分優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子，并且烷基部分優(yōu)選具有1-3個(gè)碳原子。例如可提及的為環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基等。
對(duì)于R5或R6的烷基優(yōu)選具有1-20個(gè)碳原子，并可為直鏈或支鏈。例如可提及的為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十碳烷基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基戊基等。
對(duì)于R5或R6的芳基，例如可提及的為苯基、萘基等。
對(duì)于R7的低級(jí)烷氧基羰基，例如可提及的為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
優(yōu)選的式(I)新的二氫吲哚化合物的具體實(shí)例包括N-(5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-丁基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-己基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-乙基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(5-甲磺酰基氨基-1，4，6-三甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(4，6-二甲基-1-戊基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-丁基-4，6-二甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(7-甲磺?；被?1，4，6-三甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺、N-(7-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺、N-[7-(2-丙磺?；被?-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺、N-[7-(2-丙磺?；被?-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基辛酰胺、N-[4，6-二甲基-7-(對(duì)甲苯)磺?；被溥胚?5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺、N-(4，6-二甲基-7-氨磺?；被溥胚?5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺、N-(4，6-二甲基-7-脲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺、N-(4，6-二甲基-5-硝基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(5-甲磺?；被谆?4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-脲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[5-(N-乙?；被酋；被?-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-[5-(N-甲氧基羰基氨磺?；被?-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-異丙基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2，2-二甲基丙基)-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-環(huán)丁基甲基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-環(huán)戊基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-環(huán)戊基-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-環(huán)丙基甲基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-乙氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-甲氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-乙硫基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物、N-[4，6-二甲基-1-(2-甲硫基乙基)-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物、N-(2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-乙氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-甲硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-乙硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺等，或其可藥用鹽。
化合物(I)可形成可藥用鹽。當(dāng)化合物(I)具有堿性基團(tuán)時(shí)，可形成酸加成鹽，其中用于形成酸加成鹽的酸沒(méi)有特別地限制，只要它能與堿性部分形成鹽，并為藥學(xué)上可接受的。對(duì)于這種酸，可提及的為無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等，和有機(jī)酸如草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。
本發(fā)明的新的二氫吲哚化合物(I)和其可藥用鹽可通過(guò)下面制備方法中的任何一個(gè)制備得到。
制備方法1 其中R1、R3和R5每個(gè)如上所定義，R4a為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，R8為氨基保護(hù)基，R9為烷基或芳基，R12a為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，并且X為離去基團(tuán)如鹵素原子(氯原子、溴原子或碘原子)、烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等)或芳基磺酰氧基(如苯基磺酰氧基或甲苯基磺酰氧基等)等。
在制備方法1中，制備得到新的二氫吲哚化合物(Ia)和(Ib)，其中R2為-NO2或-NHSO2R9(R9為烷基或芳基)。
對(duì)于R8的氨基保護(hù)基，例如可提及的為甲?；?、乙?；温纫阴；?、二氯乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、聯(lián)苯基甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-甲基磺?；已趸驶?、叔丁氧基羰基(下文稱為Boc)、芐基、三甲基硅烷基、三苯甲基等。
可通過(guò)還原其中R12a為氫原子的化合物(II)[J.Eric Nordlander，等人，J.Org.Chem.，46，778-782(1981)，Robin D.Clark，等人，Heterocycle，22，195-221(1984)，Vernon H.Brown，等人，J.Heterocycle.Chem.，6(4)，539-543(1969)]以轉(zhuǎn)化為二氫吲哚骨架，并然后保護(hù)氨基基團(tuán)制備得到其中R12a為氫原子的化合物(III)。
其中R12a為低級(jí)烷基的化合物(III)可由其中R12a為低級(jí)烷基的化合物(II)[Beil20，311]通過(guò)上述相似的步驟制備得到。
其中R12a為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基的化合物(III)可通過(guò)下面制備方法1-a所示的方法制備得到。
(制備方法1-a) 其中R1、R3和R8每個(gè)如上所定義，R12a為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，并且A為低級(jí)亞烷基。
其中R12a為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基的化合物(III)可通過(guò)下面方法制備得到還原化合物(IIa)[Christopher A.Demerson，等人，J.Med.Chem.，19，391-395(1976)，Gilbverto Spadoni，等人，J.Med.Chem.，41，3624-3634(1998)]以得到二氫吲哚化合物，保護(hù)氨基基團(tuán)得到化合物(IIb)，并然后通過(guò)本身已知的方法烷基化羥基。
制備方法1的化合物(IV)可通過(guò)下面方法制備得到通過(guò)本身已知的方法將硝基引入到化合物(III)的苯環(huán)上，并使用催化劑如鈀-碳等還原硝基。
化合物(VI)可通過(guò)使化合物(IV)與化合物(V)或其在羧基上的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)制備得到。
此反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行。作為惰性溶劑可具體提及的為丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等，這些溶劑的混合物等。此外，可使用堿如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等。
反應(yīng)溫度通常為-10℃-160℃，優(yōu)選為0℃-60℃，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘至10小時(shí)。
化合物(V)以游離的羧酸、或作為其反應(yīng)性衍生物在此反應(yīng)中使用，并且這兩種實(shí)施方案包括在此反應(yīng)中。具體地講，該化合物在此反應(yīng)中作為游離酸或與堿如鈉、鉀、鈣、三乙胺、吡啶等形成的鹽，或其反應(yīng)性衍生物如?；u化物(?；?、?；宓?、酸酐、混合酸酐[具有取代的磷酸(二烷基磷酸等)、烷基碳酸酯(碳酸單乙酯等)等的混合酸酐]、活化酰胺(具有咪唑的酰胺等)、酯(氰基甲酯、4-硝基苯基酯等)等。
在此反應(yīng)中，當(dāng)化合物(V)以游離酸或鹽的形式使用時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行。作為縮合劑，使用例如脫水劑如N，N’-二取代的碳化二亞胺(如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺等)；碳化二亞胺化合物(如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺等)；雜環(huán)酰胺(azolide)化合物(如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-亞硫?；溥虻?等。當(dāng)使用這些縮合劑時(shí)，該反應(yīng)被認(rèn)為是經(jīng)羧酸的反應(yīng)性衍生物進(jìn)行的。
化合物(VIII)可通過(guò)下面方法制備得到通過(guò)本身已知的方法使化合物(VI)硝化得到化合物(VII)，并由得到的化合物(VII)除去R8的氨基保護(hù)基。
可通過(guò)本身已知的方法去除氨基保護(hù)基，并且作為消除法，根據(jù)保護(hù)基的種類例如可以提及的有一種例如當(dāng)保護(hù)基為甲?；?、叔丁氧基羰基、三苯甲基等時(shí)，包括用酸(鹽酸、三氟乙酸等)處理的方法，一種例如當(dāng)保護(hù)基為乙酰基、二氯乙?；?、三氟乙酰基等時(shí)，包括用堿(氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等)處理的方法，一種例如當(dāng)保護(hù)基為芐基、芐氧基羰基等時(shí)，包括使用鈀-碳等作為催化劑的催化還原的方法，等。
化合物(Ia)可通過(guò)使化合物(VIII)與化合物(IX)反應(yīng)制備得到。
此反應(yīng)在不會(huì)抑制該反應(yīng)的溶劑如丙酮、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶、水等、或這些溶劑的混合物中，在堿存在下進(jìn)行。
對(duì)所使用的化合物(VIII)和化合物(IX)的摩爾比并沒(méi)有特別的限制，并且每1mol的化合物(VIII)優(yōu)選使用1-5mol，優(yōu)選1-3mol的化合物(IX)。
用于此反應(yīng)的堿并沒(méi)有特別的限制，并且可提及的有無(wú)機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)等，和有機(jī)堿如堿金屬醇化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，金屬氫化物化合物(如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)，三乙胺，二異丙基乙胺等。
反應(yīng)溫度通常為-10℃-100℃，優(yōu)選為0℃-60℃，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘至10小時(shí)。
化合物(Ib)可通過(guò)下面方法制備得到通過(guò)本身已知的方法使化合物(Ia)的硝基還原得到化合物(X)，并使得到的化合物(X)與化合物(XI)反應(yīng)。
化合物(X)和化合物(XI)之間的反應(yīng)在不會(huì)抑止該反應(yīng)的溶劑如丙酮、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶、水等，或這些溶劑的混合物中，在堿存在下進(jìn)行。
所用的化合物(X)和化合物(XI)的摩爾比并沒(méi)有特別的限制，并且每1mol的化合物(X)優(yōu)選使用1-5mol，優(yōu)選1-3mol的化合物(XI)。
用于此反應(yīng)的堿并沒(méi)有特別的限制，并且可提及的有無(wú)機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)等，和有機(jī)堿例如堿金屬醇化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，金屬氫化物化合物(如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)，三乙胺，二異丙基乙胺等。
所用的化合物(X)和堿的摩爾比并沒(méi)有特別的限制，并且每1mol的化合物(X)優(yōu)選使用1-5mol，優(yōu)選1-3mol的堿。
當(dāng)反應(yīng)條件如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等根據(jù)所用的反應(yīng)試劑、反應(yīng)溶劑等變化時(shí)，該反應(yīng)通常在-30℃-150℃下進(jìn)行30分鐘至幾十個(gè)小時(shí)。
制備方法2 其中R1、R3、R4a、R5和R12a每個(gè)如上所定義，并且R10為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
在制備方法2中，制備得到新的二氫吲哚化合物(Ic)和(Id)，其中R2為-NHSO2NHCOR10(R10為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基)或-NHSO2NH2。
化合物(Ic)可通過(guò)使化合物(X)與化合物(XII)反應(yīng)制備得到。
此反應(yīng)在不會(huì)抑制該反應(yīng)的溶劑如丙酮、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶、水等、或這些溶劑的混合物中，在堿存在下進(jìn)行。
所用的化合物(X)和化合物(XII)摩爾比并沒(méi)有特別的限制，并且每1mol的化合物(X)優(yōu)選使用1-5mol，優(yōu)選1-3mol的化合物(XII)。
用于此反應(yīng)的堿沒(méi)有特別地限制，并且可提及的為無(wú)機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)等，和有機(jī)堿例如堿金屬醇化物(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)，金屬氫化物化合物(如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)，三乙胺，二異丙基乙胺等。
反應(yīng)溫度通常為-10℃-100℃，優(yōu)選為0℃-60℃，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘至10小時(shí)。
化合物(Id)可通過(guò)下面的方法制備得到通過(guò)本身已知的方法在酸或堿條件下水解化合物(Ic)的-COR10基團(tuán)。
制備方法3 其中R1、R3、R4a、R5和R12a每個(gè)如上所定義。
在制備方法3中，制備得到其中R2為-NHCONH2的新的二氫吲哚化合物(Ie)。
化合物(Ie)可由化合物(X)，根據(jù)通常的合成脲的方法例如與異氰酸酯如氰酸、氯磺酰基異氰酸酯等的加成反應(yīng)，與脲的縮合反應(yīng)等[S.R.Sandler，W.Karo，“Organic Functional Group Preparation”，Vol.2，Academic Press(1971)，Chapt.6]制備得到。
制備方法4
其中R1、R3、R4a、R5、R8、R9、R12a和X每個(gè)如上所定義，R11為氨基保護(hù)基，并且A為低級(jí)亞烷基基團(tuán)。
在制備方法4中，制備得到其中R2為被-NHSO2R9(R9為烷基或芳基)取代的低級(jí)烷基的新的二氫吲哚化合物(If)。
具有鹵代甲基的化合物(XIII)可通過(guò)使化合物(VI)鹵代甲基化[R.C.Fuson.等人，Org.React.，1，63(1969)，G.A.Olah.等人，“Friedel Crafts andRelated Reaction”Vol.2，659(1964)]制備得到，并且具有鹵代乙基的化合物(XIII)可通過(guò)本身已知的方法將引入的鹵代甲基的鹵素原子轉(zhuǎn)化為氰基，并水解氰基以轉(zhuǎn)化為羧基或烷氧基羰基，通過(guò)本身已知的方法還原所得到的羧基或烷氧基羰基，以得到醇形式并鹵化醇形式的羥基。通過(guò)重復(fù)該步驟，可分別制備得到具有鹵代丙基、鹵代丁基等的化合物(XIII)。
化合物(XIV)可通過(guò)下面方法制備得到通過(guò)本身已知的取代基轉(zhuǎn)換反應(yīng)將氨基引入到化合物(XIII)中，并保護(hù)其氨基。在此階段，制備得到其中R8和R11都為氨基保護(hù)基的化合物(XIV)。對(duì)于R8和R11使用例如甲?；?、乙?；?、單氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙?；⑷阴；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、聯(lián)苯基甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-甲基磺?；已趸驶?、Boc、芐基、三甲基硅烷基、三苯甲基等。必需地是R8和R11是不同的，并為可選擇性除去的氨基保護(hù)基。
化合物(XVI)可由化合物(XIV)通過(guò)與在制備方法1中由化合物(VII)經(jīng)化合物(VIII)制備得到化合物(Ia)的方法相似的方法制備得到。
化合物(XVII)可通過(guò)本身已知的方法除去化合物(XVI)的氨基保護(hù)基R11制備得到。
化合物(If)可由化合物(XVII)通過(guò)與制備方法1中使化合物(X)與化合物(XI)反應(yīng)制備化合物(Ib)的方法相似的方法制備得到。
制備方法5 其中R1、R3、R4a、R5、R10、R12a和A每個(gè)如上所定義。
在制備方法5中，制備得到其中R2為-NHSO2NHCOR10(R10為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基)或被-NHSO2NH2取代的低級(jí)烷基的新的二氫吲哚化合物(Ig)和(Ih)。
化合物(Ig)和(Ih)可由化合物(XVII)通過(guò)與制備方法2相似的方法制備得到。
制備方法6 其中R1、R3、R4a、R5、R12a和A每個(gè)如上所定義。
在制備方法6中，制備得到其中R2為被-NHCONH2取代的低級(jí)烷基的新的二氫吲哚化合物(Ii)。
化合物(Ii)可由化合物(XVII)通過(guò)與制備方法3相似的方法制備得到。
制備方法7 其中R1、R3、R5、R8、R9和R12a如上所定義。
在制備方法7中，制備得到其中R2為-NHSO2R9(R9為烷基或芳基)并且R4為氫原子的新的二氫吲哚化合物(Ij)。
化合物(XIX)可由化合物(VII)通過(guò)與制備方法1中由化合物(Ia)經(jīng)化合物(X)制備化合物(Ib)的方法相似的方法制備得到。
化合物(Ij)可通過(guò)下面方法制備得到通過(guò)本身已知的方法除去化合物(XIX)的氨基保護(hù)基R8。
制備方法8 其中R1、R3、R5、R8、R10和R12a如上所定義。
在制備方法8中，制備得到其中R2為-NHSO2NHCOR10(R10為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基)或-NHSO2NH2，并且R4為氫原子的新的二氫吲哚化合物(Ik)和(I1)。
化合物(XX)可由化合物(XVIII)通過(guò)與制備方法2中由化合物(X)制備化合物(Ic)的方法相似的方法制備得到。
化合物(Ik)可通過(guò)本身已知的方法除去化合物(XX)的氨基保護(hù)基R8制備得到。
化合物(I1)可通過(guò)在酸或堿條件下通過(guò)本身已知的方法水解化合物(Ik)的-COR10基團(tuán)制備得到。
制備方法9
其中R1、R3、R5、R9和R12a如上所定義，并且R4b為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
在制備方法9中，由化合物(Ij)制備得到新的二氫吲哚化合物(Ib’)。
化合物(Ib’)可通過(guò)與制備方法1中使化合物(VIII)與化合物(IX)反應(yīng)來(lái)制備化合物(Ia)的方法相似的方法制備得到。
制備方法10 其中R1、R3、R4b、R5、R10和R12a如上所定義。
在制備方法10中，由化合物(Ik)制備得到新的二氫吲哚化合物(Ic’)和(Id’)。
化合物(Ic’)可按照與制備方法9相同的方法，通過(guò)與制備方法1中使化合物(VIII)與化合物(IX)反應(yīng)制備化合物(Ia)相似的方法制備得到。
化合物(Id’)可在酸或堿條件下通過(guò)本身已知的方法水解化合物(Ic’)的-COR10基團(tuán)制備得到。
制備方法11 其中R1、R3、R5、R9和R12a如上所定義，并且R13為氫原子或低級(jí)烷基。
在制備方法11中，制備得到其中R2為-NHSO2R9(R9為烷基或芳基)并且R4為-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)的新的二氫吲哚化合物(Im)。
化合物(XXII)可由化合物(VIII)和化合物(XXI)通過(guò)與制備方法1中由化合物(IV)制備化合物(VI)的方法相似的方法制備得到。
化合物(Im)可由化合物(XXII)通過(guò)制備方法1中由化合物(Ia)經(jīng)化合物(X)制備化合物(Ib)的方法相似的方法制備得到。
制備方法12
其中R1、R3、R5、R8、R10、R12a和R13如上所定義。
在制備方法12中，制備得到其中在式(I)中R2為-NHSO2NHCOR10(R10為低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基)或-NHSO2NH2，并且R4為-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)的新的二氫吲哚化合物(In)和(Io)。
化合物(In)可按照制備方法11的相同方法，由化合物(Ik)和化合物(XXI)通過(guò)與制備方法1中由化合物(IV)制備化合物(VI)相似的方法制備得到。
化合物(Io)可在酸或堿條件下通過(guò)本身已知的方法水解化合物(In)的-COR10基團(tuán)制備得到。
制備方法13
其中R1、R3、R4a、R5和A如上所定義，R14為羥基保護(hù)基，R15為低級(jí)烷基，并且B為氧原子或硫原子。
在制備方法13中，制備得到化合物(XXVI)，其為制備其中R12為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基的新的二氫吲哚化合物(I)的中間體。
對(duì)于R14的羥基保護(hù)基，可提及的為例如能形成醚和縮醛的基團(tuán)如甲基、異丙基、叔丁基、芐基、烯丙基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、對(duì)溴苯甲?；?、三甲基硅烷基等；能形成酯的基團(tuán)如甲?；?、乙?；温纫阴；⒍纫阴；?、三氟乙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯甲酰基、甲磺?；?、苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?，等。
化合物(IVa)可通過(guò)本身已知的方法保護(hù)化合物(IIb)的羥基得到化合物(IIIa)，并通過(guò)與制備方法1中由化合物(III)制備化合物(IV)的方法相似的方法制備得到。
化合物(XXIV)可由化合物(IVa)通過(guò)與制備方法1中由化合物(IV)制備化合物(Ia)的方法相似的方法制備得到。
化合物(XXV)可通過(guò)除去化合物(XXIV)的羥基保護(hù)基R14制備得到。盡管除去羥基保護(hù)基的方法通常根據(jù)其種類而改變，但可使用本領(lǐng)域本身已知的用于消除的方法。
其中-A-B-R15為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基的化合物(XXVI)可通過(guò)本身已知的方法制備得到，該方法包括將化合物(XXV)的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)如鹵素原子(氯原子、溴原子或碘原子)，烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，芳基磺酰氧基(如苯基磺酰氧基、甲苯基磺酰氧基等)等，并在堿存在下使該化合物與低級(jí)醇或低級(jí)烷硫醇化合物反應(yīng)。
此外，其中-A-B-R15為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基的化合物(XXVI)也可通過(guò)本身已知的方法制備得到，所述方法包括使化合物(XXV)與R15-X(化合物(XXVII))反應(yīng)，其中R15和X如上所定義。
此外，其中-A-B-R15為低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基的化合物(XXVI)也可通過(guò)本身已知的方法將化合物(XXV)的羥基轉(zhuǎn)化為巰基基團(tuán)并使該化合物與化合物(XXVII)反應(yīng)制備得到。
由制備方法13制備的化合物(XXVI)用作制備方法1-3或制備方法7-12中的中間體，并且可制備得到相應(yīng)的新的二氫吲哚化合物(I)。
制備方法14
其中R1、R3、R5、R12a、R15、X、A和B如上所定義，并且R16為氫原子或羥基保護(hù)基。
在制備方法14中，制備得到化合物(XXXI)，其為用于制備其中R4為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基的新的二氫吲哚化合物(I)的中間體。
化合物(XXIX)可由化合物(VIII)和化合物(XXVIII)通過(guò)與制備方法1中由化合物(VIII)和化合物(IX)制備化合物(Ia)的方法相似的方法制備得到。
當(dāng)R16為羥基保護(hù)基時(shí)，化合物(XXX)可通過(guò)本身已知的方法除去化合物(XXIX)的羥基保護(hù)基R16制備得到。
此外，化合物(XXX)也可由化合物(VIII)和其中R16為氫原子的化合物(XXVIII)制備得到。
化合物(XXXI)可由化合物(XXX)通過(guò)與制備方法13中由化合物(XXV)制備化合物(XXVI)的方法相似的方法制備得到。
將由制備方法14制備得到的化合物(XXXI)用作制備方法1-3或制備方法7-12中的中間體，并制備相應(yīng)的新的二氫吲哚化合物(I)。
制備方法15(XII)其中R10如上所定義。
在制備方法15中，制備得到用于制備方法2、5和8的化合物(XII)。
化合物(XII)可由氯代磺酰基異氰酸酯通過(guò)本身已知的方法制備得到，或與低級(jí)羧酸反應(yīng)，得到其中R10為低級(jí)烷基的化合物(XII)，和與低級(jí)醇反應(yīng)，得到其中R10為低級(jí)烷氧基的化合物(XII)。
當(dāng)R12(其為化合物(I)的二氫吲哚骨架的5-員環(huán)的取代基)為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基時(shí)，被R12所取代的碳原子變成不對(duì)稱碳。在這種情況下，化合物(I)含有基于不對(duì)稱碳的立體異構(gòu)體，其也包括在本發(fā)明中。
如上所述獲得的本發(fā)明的化合物(I)可通過(guò)常規(guī)已知的方法(如色譜法、重結(jié)晶等)進(jìn)行純化。
此外，化合物(I)可通過(guò)本身已知的方法轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
雖然本發(fā)明的化合物(I)和其可藥用鹽的劑量根據(jù)給藥的患者、癥狀和其它因素而變化，但當(dāng)經(jīng)口給藥于例如患有高膽固醇血癥的成人患者時(shí)，可給予一天約1-3次的0.1mg-50mg/kg體重的單次劑量。
實(shí)施例本發(fā)明可參考下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)地描述。
實(shí)施例1N-(4，6-二甲基-5-硝基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1)將4，6-二甲基吲哚(160g)溶于乙酸(800mL)中，并用1小時(shí)在冰冷卻下分批加入氰基硼氫化鈉(138g)。在相同溫度下攪拌混合物2小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入到冰水(3L)中并加入乙酸乙酯(2L)。將混合物在不高于20℃下用氫氧化鈉水溶液中和，并將水層用氯化鈉飽和。分離乙酸乙酯層，并經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)乙酸乙酯。將得到的殘余物溶于苯(600mL)中，并加入醋酸酐(135g)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集。減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑，并將殘余物溶于氯仿中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將殘余物與早先獲得的晶體混合，得到結(jié)晶的1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚(208g)。
IRν(液體石蠟Nujol)cm-1；1655，1595。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.18(6H，s)，2.30(3H，s)，3.00(2H，t，J＝8.5Hz)，4.03(2H，t，J＝8.5Hz)，6.66(1H，s)，7.89(1H，s)。
(2)將(1)中所獲得的化合物(200g)溶于乙酸(4L)中，并在冰冷卻下滴加溴(85mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入到冰水(20L)中，加入亞硫酸氫鈉(5g)，并將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀的晶體，溶于氯仿(2L)中，依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿并從甲醇中重結(jié)晶得到的晶狀殘余物，得到白色晶體的1-乙?；?5-溴-4，6-二甲基二氫吲哚(185g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1660。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.19(3H，s)，2.27(3H，s)，2.39(3H，s)，3.06(2H，t，J＝8.5Hz)，4.03(2H，t，J＝8.5Hz)，7.99(1H，s)。
(3)在-5-0℃下，用1個(gè)小時(shí)向發(fā)煙硝酸(44mL)、乙酸(500mL)和濃硫酸(500mL)的混合物中分批加入(2)中所得到的化合物(185g)，并將混合物在冰冷卻下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入到冰水(6L)中，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集。將得到的晶體溶于氯仿(3L)中，依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到晶體的1-乙?；?5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚(209g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1672，1654。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.20(3H，s)，2.35(3H，s)，2.45(3H，s)，3.12(2H，t，J＝8.5Hz)，4.16(2H，t，J＝8.5Hz)。
(4)將(3)中得到的化合物(75g)溶于氯仿-甲醇(1∶1)的混合物(1L)中。加入5％鈀-碳(10g)，并將混合物于40℃在常壓下催化氫化2天。將部分沉淀的1-乙酰基-7-氨基-4，6-二甲基二氫吲哚溴酸鹽與鈀-碳一起濾出，并將得到的固體用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿(0.5L)萃取。減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑，并將殘余物相似地用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿(1L)萃取。將萃取物與先前提及的氯仿層混合，用飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)氯仿。將得到的殘余物溶于氯仿(300mL)中。加入新戊?；然?27.7g)，并在不高于20℃下滴加三乙胺(29.1g)，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入氯仿(1L)，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將正己烷(200mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中。通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體并過(guò)濾，得到晶狀的N-(1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(49g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1677，1639。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(9H，s)，2.17(6H，s)，2.29(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.5Hz)，4.09(2H，t，J＝8.5Hz)，6.87(1H，s)，9.09(1H，br-s)。
(5)將(4)中得到的化合物(1.99g)溶于乙酸(20mL)中，并在冰冷卻下滴加發(fā)煙硝酸(0.41mL)。將混合物于50℃攪拌4小時(shí)，并將反應(yīng)混合物倒入到冰水中。過(guò)濾收集沉淀的晶體，并將得到的晶體溶于氯仿(300mL)中。將該溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-(1-乙?；?4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.2g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1670，1641，1583，1528。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(9H，s)，2.11(3H，s)，2.15(3H，s)，2.32(3H，s)，3.04(2H，t，J＝8.0Hz)，4.16(2H，t，J＝8.0Hz)，9.07(1H，br-s)。
(6)將(5)中得到的化合物(0.8g)溶于甲醇(8mL)中，并加入4M氫氧化鈉水溶液(3mL)。將混合物于80℃下攪拌15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物溶于氯仿(50mL)中。將溶液依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-(4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(0.68g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1643，1597，1508。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.35(9H，s)，2.14(3H，s)，2.16(3H，s)，3.01(2H，t，J＝8.5Hz)，3.67(2H，t，J＝8.5Hz)，4.26(1H，br)，7.03(1H，br-s)。
(7)將(6)中得到的化合物(3.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，并在氮?dú)庀略诒鋮s下分批加入氫化鈉(60％油狀懸浮液)(576mg)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入辛基碘(2.6mL)，并將混合物在相同溫度下攪拌17小時(shí)。加入水(100mL)，并將混合物用乙醚(300mL)萃取。將乙醚層依次用水和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙醚并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的標(biāo)題化合物(3.2g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1649，1597，1560，1516。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.08-1.51(12H，m)，1.33(9H，s)，2.03(3H，s)，2.10(3H，s)，2.86(2H，t)，3.23(2H，br-t)，3.54(2H，t，J＝8.5Hz)，6.74(1H，br-s)。
實(shí)施例2N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺將實(shí)施例1中得到的化合物(3.2g)溶于甲醇-甲苯(3∶1)的混合物(120mL)中，并加入5％鈀-碳(0.48g)。將混合物在室溫和2kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化17小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶于氯仿(300mL)中，用飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物溶于氯仿(30mL)中。加入三乙胺(3.32mL)，在冰冷卻下滴加甲磺?；?1.23mL)，并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入氯仿(100mL)，依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的標(biāo)題化合物(3.0g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3358，1665，1597，1502。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.18-1.58(12H，m)，1.34(9H，s)，2.10(3H，s)，2.15(3H，s)，2.86(2H，t，J＝8.3Hz)，2.97(3H，s)，3.15(2H，br-t)，3.24(2H，t，J＝8.3Hz)，6.10(1H，br)，6.85(1H，br-s)。
實(shí)施例3N-[5-(N-乙酰基氨磺?；被?-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1)在冰冷卻下將氯磺酰基異氰酸酯(3.04mL)滴加到乙酸(2.0mL)中，并加入正己烷。過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到晶體的乙酰基氨磺?；?5.31g)。
(2)將實(shí)施例1中得到的化合物(3.0g)溶于甲醇-甲苯(3∶1)的混合物(110mL)中，并加入5％鈀-碳(0.45g)。將混合物在室溫和2kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化17小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶于氯仿(300mL)中。將溶液用飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿。將得到的殘余物(N-(5-氨基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺)(2.67g)溶于氯仿(27mL)中，并于-10℃加入三乙胺(1.2mL)和(1)中得到的化合物(2.25g)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將10％檸檬酸水溶液加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物用氯仿(100mL)萃取。將氯仿層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化。將得到的晶體由甲苯(50mL)中重結(jié)晶，得到晶體的標(biāo)題化合物(1.84g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3302，1701，1649，1163。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.00-1.70(12H，m)，1.29(9H，s)，1.93(3H，s)，1.97(3H，s)，2.08(3H，s)，2.77(2H，t，J＝8.2Hz)，3.14(2H，t，J＝4.5Hz)，3.40(2H，t，J＝8.2Hz)，5.00(1H，br-s)，6.80(1H，br-s)，7.09(1H，s)。
實(shí)施例4N-[5-(N-甲氧基羰基氨磺酰基氨基)-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺將甲醇(0.13mL)加入到二氯甲烷(2.6mL)中，并于-20℃加入氯磺?；惽杷狨?0.29mL)。將混合物于-20℃-10℃下攪拌20分鐘。將N-(5-氨基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(612mg)和三乙胺(0.46mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物于-9℃進(jìn)一步攪拌30分鐘。將二氯甲烷加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)二氯甲烷。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的標(biāo)題化合物(601mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3300，1736，1655，1597。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，br-t)，1.00-1.60(12H，m)，1.95(3H，s)，2.10(3H，s)，2.77(2H，t，J＝8.0Hz)，3.15(2H，br-t)，3.42(2H，t，J＝8.0Hz)，3.78(3H，s)，6.70(1H，br-s)，7.03(1H，br-s)，7.26(1H，br-s)。
實(shí)施例5N-[5-(N-叔丁氧基羰基氨磺?；被?-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺將叔丁醇(0.85mL)溶于二氯甲烷(17mL)中，并于-18℃加入氯磺?；惽杷狨?0.77mL)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，并加入N-(5-氨基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.66g)和三乙胺(1.24mL)。將混合物于-5℃進(jìn)一步攪拌30分鐘。加入二氯甲烷(50mL)，并將混合物依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和然后飽和鹽水(50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)二氯甲烷。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的標(biāo)題化合物(1.9g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3371，3167，1755，1728，1655，1597。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.05-1.80(21H，m)，1.49(9H，s)，1.98(3H，s)，2.14(3H，s)，2.78(2H，br-t)，3.17(2H，br-t)，3.39(2H，br-t)，6.69(1H，br-s)，7.16(2H，br-s)。
實(shí)施例6N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物將實(shí)施例5中得到的化合物(1.86g)溶于甲酸(7.5mL)中，并在冰冷卻下加入8.51M氯化氫-2-丙醇溶液(1.98mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。加入乙醚(50mL)，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集，得到晶體的標(biāo)題化合物(1.34g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3290，3225，3059，1676，1508。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.84(3H，br-t)，1.00-1.95(21H，m)，2.13(3H，s)，2.30(3H，s)，2.95-3.50(4H，m)，3.81(2H，br-t)，5.50-9.00(3H，br)，8.55(1H，br-s)，9.37(1H，br-s)。
實(shí)施例7N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-脲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物將N-(5-氨基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(500mg)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，并于-60℃滴加氯磺酰基異氰酸酯(0.14mL)。在相同溫度下攪拌混合物3小時(shí)，并加入6M鹽酸(0.45mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將水(50mL)加入到反應(yīng)溶液中，并將混合物用氯仿(100mL)萃取。將氯仿層用飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的結(jié)晶殘余物由氯仿-二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到晶體的標(biāo)題化合物(407mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3510，3364，1701，1672，1654，1516。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，br-t)，1.00-1.60(12H，m)，1.41(9H，s)，2.04(3H，s)，2.16(3H，s)，2.90-3.40(4H，br)，3.60-4.10(2H，br)，4.00-5.60(3H，br)，7.10(1H，s)，9.35(1H，br)。
實(shí)施例8N-(7-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(1)將實(shí)施例1(1)中得到的化合物(11.0g)溶于乙酸(55mL)中，并加入發(fā)煙硝酸(3.7mL)同時(shí)及時(shí)冷卻混合物，使得反應(yīng)溫度不超過(guò)50℃。在相同溫度下攪拌30分鐘后，加入乙醚(200mL)，并將混合物在冰冷卻下進(jìn)一步攪拌20分鐘。過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到晶體的1-乙?；?4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚(10.7g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1663，1520。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.17(3H，s)，2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，3.08(2H，t，J＝8.5Hz)，4.12(2H，t，J＝8.5Hz)，8.00(1H，s)。
(2)將10％鈀-碳(1.4g)懸浮于甲醇(300mL)中，并加入(1)中得到的化合物(10.3g)。將混合物于40℃和4kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化4小時(shí)。將沉淀的晶體溶于氯仿中，并濾除鈀-碳。減壓濃縮濾液。將氯仿(50mL)加入到得到的殘余物中，并將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(125mL)和飽和鹽水(100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到晶體的1-乙?；?5-氨基-4，6-二甲基二氫吲哚(8.74g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1626。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.06(3H，s)，2.16(6H，s)，3.03(2H，t，J＝8.5Hz)，3.42(2H，br-s )，3.97(2H，t，J＝8.5Hz)，7.87(1H，s)。
(3)將(2)中得到的化合物(5.0g)懸浮于氯仿(50mL)中，并在冰冷卻下加入三乙胺(4.4mL)和2，2-二甲基十一烷酰基氯(6.4g)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將氯仿(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液(100mL)和飽和鹽水(50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到油狀的N-(1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(10.7g)。將得到的油狀物(10.7g)溶于乙酸(50mL)中，并在冰冷卻下加入發(fā)煙硝酸(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在完成該反應(yīng)后，加入水(250mL)，并將混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀的晶體，并將晶體溶于氯仿(100mL)中。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和飽和鹽水(50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿。將二異丙醚(50mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并過(guò)濾收集晶體，得到晶體的N-(1-乙酰基-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(8.73g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1659，1532。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.93(3H，m)，1.18-1.72(22H，m)，2.08(6H，s)，2.21(3H，s)，3.04(2H，t，J＝8.0Hz)，4.14(2H，t，J＝8.0Hz)，7.21(1H，br-s)。
(4)將10％鈀-碳(1.2g)懸浮于甲醇(250mL)中，并加入(3)中得到的化合物(8.73g)。將混合物于40℃、4kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化24小時(shí)。濾出鈀-碳，并減壓蒸發(fā)甲醇。將氯仿(50mL)加入到得到的殘余物中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿。將二異丙醚(40mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并過(guò)濾收集晶體，得到晶體的N-(1-乙?；?7-氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(7.49g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1643，1620，1589，1512。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.93(3H，m)，1.19-1.64(22H，m)，2.00(6H，s)，2.21(3H，s)，2.92(2H，t，J＝8.0Hz)，4.03(2H，t，J＝8.0Hz)，4.20-4.90(2H，br)，6.93(1H，br-s)。
(5)將(4)中得到的化合物(1.0g)溶于二氯甲烷(10mL)中，并在冰冷卻下加入三乙胺(0.37mL)和甲磺?；?0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將氯仿(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液(20mL)和飽和鹽水(20mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粉末狀的N-(1-乙?；?7-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(1.16g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1651，1645，1634，1155。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.93(3H，m)，1.18-1.70(22H，m)，2.08(3H，s)，2.33(6H，s)，2.79(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.5Hz)，4.15(2H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，br-s)，8.77-8.92(1H，br)。
(6)將(5)中得到的化合物(1.04g)懸浮于甲醇(10mL)中，并在室溫下加入氫氧化鈉(0.42g)的水(2.5mL)溶液。在氮?dú)庀禄亓骰旌衔?8小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)甲醇。加入乙酸乙酯(50mL)，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯。在加熱下將得到的殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，并加入正己烷(10mL)。將混合物在致冷器中靜置1小時(shí)以結(jié)晶，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集，得到晶體的標(biāo)題化合物(767mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1636，1609，1508，1151。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.94(3H，m)，1.17-1.64(22H，m)，1.98(3H，s)，2.02(3H，s)，2.90-3.00(5H，m)，3.45(2H，t，J＝8.0Hz)，3.60-4.40(1H，br)，6.99(2H，br-s)。
實(shí)施例9N-(7-甲磺?；被?1，4，6-三甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(1)將N-(1-乙?；?7-氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(5.0g)溶于氯仿(50mL)中，并在室溫下加入二碳酸二叔丁酯(5.3g)。在相同溫度下攪拌混合物17小時(shí)。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到粉末狀的N-(1-乙?；?7-叔丁氧基羰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(6.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.93(3H，m)，1.07-1.77(31H，m)，2.04(3H，s)，2.13(3H，s)，2.30(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，4.11(2H，t，J＝7.5Hz)，6.91(1H，br-s)，8.20(1H，br-s)。
(2)將(1)中得到的化合物(6.22g)溶于甲醇(60mL)中，并在室溫下加入氫氧化鈉(2.4g)的水(15mL)溶液。在氮?dú)庀禄亓骰旌衔?.5小時(shí)。冷卻后蒸發(fā)甲醇。將氯仿(100mL)加入到得到的殘余物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液(80mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿。將正己烷(30mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并過(guò)濾收集晶體，得到晶體的N-(7-叔丁氧基羰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(4.81g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1672，1639，1543，1514。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.94(3H，m)，1.29-1.77(31H，m)，1.95(3H，s)，2.01(3H，s)，2.50-4.60(1H，br)，2.96(2H，t，J＝8.0Hz)，3.58(2H，t，J＝8.0Hz)，6.13(1H，br-s)，6.88(1H，br-s)。
(3)將(2)中得到的化合物(2.03g)溶于丙酮(20mL)中，并在室溫下在氮?dú)庀录尤胩妓徕?1.18g)和碘甲烷(0.4mL)。在相同溫度下攪拌混合物2小時(shí)。加入5％檸檬酸水溶液(10mL)，并減壓蒸發(fā)丙酮。將乙酸乙酯(50mL)加入到得到的殘余物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液(20mL)和飽和鹽水(20mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到晶體的N-(7-叔丁氧基羰基氨基-1，4，6-三甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(1.25g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1672，1639，1603，1520。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-0.93(3H，m)，1.28-1.64(31H，m)，1.96(3H，s)，1.98(3H，s)，2.82(2H，t，J＝8.0Hz)，2.89(3H，s)，3.33(2H，t，J＝8.0Hz)，5.96(1H，br-s )，6.82(1H，br-s)。
(4)將(3)中得到的化合物(1.23g)溶于甲酸(6mL)中，并在氮?dú)庀潞捅鋮s下加入8.51M氯化氫-2-丙醇溶液(1.5mL)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿(50mL)萃取，用飽和鹽水(20mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化。將正己烷加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并過(guò)濾收集晶體，得到晶體的N-(7-氨基-1，4，6-三甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺(713mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1641，1522.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-0.93(3H，m)，1.17-1.66(22H，m)，2.01(6H，s)，2.75-2.99(4H，m)，2.79(3H，s)，3.37(2H，t，J＝7.5Hz)，6.80(1H，br-s).
(5)將(4)中得到的化合物(703mg)溶于二氯甲烷(7mL)中，并在氮?dú)庀潞捅鋮s下加入甲磺?；?0.18mL)和三乙胺(1.0mL)。在相同溫度下攪拌混合物10分鐘。將氯仿(30mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液(30mL)洗兩次和飽和鹽水(20mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到晶體的標(biāo)題化合物(510mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1641，1528，1148。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.94(3H，m)，1.20-1.72(22H，m)，2.01(3H，s)，2.13(3H，s)，2.82-3.03(2H，m)，2.97(3H，s)，3.02(3H，s)，3.43(2H，t，J＝7.5Hz)，6.13(1H，br-s)，6.80(1H，br-s)。
實(shí)施例10N-(5-甲磺?；被谆?4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)將實(shí)施例1(4)中得到的化合物(10.0g)溶于濃鹽酸(50mL)中，并加入35％福爾馬林(4.2g)和氯化鋅(900mg)。攪拌混合物同時(shí)于50℃通入氯化氫氣體2小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入到冰水(200mL)中，并將混合物用氯仿(150mL)萃取兩次。合并氯仿層，用飽和鹽水(150mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的N-(1-乙?；?5-氯甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(10.0g)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。加入苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.7g)，并將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(700mL)，并將混合物用水(500mL)和飽和鹽水(300mL)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到N-(1-乙?；?4，6-二甲基-5-苯二甲酰亞氨基甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(12.4g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1770，1708，1674，1647。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25(9H，s)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.30(2H，br)，3.90-4.30(2H，br)，4.98(2H，s)，7.50-7.90(4H，m)，9.13(1H，br-s)。
(2)將(1)中得到的化合物(12.0g)溶于甲醇(100mL)和氯仿(50mL)的混合物中，并加入肼一水合物(2.1g)。將混合物回流3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物溶于氯仿(200mL)中。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和鹽水(100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的N-(1-乙?；?5-氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶于氯仿(100mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(6.0g)，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用飽和鹽水(100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到晶體的N-(1-乙酰基-5-叔丁氧基羰基氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(11.5g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1678，1645，1514。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(9H，s)，1.44(9H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.30(3H，s)，2.80-3.30(2H，br)，3.90-4.30(2H，br)，4.36(2H，s)，4.40(1H，br)，9.12(1H，br-s)。
(3)將(2)中得到的化合物(11.5g)溶于甲醇(200mL)中，并加入2.42M氫氧化鈉水溶液(60mL)。將混合物于50℃下攪拌15小時(shí)。減壓蒸發(fā)甲醇，并將殘余物溶于氯仿(200mL)中。將混合物依次用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的N-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。加入辛基碘(11.4g)和碳酸鉀(6.6g)，并將混合物于40℃下攪拌15小時(shí)。加入乙酸乙酯(300mL)，并將混合物依次用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化，得到晶體的N-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(7.9g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1695，1674，1649，1541。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.10-1.90(12H，m)，1.34(9H，s)，1.44(9H，s)，2.08(3H，s)，2.16(3H，s)，2.83(2H，t，J＝8.5Hz)，3.13(2H，t，J＝7.1Hz)，3.42(2H，t，J＝8.5Hz)，4.26(2H，s)，4.30(1H，br-s)，6.80(1H，br-s)。
(4)將(3)中得到的化合物(4.0g)溶于氯仿(100mL)中，并在冰冷卻下加入8M氯化氫-2-丙醇溶液(11mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)和飽和鹽水(70mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在冰冷卻下將甲磺?；?939mg)和三乙胺(830mg)加入到得到的溶液中，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，依次用5％檸檬酸水溶液(70mL)和飽和鹽水(70mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿。將得到的殘余物經(jīng)柱色譜法純化，并將得到的油狀物(1.5g)溶于氯仿(30mL)中。在冰冷卻下加入8M氯化氫-2-丙醇溶液(0.48mL)。減壓蒸發(fā)氯仿，得到粉末狀的標(biāo)題化合物(1.2g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1666。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.79(3H，br-t)，1.10-1.90(12H，m)，1.34(9H，s)，2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，2.60-3.20(4H，m)，2.89(3H，s)，3.40-4.20(3H，br)，4.29(2H，s)，4.98(1H，br-s)，9.34(1H，br-s)。
根據(jù)實(shí)施例1-10，合成得到實(shí)施例11-45的化合物。
實(shí)施例11N-(5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3203，1666，1510。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，br-t)，1.10-1.80(6H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.15(3H，s)，2.83(2H，t，J＝8.4Hz)，2.97(3H，s)，3.18(2H，t，J＝8.0Hz)，3.45(2H，t，J＝8.4Hz)，6.04(1H，br-s)，6.83(1H，br-s)。
實(shí)施例12N-(1-丁基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3124，1652，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.14(3H，s)，2.83(2H，t，J＝8.4Hz)，2.97(3H，s)，3.18(2H，t，J＝8.0Hz)，3.45(2H，t，J＝8.4Hz)，6.09(1H，br-s)，6.84(1H，br-s)。
實(shí)施例13N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3205，1666，1504。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.20-1.60(3H，m)，1.34(9H，s)，2.09(3H，s)，2.14(3H，s)，2.81(2H，t，J＝8.3Hz)，2.96(3H，s)，3.19(2H，br-t)，3.43(2H，t，J＝8.3Hz)，6.15(1H，br-s)，6.86(1H，br-s)。
實(shí)施例14N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3205，1662，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.80(2H，m)，1.34(9H，s)，2.07(3H，s)，2.10(3H，s)，2.81(2H，t，J＝8.4Hz)，2.95(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44(2H，t，J＝8.4Hz)，6.23(1H，br-s)，6.88(1H，br-s)。
實(shí)施例15N-[5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3269，1658，1596。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.93(6H，d，J＝6.4Hz)，1.20-1.60(1H，m)，1.34(9H，s)，2.06(3H，s)，2.09(3H，s)，2.82(2H，t，J＝8.4Hz)，2.96(3H，s)，3.01(2H，d，J＝6.4Hz)，3.41(2H，t，J＝8.4Hz)，6.27(1H，br-s)，6.81(1H，br-s)。
實(shí)施例16N-(1-乙基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3197，1664，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(9H，s)，1.99(3H，s)，2.11(3H，s)，2.77(2H，br-t)，2.88(3H，s)，3.19(2H，br-t)，3.37(2H，br-t)，8.52(1H，br-s)，8.67(1H，br-s)。
實(shí)施例17N-(4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3448，3336，3240，3163，2501，1674，1340，1180，1163。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30(9H，s)，1.50-2.00(2H，m)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.60-4.00(2H，br-t)，5.00-8.00(3H，br)，8.53(1H，br-s)，9.32(1H，br-s)。
實(shí)施例18N-(4，6-二甲基-1-戊基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3589，3471，3340，3230，3138，2528，1672，1340，1186，1164。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.85(3H，t，J＝5.7Hz)，1.00-2.00(6H，m)，1.30(9H，s)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.60-4.00(2H，br-t)，5.00-8.00(3H，br)，8.54(1H，br-s)，9.32(1H，br-s)。
實(shí)施例19N-(1-丁基-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3456，3340，3244，3136，2732，2522，1674，1627，1377，1338，1180，1163。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.87(3H，br-t)，0.90-2.00(4H，m)，1.30(9H，s)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.60-4.00(2H，br-t)，4.20-8.20(3H，br)，8.55(1H，br-s)，9.33(1H，br-s)。
實(shí)施例20N-[1-(3-甲基丁基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3233，3105，2472，2362，1672，1629，1165。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.85(6H，d，J＝5.0Hz)，1.30(9H，s)，1.30-1.80(3H，m)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.60-4.00(2H，br)，5.00-8.50(3H，br)，8.54(1H，br-s)，9.30(1H，br-s)。
實(shí)施例21N-[1-(2-甲基丙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3608，3446，3342，3249，3141，2729，2567，2526，1668，1627，1377，1338，1180，1163。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.98(6H，d，J＝5.0Hz)，1.29(9H，s)，1.80-2.50(1H，m)，2.12(3H，s)，2.29(3H，s)，2.80-3.40(4H，m)，3.60-3.90(2H，br)，5.00-8.00(3H，br)，8.48(1H，br-s)，9.27(1H，br-s)。
實(shí)施例22N-(1-己基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3360，1665。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，br-t)，1.16-1.69(8H，m)，1.33(9H，s)，2.10(3H，s)，2.14(3H，s)，2.73-3.55(6H，m)，2.97(3H，s)，6.09(1H，br-s)，6.83(1H，br-s)。
實(shí)施例23N-[4，6-二甲基-7-(2-丙磺?；被?二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；1647，1142。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.80-0.95(3H，m)，1.00-1.80(28H，m)，2.03(3H，s)，2.14(3H，s)，3.00-3.80(5H，m)，3.50-7.50(2H，br)，8.95(1H，br-s)，9.29(1H，br-s)。
實(shí)施例24N-[4，6-二甲基-7-(2-丙磺?；被?二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基辛酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；1643，1620。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-0.95(3H，m)，1.00-1.80(16H，m)，1.40(6H，d，J＝7.0Hz)，1.97(3H，s)，2.00(3H，s)，2.60-3.80(6H，m)，6.70-7.10(1H，br)，6.98(1H，br-s)。
實(shí)施例25N-[4，6-二甲基-7-(對(duì)甲苯)磺?；被溥胚?5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；1639，1165。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.81-0.94(3H，m)，1.20-1.80(22H，m)，1.46(3H，s)，1.94(3H，s)，2.38(3H，s)，2.60-4.20(2H，br)，2.88(2H，t，J＝8.0Hz)，3.34(2H，t，J＝8.0Hz)，6.86(1H，br-s)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例26N-(4，6-二甲基-7-氨磺?；被溥胚?5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；1645，1159。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.80-0.95(3H，m)，1.10-1.80(22H，m)，2.03(3H，s)，2.15(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-7.80(4H，br)，3.60-3.80(2H，m)，8.80-9.00(2H，br-s)。
實(shí)施例27N-(4，6-二甲基-7-脲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；1670，1638。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.80-0.95(3H，m)，1.10-1.80(22H，m)，1.72(3H，s)，1.88(3H，s)，2.80-3.80(5H，m)，5.06(2H，br-s)，6.70-6.90(1H，br)，7.35(1H，br-s)。
實(shí)施例28N-[4，6-二甲基-7-(2-丙磺?；被?二氫吲哚-5-基]-環(huán)己烷羧酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3330，3204，1649，1512，1377，1145，1136。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.20-2.50(11H，m)，1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，1.96(6H，s)，2.91(2H，t，J＝8.2Hz)，3.25(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.49(2H，t，J＝8.2Hz)，4.74(1H，br)，6.64(1H，br)，7.26(1H，br)。
實(shí)施例29N-[4，6-二甲基-7-(1-辛烷磺?；被?二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3327，3165，1632，1607，1510。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，br-t)，1.10-1.60(12H，m)，1.36(9H，s)，1.96(3H，s)，2.03(3H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.43(2H，t，J＝8.1Hz)，4.80(1H，br)，6.83(1H，br)，7.00(1H，br)。
實(shí)施例30N-[4，6-二甲基-7-(2-丙磺酰基氨基)二氫吲哚-5-基]-苯酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；1645，1528，1138。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.31(6H，d，J＝6.5Hz)，1.98(3H，s)，2.10(3H，s)，2.80-3.70(5H，m)，4.80-5.20(1H，br)，7.40-7.70(3H，m)，7.80-8.10(2H，m)，8.42(1H，br-s)，9.53(1H，br-s)。
實(shí)施例31N-(5-甲磺?；被?1，4，6-三甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3193，1662，1506。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(9H，s)，1.98(3H，s)，2.12(3H，s)，2.60-3.00(2H，m)，2.80(3H，s)，2.87(3H，s)，3，26(2H，br-t)，8.53(1H，s)，8.67(1H，s)。
實(shí)施例32N-(1-丁基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3184，3099，1690，1510，1329，1180，1155。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(3H，br-t)，1.10-2.30(5H，m)，1.44(9H，s)，2.18(3H，s)，2.21(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.02(3H，s)，3.50-4.20(2H，m)，7.34(1H，br-s)，9.59(1H，br-s)。
實(shí)施例33N-[5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3236，3032，1692，1506，1321，1175，1155。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.95-1.35(6H，m)，1.43(9H，s)，1.60-2.00(1H，br)，2.10-2.55(1H，m)，2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，2.85-3.40(4H，m)，3.01(3H，s)，3.60-4.30(2H，m)，7.50(1H，br-s)，9.66(1H，br-s)。
實(shí)施例34N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3211，3148，1670，1508，1325，1157。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(3H，br-t)，1.20-2.40(7H，m)，1.44(9H，s)，2.18(3H，s)，2.21(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.02(3H，s)，3.60-4.20(2H，m)，7.36(1H，br-s)，9.58(1H，br-s)。
實(shí)施例35N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3219，3080，1686，1666，1506，1325，1157。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.94(6H，d，J＝5.7Hz)，1.20-2.40(4H，m)，1.43(9H，s)，2.18(3H，s)，2.26(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.03(3H，s)，3.60-4.20(2H，m)，7.12(1H，br-s)，9.52(1H，br-s)。
實(shí)施例36N-(1-丁基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丁酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3360，3202，1661，1504，1377，1321，1151。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.70-1.10(6H，m)，1.10-1.90(6H，m)，1.29(6H，s)，2.11(3H，s)，2.13(3H，s)，2.84(2H，t，J＝8.4Hz)，2.96(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，3.44(2H，t，J＝8.4Hz)，6.16(1H，br-s)，6.85(1H，br-s)。
實(shí)施例37N-(1-丁基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2-甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3263，1657，1520，1377，1310，1155，1144。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.77-1.90(7H，m)，1.10(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.35(1H，m)，2.00(3H，s)，2.11(3H，s)，2.40-3.60(6H，m)，2.89(3H，s)，8.51(1H，br-s)，8.93(1H，br-s)。
實(shí)施例38N-(1-異丙基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3176，1656。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.21(9H，s)，2.00(3H，s)，2.12(3H，s)，2.76(2H，br-t)，2.89(3H，s)，3.37(2H，br-t)，4.00-4.20(1H，m)，8.53(1H，br-s)，8.70(1H，br-s)。
實(shí)施例39N-[1-(2，2-二甲基丙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3348，2467，2361，1668，1319，1184，1150。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.21(9H，s)，1.48(9H，s)，1.50-1.70(1H，br)，2.16(3H，s)，2.26(3H，s)，3.03(5H，br-s)，3.10-3.40(2H，m)，3.80-4.30(2H，m)，7.27(1H，br-s)，9.50-7.70(1H，br)。
實(shí)施例40N-(1-環(huán)丁基甲基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3205，1662。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.21(9H，s)，1.50-2.10(7H，m)，1.99(3H，s)，2.11(3H，s)，2.75(2H，br-t)，2.88(3H，s)，3.10-3.60(4H，m)，8.52(1H，br-s)，8.63(1H，br-s)。
實(shí)施例41N-(1-環(huán)戊基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3219，1647。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.21(9H，s)，1.30-1.80(8H，m)，1.98(3H，s)，2.10(3H，s)，2.70(2H，br-t)，2.77(3H，s)，3.37(2H，br-t)，4.20-4.60(1H，m)，8.51(1H，br-s)，8.68(1H，br-s)。
實(shí)施例42N-(1-環(huán)丙基甲基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3258，1655。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.10-1.10(5H，m)，1.21(9H，s)，1.99(3H，s)，2.10(3H，s)，2.78(2H，t，J＝8.1Hz)，2.78(3H，s)，3.48(2H，d，J＝6.5Hz)，3.07(2H，t，J＝8.1Hz)，8.52(1H，br-s)，8.68(1H，br-s)。
實(shí)施例43N-(1-環(huán)戊基-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3200，2480，1705，1665，1502，1335，1151。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.28(9H，s)，1.37-1.85(8H，m)，2.13(3H，s)，2.27(3H，s)，3.00-4.00(3H，br)，3.11(2H，br-t)，3.78(2H，br-t)，6.70-7.00(1H，br)，8.50(1H，br-s)，9.23(1H，br-s)。
實(shí)施例44N-[5-(N-乙?；被酋；被?-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3350，3080，1699，1639，1514，1344，1231，1159。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.82(3H，t，J＝7.1 Hz)，1.21(9H，s)，1.92(6H，s)，1.46(2H，六重峰，J＝8.1Hz)，2.04(3H，s)，2.77(2H，t，J＝8.3Hz)，3.08(2H，t，J＝8.3Hz)，3.28-3.39(2H，m)，8.67(1H，br-s)，9.26(1H，br-s)，11.29(1H，br-s)。
實(shí)施例45N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3130，1641，1600。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.19(9H，s)，1.61(3H，s)，1.65(3H，s)，2.00(3H，s)，2.10(3H，s)，2.74(2H，br-t)，2.89(3H，s)，3.34(2H，br-t)，3.78(2H，d，J＝6.3Hz)，5.00-5.30(1H，m)，8.53(1H，br-s)，8.69(1H，br-s)。
實(shí)施例46N-[1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)將N-(4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(800mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中，并在氮?dú)庀录尤攵惐野?0.93mL)和溴甲基乙基醚(0.62mL)。將混合物于100℃下攪拌16小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的N-[1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(820mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3279，1651，1593，1512。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.16(3H，t，J＝6.8Hz)，1.31(9H，s)，2.01(3H，s)，2.10(3H，s)，2.70-3.00(2H，m)，3.40-3.70(8H，m)，7.97(1H，br-s)。
(2)將(1)中得到的化合物(800mg)溶于甲醇(16mL)中，并加入5％鈀-碳(200mg)。將混合物于35℃、3kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化11小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將乙醚(20mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體，并過(guò)濾收集，得到晶體的N-[5-氨基-1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(570mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3273，1651，1504，1481。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(9H，s)，1.90(3H，s)，2.03(3H，s)，2.70-3.00(2H，m)，3.00-3.70(10H，m)，7.45(1H，br-s)。
(3)將叔丁醇(0.23mL)溶于二氯甲烷(4mL)中，并于-10℃滴加氯磺酰基異氰酸酯(0.21mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。加入(2)中得到的化合物(400mg)和三乙胺(0.33mL)，并在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(440mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3263，3103，1728，1660，1597。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(9H，s)，1.49(9H，s)，2.03(3H，s)，2.15(3H，s)，2.70-3.00(2H，m)，3.30-3.70(8H，m)，6.47(1H，br-s)，6.50-8.40(1H，br)，7.80(1H，br-s)。
(4)使用(3)中得到的化合物(420mg)通過(guò)實(shí)施例6中的相同方法處理制備得到晶體的標(biāo)題化合物(235mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3543，3226，3115，1676，1657，1630，1504。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，2.11(3H，s)，2.26(3H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.44(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50-5.00(1H，br)，3.66(2H，br-t)，3.78(2H，br-t)，6.50-7.50(2H，br)，8.46(1H，br-s)，9.15(1H，br-s)。
實(shí)施例47N-[1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3363，3136，1680，1628，1504，1339，1178，1161，1126。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.25(9H，s)，2.10(3H，s)，2.24(3H，s)，2.96-3.11(2H，m)，3.27(3H，s)，3.20-4.40(8H，m)，6.50-7.10(1H，br)，8.30-8.50(1H，br)，8.90-9.10(1H，m)。
實(shí)施例48N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3350，3200，1663，1506，1317，1190，1151，1123，1109。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(9H，s)，2.10(3H，s)，2.19(3H，s)，2.88(2H，t，J＝8.6Hz)，2.98(3H，s)，3.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50(2H，t，J＝8.6Hz)，3.47-3.60(4H，m)，5.70-5.90(1H，m)，7.87(1H，br-s)。
實(shí)施例49N-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3360，3200，1662，1600，1505，1318，1190，1151，1114。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.31(9H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，2.88(2H，t，J＝8.8Hz)，2.98(3H，s)，3.36(3H，s)，3.43-3.62(6H，m)，5.78-6.00(1H，m)，7.73(1H，br-s)。
實(shí)施例50N-(2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)將2-羥基甲基-4，6-二甲基吲哚(14.5g)溶于乙酸(145mL)中，并于10℃分批加入氰基硼氫化鈉(11.6g)。在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。滴加氫氧化鈉(101g)的水(400mL)溶液，并將混合物用乙酸乙酯(1L)萃取，依次用水和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到油狀物的2-羥基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(13.8g)。將得到的油狀物溶于氯仿(138mL)中，并在冰冷卻下加入醋酸酐(22mL)和三乙胺(32.6mL)。將混合物在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)200mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到油狀的2-乙酰氧基甲基-1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚(18.3g)。將得到的油狀物溶于甲醇(200mL)中，并在冰冷卻下加入1M氫氧化鋰水溶液(93mL)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物用2M鹽酸調(diào)節(jié)pH為4，并減壓蒸發(fā)甲醇。將乙醚(100mL)加入到得到的殘余物中，在冰冷卻下攪拌30分鐘后，過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到1-乙?；?2-羥基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(12.18g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3327，1626，1589。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.50-2.20(1H，br)，2.19(3H，s)，2.31(3H，s)，2.40(3H，s)，2.30-2.80(1H，m)，3.00-3.40(1H，m)，3.65(2H，d，J＝6.4Hz)，4.50-5.20(1H，br)，6.20-8.00(1H，br)，6.70(1H，s)。
(2)將(1)中得到的化合物(8.34g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(83mL)中，并在氮?dú)夂捅鋮s下分批加入氫化鈉(60％油狀懸浮液)(1.39g)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，并加入碘甲烷(11.8mL)。將混合物于80℃下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(500mL)，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的1-乙?；?2-甲氧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(3.95g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1660，1597。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.20(3H，s)，2.31(6H，s)，2.70-2.90(1H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.34(3H，s)，3.40-3.65(1H，m)，4.54，4.98(1H，br-s，br-s)，6.69(1H，s)，6.60-6.90，7.70-7.90(1H，br，br)。
(3)將(2)中得到的化合物(4.17g)溶于氯仿(60mL)中，并在冰冷卻下滴加溴(1.0mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。將反應(yīng)溶液依次用5％亞硫酸氫鈉水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到1-乙酰基-5-溴-2-甲氧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(5.21g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1662，1585。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(6H，s)，2.40(3H，s)，2.70-3.00(1H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.34(3H，s)，3.35-3.50(1H，m)，4.50-4.60，4.80-5.10(1H，br，br)，6.70-7.00，7.80-8.00(1H，br，br)。
(4)將(3)中得到的化合物(5.21g)溶于乙酸(52mL)中，并于15℃加入濃硫酸(1.78mL)和發(fā)煙硝酸(1.12mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。將反應(yīng)溶液倒入到冰水(300mL)中，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集。將得到的晶體溶于氯仿(100mL)中，并將溶液依次用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到晶體的1-乙?；?5-溴-2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚(5.9g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1672，1537。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.29(3H，s)，2.37(3H，s)，2.49(3H，s)，2.82(1H，d，J＝16.1Hz)，3.30(1H，dd，J＝16.1，8.6Hz)，3.35-3.45(1H，m)，3.39(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，4.55-4.65(1H，m)。
(5)將(4)中得到的化合物(5.9g)溶于甲醇(185mL)中，并加入5％鈀-碳(1.78g)。將混合物于35℃、3kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化16小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯(50mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體并過(guò)濾收集，得到晶體的1-乙?；?7-氨基-2-甲氧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚氫溴化物(4.95g)。將得到的晶體溶于二氯甲烷(50mL)中，并加入新戊?；然?1.94mL)，并在冰冷卻下滴加三乙胺(4.4mL)。在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)，并將反應(yīng)混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)二氯甲烷，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-(1-乙?；?2-甲氧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(4.87g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3253，1739，1676，1647，1589。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(9H，s)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，2.38(3H，s)，2.54(1H，d，J＝15.6Hz)，3.18(1H，dd，J＝15.6，8.0Hz)，3.29(3H，s)，3.30-3.37(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.88(1H，s)，8.93(1H，s)。
(6)將(5)中得到的化合物(1.5g)溶于乙酸(7.5mL)中，并于15℃加入濃硫酸(0.48mL)和發(fā)煙硝酸(0.28mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。將反應(yīng)溶液倒入到冰水(150mL)中，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集。將得到的晶體溶于氯仿(50mL)中，依次用5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到晶體的N-(1-乙?；?2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.44g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3253，1684，1649，1585，1520。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(9H，s)，2.13(3H，s)，2.16(3H，s)，2.41(3H，s)，2.62(1H，d，J＝16.1Hz)，3.26(1H，dd，J＝16.1，8.3Hz)，3.30(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，4.65-4.70(1H，m)，8.92(1H，s).
(7)將(6)中得到的化合物(1.44g)溶于乙醇(14.4mL)中，并加入2M氫氧化鈉水溶液(4.77mL)。將混合物于60℃下攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將二異丙醚(20mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中。通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體，并過(guò)濾收集，得到晶體的N-(2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.26g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3369，3282，1639，1600，1518。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.35(9H，s)，2.13(3H，s)，2.15(3H，s)，2.74(1H，dd，J＝16.1，6.4Hz)，3.12(1H，dd，J＝16.1，9.5Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.40(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，4.74(1H，br-s)，6.99(1H，s)。
(8)將(7)中得到的化合物(1.25g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6.25mL)中，并在氮?dú)庀录尤攵惐野?0.95mL)和碘丙烷(0.73mL)。將混合物于90℃攪拌14小時(shí)。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的N-(2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(840mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3279，1647，1591，1508。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.40-1.60(2H，m)，2.02(3H，s)，2.10(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝16.6，5.6Hz)，3.00-3.10(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝16.6，10.0Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.38(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝9.3，5.1Hz)，3.85-3.90(1H，m)，6.76(1H，s)。
(9)將(8)中得到的化合物(830mg)溶于甲醇(16.6mL)中，并加入5％鈀-碳(170mg)。將混合物于30℃、3kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化11小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。向得到的結(jié)晶殘余物中加入二異丙醚(20mL)，并通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體，并過(guò)濾收集，得到晶體的N-(5-氨基-2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(590mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3265，1652，1508。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34(9H，s)，1.40-1.55(2H，m)，1.91(3H，s)，2.04(3H，s)，2.62(1H，dd，J＝16.1，3.9Hz)，2.75-2.85(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.32(2H，br-s)，3.36(3H，s)，3.38-3.44(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，6.94(1H，s)。
(10)將叔丁醇(0.295mL)溶于二氯甲烷(7.2mL)中，并于-10℃滴加氯磺?；惽杷狨?0.27mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。加入(9)中得到的化合物(540mg)的二氯甲烷(7.2mL)溶液和三乙胺(0.43mL)，并在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(560mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3285，1728，1654，1597。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.83(3H，d，J＝7.4Hz)，1.33(9H，s)，1.40-1.60(2H，m)，1.50(9H，s)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝16.3，6.1Hz)，2.95-3.05(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝16.3，10.2Hz)，3.25-3.30(1H，m)，3.30-3.35(1H，m)，3.37(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝9.5，5.4Hz)，3.75-3.85(1H，m)，6.45(1H，s)，6.84(1H，s)，7.52(1H，br-s)。
(11)將(10)中得到的化合物(550mg)溶于甲酸(2.2mL)中，并在冰冷卻下加入8.7M氯化氫-2-丙醇溶液(0.38mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。加入乙醚(50mL)，并將沉淀的晶體過(guò)濾收集，得到晶體的標(biāo)題化合物(330mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3321，3204，1649，1527。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)，1.40-1.70(2H，m)，2.09(3H，s)，2.20(3H，s)，2.60-2.80(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.30(3H，s)，3.40-3.55(2H，m)，3.50-4.50(4H，m)，8.20-8.50(1H，br)，9.00-9.40(1H，br)。
根據(jù)實(shí)施例50，合成得到實(shí)施例51的化合物。
實(shí)施例51N-(2-乙氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3322，3197，2789，2716，1652，1532，1323，1218，1197，1155，1123。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.82(3H，t，J＝7.1Hz)，1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，1.45-1.65(2H，m)，2.12(3H，s)，2.21(3H，s)，2.63-2.78(1H，m)，2.99(0.5H，dd，J＝10.3，5.9Hz)，3.02(0.5H，dd，J＝10.3，6.4Hz)，3.20-3.35(2H，m)，3.50(2H，d，J＝7.1Hz)，3.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50-4.60(3H，br)，6.60-7.00(1H，br)，8.20-8.45(1H，br)，9.05-9.40(1H，m)。
實(shí)施例52N-(1-丁?；?4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1)將N-(4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.0g)溶于氯仿(10mL)中，并在冰冷卻下加入三乙胺(0.69mL)和丁?；?0.52mL)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的N-(1-丁?；?4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(0.94g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3194，1670，1645，1583，1529。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27(9H，s)，1.50-2.00(2H，m)，2.10(3H，s)，2.15(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.7Hz)，2.90-3.20(2H，m)，4.16(2H，br-t)，9.05(1H，b-s)。
(2)將(1)中得到的化合物(0.9g)溶于甲醇(20mL)中，并加入5％鈀-碳(200mg)。將混合物于35℃、3kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化11小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將乙醚(20mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體，并過(guò)濾收集，得到晶體的N-(5-氨基-1-丁酰基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(0.79g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3356，3192，1676，1626，1593。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(9H，s)，1.50-2.00(2H，m)，1.97(3H，s)，2.05(3H，s)，2.48(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80-3.20(2H，m)，3.57(2H，br-s)，3.80-4.20(2H，m)，9.37(1H，br-s)。
(3)通過(guò)使用(2)中得到的化合物(400mg)按照實(shí)施例50(10)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?1-丁酰基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(548mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3283，3141，1741，1720，1676，1625，1583。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，1.26(9H，s)，1.51(9H，s)，1.50-1.90(2H，m)，2.19(3H，s)，2.29(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.70-2.90，3.10-3.40(2H，br，br)，3.95-4.10，4.15-4.30(2H，br，br)，6.60(1H，br-s)，7.50-7.80(1H，s)，9.19(1H，s)。
(4)通過(guò)使用(3)中得到的化合物(1.36g)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(618mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3315，3217，1666，1627，1583。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(9H，s)，1.55-1.70(2H，m)，2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，2.75-3.20(2H，br)，3.80-4.10，4.20-4.40(2H，br，br)，6.72(2H，s)，8.36(1H，br-s)，9.07(1H，s)。
實(shí)施例53N-(2，4，6-三甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)通過(guò)使用2，4，6-三甲基吲哚(480mg)按照實(shí)施例1(1)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的1-乙?；?2，4，6-三甲基二氫吲哚(520mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1653，1593。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，2.19(3H，s)，2.30(6H，s)，2.40-3.40(2H，m)，4.52(1H，br)，6.83(1H，s)，7.81(1H，s)。
(2)通過(guò)使用(1)中得到的化合物(8.3g)按照實(shí)施例50(3)中相同的方法進(jìn)行處理得到1-乙酰基-5-溴-2，4，6-三甲基二氫吲哚(10.85g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3651，1655。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，2.30(6H，s)，2.41(3H，s)，2.47-3.48(2H，m)，4.54(1H，br)，7.95(1H，s)。
(3)通過(guò)使用(2)中得到的化合物(540mg)按照實(shí)施例50(4)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的1-乙?；?5-溴-2，4，6-三甲基-7-硝基二氫吲哚(440mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1676，1533.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.23(3H，s)，2.36(3H，s)，2.48(3H，s)，2.48-3.54(2H，m)，4.48-4.64(1H，m).
(4)通過(guò)使用(3)中得到的化合物(1.0g)按照實(shí)施例50(5)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-(1-乙?；?2，4，6-三甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(951mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3242，1645。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(9H，s)，2.18(6H，s)，2.30(3H，s)，2.35-3.45(2H，m)，4.44-4.59(1H，m)，6.88(1H，s)，8.98(1H，br)。
(5)通過(guò)使用(4)中得到的化合物(6.94g)按照實(shí)施例50(6)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-(1-乙?；?2，4，6-三甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(6.68g)。
(6)通過(guò)使用(5)中得到的化合物(3.0g)按照實(shí)施例50(7)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-(2，4，6-三甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.56g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3269，1643，1519。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(9H，s)，2.11(3H，s)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)，2.40-3.40(2H，m)，4.40-4.60(1H，m)，4.58(1H，s)，7.03(1H，s)，8.97(1H，s)。
(7)通過(guò)使用(6)中得到的化合物(700mg)按照實(shí)施例50(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-(2，4，6-三甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺晶體的(710mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3274，1651，1593，1512。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)，1.34(9H，s)，1.40-1.65(2H，m)，2.03(3H，s)，2.10(3H，s)，2.44(1H，dd，J＝16.1，7.1Hz)，2.95-3.05(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝16.1，9.5Hz)，3.35-3.45(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，6.73(1H，s)。
(8)將(7)中得到的化合物(686mg)溶于甲醇(15mL)中，并加入5％鈀-碳(170mg)。將混合物于30℃、3kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化11小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚(20mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體，并過(guò)濾收集，得到晶體的N-(5-氨基-2，4，6-三甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(513mg)。將叔丁醇(0.18mL)溶于二氯甲烷(1.8mL)中，并于-10℃滴加氯磺酰基異氰酸酯(0.16mL)。在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。加入先前得到的晶體(500mg)和三乙胺(0.26mL)，并在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?2，4，6-三甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(680mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3283，3233，1726，1651，1514。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.79(3H，t，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22(9H，s)，1.30-1.50(2H，m)，1.43(9H，s)，1.95(3H，s)，2.05(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.60-3.75(1H，br)，8.65(1H，s)，9.11(1H，s)，10.77(1H，br-s)。
(9)通過(guò)使用(8)中得到的化合物(660mg)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(384mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3204，1666，1504。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.83(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(9H，s)，1.39(3H，d，J＝6.1Hz)，1.50-1.90(2H，m)，2.12(3H，s)，2.26(3H，s)，2.65-2.80(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.35-4.00(2H，m)，4.15-4.40(1H，br)，6.50-7.50(2H，br)，8.49(1H，br-s)，9.30-9.70(1H，br)。
根據(jù)實(shí)施例53，合成得到實(shí)施例54和55的化合物。
實(shí)施例54N-[1-(2-乙氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3366，3279，1655，1626，1522，1329，1194，1157。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，1.34(3H，d，J＝5.9Hz)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.50-2.69(1H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.28-3.72(7H，m)，3.72-4.60(2H，br)，6.40-7.20(1H，br)，8.25-8.50(1H，br)，9.10-9.35(1H，m)。
實(shí)施例55N-[1-(2-甲氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3339，3258，3180，3040，1653，1624，1528，1339，1165。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.25(9H，s)，1.34(3H，d，J＝6.1Hz)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，2.50-2.69(1H，m)，3.15-3.70(6H，m)，3.26(3H，s)，3.40-4.70(2H，br)，6.20-7.20(1H，br)，8.25-8.50(1H，br)，9.10-9.35(1H，m)。
實(shí)施例56N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)將4，6-二甲基色醇(16.53g)溶于乙酸(83mL)中，并于10℃分批加入氰基硼氫化鈉(10.7g)。在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。滴加氫氧化鈉(60g)的水(200mL)溶液，并將混合物用乙酸乙酯(1L)萃取，依次用水和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到晶體的3-(2-羥基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚(16.34g)。將得到的晶體(16.34g)溶于四氫呋喃(160mL)中，并加入二碳酸二叔丁酯(22.39g)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)四氫呋喃，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到1-叔丁氧基羰基-3-(2-羥基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚(22.14g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3439，1739，1705，1596。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.56(9H，s)，1.37(1H，br-s)，1.65-1.77(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，3.30-3.40(1H，m)，3.70-3.80(2H，m)，3.80-3.95(2H，m)，6.60(1H，s)，7.10-7.70(1H，br)。
(2)將(1)中得到的化合物(22.1g)和碘甲烷(9.47mL)溶于N，N-二甲基甲酰胺(110mL)中，并在冰冷卻下分批加入氫化鈉(60％油狀懸浮液)(3.92g)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，并加入乙酸乙酯(500mL)。將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到1-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚(22.8g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1741，1705。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.57(9H，s)，1.60-1.70(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，3.25-3.35(1H，m)，3.34(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，6.60(1H，s)，7.10-7.70(1H，br)。
(3)將(2)中得到的化合物(22.7g)溶于甲酸(72mL)中，并在冰冷卻下加入8.7M氯化氫-2-丙醇溶液(29mL)。在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。加入正己烷-二異丙醚(5-1)的混合物(500mL)，并分離油狀物。將得到的油狀物溶于水(500mL)中，并用碳酸氫鈉中和混合物。將混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取，依次用水和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到油狀物的3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚(14.0g)。將得到的油狀物溶于氯仿(155mL)中，并在冰冷卻下加入醋酸酐(10.7mL)和三乙胺(15.8mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用5％檸檬酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)200mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到油狀物的1-乙?；?3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚(19.7g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1662，1593。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.60-1.75(1H，m)，1.85-2.00(1H，m)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，3.32(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，6.68(1H，s)，7.89(1H，s)。
(4)通過(guò)使用(3)中得到的化合物(19.6g)按照實(shí)施例50(3)中相同的方法進(jìn)行處理得到1-乙酰基-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚(26.7g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1645，1581。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.60-1.75(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.21(3H，s)，2.33(3H，s)，2.40(3H，s)，3.32(3H，s)，3.35-3.50(3H，m)，3.90-4.10(2H，m)，8.00(1H，s)。
(5)通過(guò)使用(4)中得到的化合物(26.6g)按照實(shí)施例50(4)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的1-乙酰基-5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚(19.4g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1737，1681，1533。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.65-1.75(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.23(3H，s)，2.39(3H，s)，2.48(3H，s)，3.25-3.45(3H，m)，3.30(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)。
(6)通過(guò)使用(5)中得到的化合物(10g)按照實(shí)施例50(5)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-[1-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(9.09g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3234，1668，1641，1585。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(9H，s)，1.65-1.80(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.18(3H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.15-3.25(1H，m)，3.29(3H，s)，3.30-3.35(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)，4.05-4.15(2H，m)，6.88(1H，s)，9.07(1H，br-s)。
(7)通過(guò)使用(6)中得到的化合物(9.0g)按照實(shí)施例50(6)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[1-乙?；?3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(10.96g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3219，1683，1649，1583，1529。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(9H，s)，1.70-1.80(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.11(3H，s)，2.22(3H，s)，2.31(3H，s)，3.20-3.35(2H，m)，3.28(3H，s)，3.40-3.45(1H，m)，4.05-4.25(2H，m)，9.09(1H，br-s)。
(8)通過(guò)使用(7)中得到的化合物(9.3g)按照實(shí)施例50(7)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(6.08g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3420，3282，1647，1610，1595。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.35(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，3.34(3H，s)，3.35-3.50(4H，m)，3.69(1H，d，J＝9.5Hz)，4.49(1H，br-s)，7.03(1H，br-s)。
(9)通過(guò)使用(8)中得到的化合物(1.5g)按照實(shí)施例50(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.44g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3271，1651，1591，1514。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.45-1.60(2H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.03(3H，s)，2.17(3H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.25-3.50(5H，m)，3.33(3H，s)，3.52(1H，t，J＝9.3Hz)，6.76(1H，br-s)。
(10)通過(guò)使用(9)中得到的化合物(1.4g)按照實(shí)施例50(9)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[5-氨基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，1.45-1.60(2H，m)，1.50-2.00(2H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.93(3H，s)，2.10(3H，s)，2.75-2.85(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.35(3H，s)，3.35-3.50(3H，m)，6.93(1H，br-s)。
(11)通過(guò)使用(10)中得到的化合物(1.25g)按照實(shí)施例50(10)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺酰基氨基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.77g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3294，1728，1655，1595。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(9H，s)，1.40-1.80(4H，m)，1.50(9H，s)，2.09(3H，s)，2.24(3H，s)，2.95-3.05(1H，m)，3.20-3.50(6H，m)，3.33(3H，s)，6.47(1H，s)，6.87(1H，s)。
(12)通過(guò)使用(11)中得到的化合物(1.7g)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(1.08g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3280，3093，1678。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(9H，s)，1.60-1.80(3H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.12(3H，s)，2.31(3H，s)，3.00-3.10(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.27(3H，s)，3.30-3.80(5H，m)，6.50-7.50(2H，m)，8.45(1H，br-s)，9.16(1H，br-s)。
實(shí)施例57N-(4，6-二甲基-2-甲硫基甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)將4，6-二甲基-2-羥基甲基吲哚(14.5g)溶于乙酸(145mL)中，并于10℃分批加入氰基硼氫化鈉(11.6g)。在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。滴加氫氧化鈉(101g)的水(400mL)溶液，并將混合物用乙酸乙酯(1L)萃取。將萃取液依次用水和飽和鹽水(每個(gè)500mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到油狀物的2-羥基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚(13.8g)。將得到的油狀物溶于氯仿(138mL)中，并在冰冷卻下加入醋酸酐(22mL)和三乙胺(32.6mL)。將混合物在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)200mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到油狀物的2-乙酰氧基甲基-1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚(18.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.00(3H，s)，2.19(3H，s)，2.31(3H，s)，2.36(3H，s)，2.70(1H，d，J＝16.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝16.0，8.6Hz)，3.80-4.30(2H，m)，4.40-5.20(1H，m)，6.69(1H，s)，7.40-8.00(1H，br).
(2)通過(guò)使用(1)中得到的化合物(7.43g)按照實(shí)施例50(3)中相同的方法進(jìn)行處理得到2-乙酰氧基甲基-1-乙?；?5-溴-4，6-二甲基二氫吲哚(9.46g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1747，1660，1651。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.95(0.9H，br-s)，2.06(2.1H，br-s)，2.31(3H，s)，2.35(3H，s)，2.41(3H，s)，2.70-2.90(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.90(0.6H，br-s)，4.19(1.4H，br-s)，4.62(0.7H，br-s)，4.90-5.20(0.3H，br)，6.80-7.00(0.3H，br)，7.91(0.7H，br-s)。
(3)通過(guò)使用(2)中得到的化合物(9.34g)按照實(shí)施例50(4)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的2-乙酰氧基甲基-1-乙?；?5-溴-4，6-二甲基-7-硝基二氫吲哚(10.04g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；1744，1672，1537。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.09(3H，s)，2.31(3H，s)，2.38(3H，s)，2.50(3H，s)，2.81(1H，d，J＝16.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝16.1，8.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝11.5，7.1Hz)，4，26(1H，dd，J＝11.5，6.8Hz)，4.70-4.80(1H，m)。
(4)通過(guò)使用(3)中得到的化合物(10.0g)按照實(shí)施例50(5)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-(2-乙酰氧基甲基-1-乙?；?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(7.7g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3265，1740，1674，1639，1587。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(9H，s)，2.01(3H，s)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.38(3H，s)，2.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.25(1H，dd，J＝15.9，8.3Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.90(1H，s)，8.84(1H，br-s)。
(5)通過(guò)使用(4)中得到的化合物(7.7g)按照實(shí)施例50(6)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-(2-乙酰氧基甲基-1-乙?；?4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(7.92g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3284，1735，1685，1639，1585。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(9H，s)，1.99(3H，s)，2.12(3H，s)，2.18(3H，s)，2.41(3H，s)，2.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.34(1H，dd，J＝15.9，8.0Hz)，4.12(2H，d，J＝6.3Hz)，4.65-4.75(1H，m)，8.82(1H，b-s)。
(6)將(5)中得到的化合物(7.87g)溶于甲醇(79mL)中，并在冰冷卻下加入1M氫氧化鋰水溶液(29.1mL)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將氯仿(300mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)300mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，得到晶體的N-(2-羥基甲基-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(5.7g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3273，1651，1597，1515。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.36(9H，s)，2.14(3H，s)，2.15(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝16.1，5.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝16.1，9.5Hz)，3.50-3.60(1H，m)，3.68(1H，dt，J＝11.2，4.2Hz)，4.05-4.15(1H，m)，4.70(1H，br-s)，7.12(1H，br-s)。
(7)將(6)中得到的化合物(5.34g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(26mL)中，并在氮?dú)庀录尤攵惐野?8.48mL)和碘丙烷(6.48mL)。將混合物于110℃下攪拌13小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)200mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-(2-羥基甲基-4，6-二甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.72g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3307，1739，1651，1591，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，1.40-1.55(2H，m)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝16.1，4.4Hz)，2.85-3.00(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.70-3.90(2H，m)，6.94(1H，b-s)。
(8)將(7)中得到的化合物(3.7g)溶于氯仿(37mL)中，并在冰冷卻下加入甲磺?；?1.57mL)和三乙胺(2.84mL)。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)氯仿，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到油狀物的N-(2-甲磺酰氧基甲基-4，6-二甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.82g)。將得到的油狀物溶于N，N-二甲基甲酰胺(36mL)中，并加入硫代乙酸鉀(942mg)。將混合物于70℃下攪拌1小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用水和飽和鹽水(每個(gè)200mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到N-(2-乙?；虼谆?4，6-二甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.39g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3319，1695，1651，1593，1512。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.40-1.60(2H，m)，2.03(3H，s)，2.10(3H，s)，2.37(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝16.4，4.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，3.00-3.10(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝16.4，10.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝13.7，4.1Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，6.76(1H，br-s)。
(9)將(8)中得到的化合物(690mg)溶于甲醇(20.7mL)中，并在冰冷卻下加入1M氫氧化鈉水溶液(1.96mL)。在相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)。將乙酸乙酯(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用水和飽和鹽水(每個(gè)100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到N-(2-巰基甲基-4，6-二甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(570mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3288，1651，1593，1516。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.40-1.65(2H，m)，1.50-1.80(1H，br)，2.04(3H，s)，2.12(3H，s)，2.60-2.75(2H，m)，2.79(1H，dd，J＝16.6，5.2Hz)，2.90-3.00(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝16.6，10.0Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，6.77(1H，br-s)。
(10)將(9)中得到的化合物(550mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中，并在氮?dú)庀录尤攵惐野?0.32mL)和碘甲烷(0.12mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯(50mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用水和飽和鹽水(每個(gè)50mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，得到N-(4，6-二甲基-2-甲硫基甲基-5-硝基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(530mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3304，1651，1593，1514。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(9H，s)，1.40-1.60(2H，m)，2.02(3H，s)，2.12(3H，s)，2.16(3H，s)，2.57(1H，dd，J＝12.7，8.6Hz)，2.70-2.80(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝16.4，9.7Hz)，3.35-3.45(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，6.77(1H，br-s)。
(11)通過(guò)使用(10)中得到的化合物(520mg)按照實(shí)施例53(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺酰基氨基-4，6-二甲基-2-甲硫基甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(430mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3242，1728，1651，1597，1514。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(9H，s)，1.50(9H，s)，1.70-1.90(2H，m)，2.09(3H，s)，2.16(3H，s)，2.19(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝12.7，8.8Hz)，2.69(1H，dd，J＝16.4，4.9Hz)，2.75(1H，dd，J＝12.7，4.2Hz)，2.90-3.00(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.70-3.80(1H，m)，6.53(1H，s)，6.89(1H，s)，7.85-8.15(1H，br)。
(12)通過(guò)使用(11)中得到的化合物(410mg)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(327mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3155，1657，1504，1344，1194，1161。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)，1.42-1.70(2H，m)，2.08(3H，s)，2.14(3H，s)，2.21(3H，s)，2.57(1H，dd，J＝13.7，8.8Hz)，2.73-2.87(1H，m)，2.89-3.06(2H，m)，3.20-4.40(2H，br)，3.22-3.37(2H，m)，4.00-4.15(1H，m)，5.80-7.40(1H，m)，8.20-8.40(1H，br)，9.00-9.20(1H，br)。
實(shí)施例58N-[1-(6-羥基己基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)將N-(4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.15g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并在氮?dú)庀录尤攵惐野?2.2mL)和6-溴-1-己醇(1.7mL)。將混合物于100℃下攪拌14小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用5％檸檬酸水溶液、水和飽和鹽水(每個(gè)100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到晶體的N-[1-(6-羥基己基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25-1.45(4H，m)，1.33(9H，s)，1.45-1.60(4H，m)，2.02(3H，s)，2.11(3H，s)，2.90(2H，t，J＝9.0Hz)，3.24(2H，t，J＝7.6Hz)，3.54(2H，t，J＝8.8Hz)，3.60-3.70(2H，m)，6.83(1H，s)。
(2)將(1)中得到的化合物(1.57g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，并加入咪唑(600mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(664mg)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將乙酸乙酯(200mL)加入到反應(yīng)混合物中，并將混合物依次用水和飽和鹽水(每個(gè)100mL)洗，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，并將得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，得到N-[1-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基己基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.89g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3290，1647，1593，1508。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.10-1.70(8H，m)，1.29(9H，s)，1.98(3H，s)，2.06(3H，s)，2.70-3.00(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.30-3.70(4H，m)，6.70(1H，s)。
(3)將(2)中得到的化合物(1.85g)溶于甲醇(40mL)中，并加入5％鈀-碳(370mg)。將混合物于35℃、3kgf/cm2下進(jìn)行催化氫化11小時(shí)。濾出鈀-碳并減壓蒸發(fā)溶劑。將乙醚(20mL)加入到得到的結(jié)晶殘余物中，并通過(guò)攪拌混合物來(lái)洗滌晶體，并過(guò)濾收集，得到晶體的N-(5-氨基-1-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基己基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.60g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3284，1657，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.10-1.70(8H，m)，1.35(9H，s)，1.93(3H，s)，2.06(3H，s)，2.70-3.10(4H，m)，3.00-3.80(2H，br)，3.20-3.50(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，6.92(1H，s)。
(4)通過(guò)使用(3)中得到的化合物(400mg)按照實(shí)施例5中相同的方法進(jìn)行處理得到N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?1-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基己基)-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(440mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3371，3184，1755，1657，1512。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.04(6H，s)，0.81(9H，s)，1.20-1.45(4H，m)，1.38(9H，s)，1.40-1.70(4H，m)，1.52(9H，s)，2.06(3H，s)，2.17(3H，s)，2.83(2H，t，J＝8.3Hz)，3.16(2H，t，J＝7.6Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.58(2H，t，J＝6.6Hz)，6.46(1H，s)，6.92(1H，s).7.70-7.80(1H，br)。
(5)通過(guò)使用(4)中得到的化合物(1.35g)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(650mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3379，3244，3117，1703，1682，1508。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20-1.40(4H，m)，1.28(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.60-1.75(2H，br)，2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，3.05-3.25(4H，m)，3.30-4.30(1H，br)，3.70-3.85(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，6.70-7.00(2H，br)，8.19(1H，s)，8.53(1H，s)，9.24(1H，s)。
根據(jù)實(shí)施例57，合成得到實(shí)施例59的化合物。
實(shí)施例59N-(2-乙硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3146，3063，1651，1504，1339，1192，1159。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25(9H，s)，1.40-1.70(2H，m)，2.08(3H，s)，2.21(3H，s)，2.50-2.70(1H，m)，2.61(2H，q，J＝7.3Hz)，2.70-2.90(1H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.40-4.40(1H，br)，4.00-4.20(1H，m)，6.50-7.50(2H，br)，8.30(1H，br-s)，9.08(1H，br-s)。
實(shí)施例60N-[1-(2-乙硫基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物(1)通過(guò)使用實(shí)施例1(6)中得到的化合物(8.0g)和2-溴乙醇(5.8mL)按照實(shí)施例50(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[1-(2-羥基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(6.21g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3346，3233，1641，1587，1506。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.21(9H，s)，1.87(3H，s)，2.04(3H，s)，2.89(2H，t，J＝8.8Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.50-3.60(2H，br)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，4.79(1H，t，J＝4.9Hz)，8.85(1H，s)。
(2)通過(guò)使用(1)中得到的化合物(6.21g)按照實(shí)施例57(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[1-(2-乙?；虼一?-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(6.53g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3267，1703，1645，1589，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.32(9H，s)，2.05(3H，s)，2.12(3H，s)，2.35(3H，s)，2.94(2H，t，J＝9.0Hz)，2.97(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.63(2H，t，J＝9.0Hz)，7.07(1H，s)。
(3)通過(guò)使用(2)中得到的化合物(6.5g)按照實(shí)施例57(9)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[1-(2-巰基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(5.54g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3279，1645，1593，1506。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.36(9H，s)，1.43(1H，t，J＝7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.11(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.0Hz)，2.94(2H，t，J＝9.0Hz)，3.50(2H，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H，t，J＝9.0Hz)，6.97(1H，s)。
(4)通過(guò)使用(3)中得到的化合物(1.5g)和碘乙烷(0.65mL)按照實(shí)施例57(10)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[1-(2-乙硫基乙基)-4，6-二甲基-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.4g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3277，1645，1591，1510。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(9H，s)，2.03(3H，s)，2.11(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7.4Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，t，J＝9.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.3Hz)，3.60(2H，t，J＝9.0Hz)，7.00(1H，s)。
(5)通過(guò)使用(4)中得到的化合物(780mg)按照實(shí)施例53(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?1-(2-乙硫基乙基)-4，6-二甲基-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(940mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3346，1732，1653，1518。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(9H，s)，1.50(9H，s)，2.06(3H，s)，2.18(3H，s)，2.54(2H，q，J＝7.3Hz)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87(2H，t，J＝8.8Hz)，3.43(2H，t，J＝7.6Hz)，3.52(2H，t，J＝8.8Hz)，6.56(1H，s)，7.08(1H，br-s)，7.90-8.05(1H，br)。
(6)通過(guò)使用(5)中得到的化合物(920mg)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(680mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3558，3483，3246，3163，1665，1630，1504。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(9H，s)，2.09(3H，s)，2.24(3H，s)，2.53(2H，q，J＝7.3Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.06(2H，br-t)，3.30-3.40(2H，m)，3.40-4.20(2H，br)，3.70(2H，t，J＝7.8Hz)，6.30-7.20(1H，br)，8.39(1H，s)，9.05(1H，s)。
實(shí)施例61N-[4，6-二甲基-1-(2-甲硫基乙基)-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物
(1)通過(guò)使用實(shí)施例60(3)中得到的化合物(1.5g)和碘甲烷(0.53mL)按照實(shí)施例57(10)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[4，6-二甲基-1-(2-甲硫基乙基)-5-硝基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.42g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3280，1732，1647，1593，1516。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.36(9H，s)，2.03(3H，s)，2.11(3H，s)，2.13(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，t，J＝8.8Hz)，3.52(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(2H，t，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)。
(2)通過(guò)使用(1)中得到的化合物(1.0g)按照實(shí)施例53(8)中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的N-[5-(N-叔丁氧基羰基)氨磺?；被?4，6-二甲基-1-(2-甲硫基乙基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.25g)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3254，1728，1651，1599，1508。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.35(9H，s)，1.50(9H，s)，2.05(3H，s)，2.11(3H，s)，2.17(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝8.6Hz)，3.44(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(2H，t，J＝8.6Hz)，6.60(1H，s)，7.12(1H，br-s)，7.90-8.15(1H，br)。
(3)通過(guò)使用(2)中得到的化合物(1.22g)按照實(shí)施例6中相同的方法進(jìn)行處理得到晶體的標(biāo)題化合物(915mg)。
IRν(液體石蠟)cm-1；3257，3143，1674，1487。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.26(9H，s)，2.07(3H，s)，2.09(3H，s)，2.23(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，3.02(2H，br-t)，3.30-3.40(2H，m)，3.40-4.20(2H，br)，3.68(2H，t，J＝8.0Hz)，6.50-7.00(1H，br)，8.35(1H，s)，9.00(1H，s)。
根據(jù)實(shí)施例53，合成得到實(shí)施例62和63的化合物。
實(shí)施例62N-(2-丁基-1，4，6-三甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物IRν(液體石蠟)cm-1；3361，3275，3138，1672。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，br-t)，1.26(9H，s)，1.30-1.40(4H，m)，1.50-1.65(1H，br)，1.85-2.00(1H，br)，2.10(3H，s)，2.25(3H，s)，2.70-2.90(1H，m)，2.83(3H，s)，3.40-4.00(3H，m)，3.27(1H，dd，J＝15.6，7.1Hz)，6.40-7.20(1H，br)，8.44(1H，br-s)，9.24(1H，br-s)。
實(shí)施例63N-(2-丁基-4，6-二甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺IRν(液體石蠟)cm-1；3337，3271，1638。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(3H，br-t)，1.35(9H，s)，1.50-1.70(6H，m)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝15.4，8.3Hz)，3.12(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，3.15-3.35(2H，br)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.30(1H，br)，7.07(1H，br-s)。
然后，為了使本發(fā)明化合物的優(yōu)良特征清楚化，確定它對(duì)肝臟ACAT活性、THP-1細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞(foam cell)形成、鼠肝臟脂質(zhì)分泌和體外LDL過(guò)氧化的抑制作用，并且在經(jīng)口給藥后按照如下測(cè)定它的血漿濃度。
試驗(yàn)實(shí)施例1肝臟ACAT抑止活性將高膽固醇物料[添加有膽固醇(1％)的物料，CleaJapan，Inc.]以每天100g進(jìn)料于體重2-2.5kg的雄性日本白兔，并將該兔飼養(yǎng)4周。通過(guò)在麻醉下放血來(lái)殺死該兔，并除去肝臟。將該肝臟勻漿化，并將勻漿物于4℃和10,000rpm下離心15分鐘。將得到的上層清液進(jìn)一步于4℃和41,000rpm下離心60分鐘，得到微粒體部分。將作為酶樣品的微粒體混懸液、二甲亞砜(DMSO，5μl)或試驗(yàn)化合物溶于DMSO(測(cè)試化合物溶液3μl)中，并將反應(yīng)底物[1-14C]-油?；鵆oA加入到0.15M磷酸鹽緩沖液中以得到總量為300μl。于37℃培養(yǎng)20分鐘后，加入氯仿-甲醇混合物以停止反應(yīng)。向其中加入水并混合，并分離氯仿層。蒸發(fā)溶劑至干，并將殘余物再溶于正己烷中。將混合物進(jìn)行使用硅膠板的薄層色譜法。刮掉硅膠板上的膽固醇基油酸酯的斑點(diǎn)，并在液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量分析。用膽固醇基油酸酯的抑制作用的比率(％)，即膽固醇基油酸酯產(chǎn)物與對(duì)照物比較的抑止作用的比率來(lái)表達(dá)試驗(yàn)化合物的肝臟ACAT抑止活性，其結(jié)果示于表1中。
表1

試驗(yàn)實(shí)施例2THP-1細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成抑制效應(yīng)(膽固醇酯蓄積抑制作用)將THP-1(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.)細(xì)胞在添加有10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培養(yǎng)基中傳代(passage)培養(yǎng)，并使用在購(gòu)買(mǎi)后6-13代的細(xì)胞。將細(xì)胞懸浮于含F(xiàn)BS的RPMI-1640培養(yǎng)基中，得到具有4×105細(xì)胞/mL濃度的懸浮液。將細(xì)胞懸浮液以1mL接種于12孔微量培養(yǎng)板中，并用作為進(jìn)入巨噬細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑的佛波醇12-十四烷酸酯13-乙酸酯(PMA，200nM)進(jìn)行處理。然后加入自遺傳學(xué)高脂血癥兔子(KHC兔子，Japan LaboratoryAnimals，Inc.)的血漿衍生的LDL中分離制備得到的乙?；鵏DL 400μg/mL。另外，加入溶于DMSO中并用含F(xiàn)BS的RPMI-1640培養(yǎng)基或?qū)φ杖軇┫♂尩脑囼?yàn)化合物。在二氧化碳保溫箱中培養(yǎng)3天后，將細(xì)胞用磷酸鹽緩沖的生理鹽水(pH7.0)洗，并將脂質(zhì)用正己烷/異丙醇(3∶2)萃取。將細(xì)胞溶于1M-NaOH中，并測(cè)定蛋白質(zhì)量。通過(guò)Kunitomo等人(1983)的方法測(cè)定脂質(zhì)萃取試樣中的游離膽固醇和膽固醇酯。在對(duì)照細(xì)胞和試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞之間比較膽固醇酯，并計(jì)算試驗(yàn)化合物的膽固醇酯蓄積抑制率。結(jié)果示于表2中。
表2

試驗(yàn)實(shí)施例3鼠肝脂質(zhì)分泌抑制作用(Triton WR-1339方法)只在白天(9:00-18:00)喂養(yǎng)大約5周大的雄性SlcICR鼠(Japan SLC)，并預(yù)先飼養(yǎng)一周。在此期間，在夜間可自由攝取自來(lái)水。將這些鼠以每組6只鼠分成對(duì)照組和試驗(yàn)化合物組，使得體重的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差變得幾乎相同。在麻醉下使用玻璃毛細(xì)管由眶靜脈叢中采血(約80μL)，并在采血后30分鐘，將預(yù)先懸浮于5％阿拉伯膠溶液中的試驗(yàn)化合物以10mg/kg的劑量經(jīng)口給藥。在給藥后30分鐘，將預(yù)先用生理鹽水制備的Triton WR-1339 60mg/mL溶液以5mL/kg劑量給藥于尾靜脈內(nèi)。在給予Triton WR-1339后3小時(shí)，再次由眶靜脈叢中采血。從所取出的血中分離血漿，并使用市售的測(cè)量試劑盒(Wako PureChemical Industries，Ltd.)測(cè)定血漿中TC。計(jì)算在給予Triton WR-1339后3小時(shí)中血藥濃度的改變并當(dāng)作是由肝臟中分泌膽固醇的速率。比較對(duì)照組和試驗(yàn)化合物組的分泌速率，計(jì)算試驗(yàn)化合物的分泌抑制率。結(jié)果示于表3中。
表3

試驗(yàn)實(shí)施例4體外LDL過(guò)氧化抑制作用從體重約3kg的KHC兔中采血，并通過(guò)常規(guī)的方法分離LDL。將試驗(yàn)化合物的DMSO或DMSO的溶液(5μL)加入(最終濃度10-5M)到LDL懸浮液(0.5mg蛋白質(zhì)/mL，0.5mL)中，加入硫酸銅水溶液(5μL，最終濃度5μM)，并將混合物于37℃下培養(yǎng)1小時(shí)。在完成培養(yǎng)后，加入EDTA·2Na溶液(5μL，最終濃度1mM)，并通過(guò)Yagi方法測(cè)定試樣中的脂過(guò)氧化物濃度。具體地講，通過(guò)硫代巴比土酸方法使試樣中的脂過(guò)氧化物顯色，如丙二酰二醛(malondialdehyde)所測(cè)定的，并且試驗(yàn)化合物的活性通過(guò)丙二酰二醛生成抑制率(％)[與對(duì)照相比丙二酰二醛的生成被抑制的水平]顯示。結(jié)果示于表4中。
表4

試驗(yàn)實(shí)施例5經(jīng)口給藥將懸浮于5％阿拉伯膠溶液中的試驗(yàn)化合物(10mg/kg)強(qiáng)迫經(jīng)口給藥于稱量200-250g的SD雄性鼠。在給藥后0.5、1、3、5和8小時(shí)，在無(wú)麻醉下取出血，并通過(guò)常規(guī)的方法分離肝素化血漿。血漿中試驗(yàn)化合物的濃度通過(guò)高效液相色譜法確定，其結(jié)果如表5中所示。
表5

工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明(I)的化合物和其可藥用鹽顯示出對(duì)哺乳動(dòng)物(人、牛、馬、狗、貓、兔、鼠、小鼠、侖鼠等)的優(yōu)良的ACAT抑制作用和脂過(guò)氧化物抑制作用，并且用作ACAT抑制劑和脂過(guò)氧化物抑制劑。換言之，它們可用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化、高脂血癥、糖尿病中的動(dòng)脈硬化損傷、腦和心臟等的局部缺血的疾病，等。
本申請(qǐng)是基于于日本提交的日本專利申請(qǐng)?zhí)?002-208878，并且其內(nèi)容在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.由式(I)所代表的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽， 其中R1和R3相同或不同，并且每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2為-NO2、-NHSO2R6[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]、-NHCONH2或被-NHSO2R6取代的低級(jí)烷基[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]，R4為氫原子、任選被羥基取代的烷基、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R5為烷基、環(huán)烷基或芳基，R12為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3相同或不同，并且每個(gè)為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2為-NO2、-NHSO2R6[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]、-NHCONH2或被-NHSO2R6取代的低級(jí)烷基[R6為烷基、芳基或-NHR7(R7為氫原子、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)或低級(jí)烷氧基羰基)]，R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R5為烷基、環(huán)烷基或芳基，并且R12為氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為烷基或-NHR7(R7為氫原子)]，R4為任選被羥基取代的烷基、-COR13(R13為氫原子或低級(jí)烷基)、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，R5為烷基，R12為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為烷基或-NHR7(R7為氫原子)]或-NHCONH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2或-NHCOR5鍵合到二氫吲哚的5-位，并且其它鍵合到二氫吲哚的7-位。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2鍵合到二氫吲哚的5-位，并且-NHCOR5鍵合到二氫吲哚的7-位。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2鍵合到二氫吲哚的5-位，并且-NHCOR5鍵合到二氫吲哚的7-位。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R4為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，并且R12為氫原子或低級(jí)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3為低級(jí)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R12鍵合到二氫吲哚的2-位。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R4為烷基，R12為低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3為低級(jí)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R1和R3為低級(jí)烷基，并且R5為烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6(R6為烷基)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為-NHR7(R7為氫原子)]。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHCONH2。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(5)中任何一個(gè)(1)N-(5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-丙基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(1-丁基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-(5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)或(2)(1)N-(5-甲磺?；被?4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(1-己基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)或(2)(1)N-(1-乙基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(5-甲磺?；被?1，4，6-三甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(6)中任何一個(gè)(1)N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(4，6-二甲基-1-戊基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[4，6-二甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-(1-丁基-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(6)N-[4，6-二甲基-1-(3-甲基丁基)-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(7)中任何一個(gè)(1)N-(7-甲磺?；被?1，4，6-三甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，(2)N-(7-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，(3)N-[7-(2-丙磺?；被?-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺，(4)N-[7-(2-丙磺?；被?-4，6-二甲基二氫吲哚-5-基]-2，2-二甲基辛酰胺，(5)N-[4，6-二甲基-7-(對(duì)甲苯)磺?；被溥胚?5-基]-2，2-二甲基十一烷酰胺，(6)N-(4，6-二甲基-7-氨磺?；被溥胚?5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺，(7)N-(4，6-二甲基-7-脲基二氫吲哚-5-基)-2，2-二甲基十一烷酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(5)中任何一個(gè)(1)N-(4，6-二甲基-5-硝基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(5-甲磺?；被谆?4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(4，6-二甲基-1-辛基-5-脲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[5-(N-乙?；被酋；被?-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-[5-(N-甲氧基羰基氨磺酰基氨基)-4，6-二甲基-1-辛基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求9或12的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6(R6為烷基)。
24.根據(jù)權(quán)利要求9或12的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中，R2為-NHSO2R6[R6為-NHR7(R7為氫原子)]。
25.根據(jù)權(quán)利要求2的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(6)中任何一個(gè)(1)N-(1-異丙基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[1-(2，2-二甲基丙基)-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(1-環(huán)丁基甲基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-(1-環(huán)戊基-5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-(1-環(huán)戊基-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(6)N-(1-環(huán)丙基甲基-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
26.根據(jù)權(quán)利要求3的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為N-[5-甲磺酰基氨基-4，6-二甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
27.根據(jù)權(quán)利要求3的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(6)中任何一個(gè)(1)N-[1-(2-乙氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[1-(2-乙氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-[1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-[1-(2-甲氧基乙基)-2，4，6-三甲基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(5)N-[1-(2-乙硫基乙基)-4，6-二甲基-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物，(6)N-[4，6-二甲基-1-(2-甲硫基乙基)-5-氨磺?；被溥胚?7-基]-2，2-二甲基丙酰胺氫氯化物。
28.根據(jù)權(quán)利要求3的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)-(4)中任何一個(gè)(1)N-(2-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-(2-乙氧基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺酰基氨基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(3)N-(2-甲硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，(4)N-(2-乙硫基甲基-4，6-二甲基-1-丙基-5-氨磺?；被溥胚?7-基)-2，2-二甲基丙酰胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求3的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽，其中式(I)化合物為下面(1)或(2)(1)N-[1-(2-乙氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺，(2)N-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲磺?；被?4，6-二甲基二氫吲哚-7-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
30.包含權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
31.包含權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽的?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
32.包含權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)的新的二氫吲哚化合物或其可藥用鹽的脂過(guò)氧化物抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由式(I)所代表的二氫吲哚化合物(I)(其中符號(hào)具有與說(shuō)明書(shū)中所描述的相同的含義)或該化合物的可藥用鹽；以及包含該二氫吲哚化合物或可藥用鹽的藥物組合物。該化合物顯示出優(yōu)良的ACAT抑制活性和脂過(guò)氧化物抑制活性，并其作為ACAT抑制劑或脂過(guò)氧化物抑制劑十分有用。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1681781SQ03822088
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月17日
發(fā)明者神谷尚治, 井貝美穗, 高橋健司, 樽見(jiàn)忠亞, 笠井正恭, 吉見(jiàn)彰久, 白波瀬弘明 申請(qǐng)人:京都藥品工業(yè)株式會(huì)社