專利名稱：作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吡唑并吡啶的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑(如例如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、促細胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)及類似物)的咪唑并[1，5-a]吡啶化合物、包括該化合物的醫(yī)藥組合物、以及使用該化合物和組合物治療疾病，如例如癌癥、發(fā)炎、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)變性疾病(如阿爾茲海默氏病)、心血管疾病及霉菌性疾病的類的疾病的方法。本申請要求享受在2002年9月19日提出的美國臨時申請序列第60/412,138號的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
蛋白激酶抑制劑包括如例如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)、促細胞分裂劑活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)及類似物的的抑制劑。細胞周期蛋白依賴性激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是細胞周期和細胞增殖的驅(qū)動力。個別的CDK，如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8及類似物，在細胞周期進度中執(zhí)行不同的角色，并可以分類成G1、S或G2M期的酶。不受控制的增殖作用是癌癥細胞的特點，在許多重要的實體腫瘤中經(jīng)常發(fā)生CDK機能紊亂。CDK2及CDK4具有特別的利害關(guān)系，因為它們在各種廣泛的人類癌癥中常常出現(xiàn)活性失調(diào)。CDK2活性是細胞周期從G1期發(fā)展到S期所必需的，而且CDK2是G1檢查點的關(guān)鍵組成之一。檢查點用于維持細胞周期事件的正確順序并允許細胞對攻擊或增殖信號作出響應(yīng)，而且在癌癥細胞中喪失了對檢查點的正確控制就會有助于腫瘤形成。CDK2路徑對腫瘤形成的影響，處于腫瘤抑制機能(例如，p52、RB及p27)和致癌基因活化(細胞周期蛋白E)的水平。許多報告已證明輔助活化劑因子細胞周期蛋白E及CDK2的抑制劑p27兩者都分別在乳癌、直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s)、卵巢癌及其它癌癥中過度表達或表達不足。已證明它們受到改變的表達情況與增加的CDK2活性水平以及總存活率差有關(guān)。這個觀察結(jié)果使CDK2及其調(diào)控路徑變成了多年來迫切的研究目標，在文獻中已經(jīng)報導(dǎo)了將一些5′-三磷酸腺苷(ATP)競爭性小的有機分子和肽用作癌癥治療的潛在手段的CDK抑制劑。美國專利第6,413,974號第1欄第23行至第15欄第10行很好地描述了各種CDK以及它們和各種癌癥的關(guān)系。CDK抑制劑已經(jīng)眾所周知。例如，黃霉吡啶醇(flavopiridol)(化學(xué)式I)是目前正在進行人體臨床試驗的非選擇性CDK抑制劑，參見A.M.Sanderowicz等在J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999上的文章。
式I其它已知的CDK抑制劑包括例如歐羅茂辛(olomoucine)(J.維斯理(Vesely)等在Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786上的文章)及若斯可維提(roscovitine)(I.Meijer等在Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536的文章)。U.S.6,107,305描述了作為CDK抑制劑的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物?！?05專利中示例的化合物具有化學(xué)式II 式II文獻K.S.Kimet al，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO 02/10162公開了某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑化合物。
已知吡唑并嘧啶。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相當于美國專利第5,602,136號、第5,602,137號及第5,571,813號)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928、J.Med.Chem.，(1977)20，296、J.Med.Chem.，(1976)19517及Chem.Pharm.Bull.，(1962)10620公開了各種吡唑并嘧啶。
對用于治療與CDK有關(guān)的疾病需要新的化合物、配方、治療及診療方法。因此本發(fā)明的目的是提供對治療或預(yù)防或改善這些疾病及紊亂有作用的化合物。
發(fā)明概述在許多具體的實施例中，本發(fā)明提供一類新的用作細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吡唑并[1，5-a]吡啶化合物、制備這些化合物的方法、包含一種或多種這些化合物的醫(yī)藥組合物、制備含有一種或多種這些化合物的醫(yī)藥制劑的方法、以及使用這些化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與CDK有關(guān)的疾病的方法。
一方面，本申請文件公開了一種化合物或該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽類或溶劑化物，該化合物具有如式III所示的通式結(jié)構(gòu) 式III其中R選自烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、環(huán)烷基、-NR6R7、-C(O)R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7及-S(O2)R7，其中每一個所述的烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基及芳烷基可以是未經(jīng)取代的或者任選地獨立地被相同或不相同的一個或多個部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7、-N(R6)C(O)R8和-N(R5)C(O)NR6R7以及NO2；
R2選自氫、R9、烷基、烯基、炔基、烯基烷基、炔基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-CF3、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、被1-6個可以相同或不相同的R9基因取代的烷基，其中每一個R9是獨立地選擇的 和 其中每一個所述的芳基、雜芳基、芳烷基及雜環(huán)基可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個相同或不相同的部分取代，每一個部分獨立地選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7以及-N(R5)C(O)NR5R6；R3選自H、鹵素、-NR5R6、CF3、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、 和 其中R3的每一個所述的芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，和結(jié)構(gòu)如緊上面所示的R3的雜環(huán)基部分可以是被取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不同的部分取代，而且每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-C(R4R5)nOR5、-NR5R6、-C(R4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7以及-N(R5)C(O)NR5R6；R4選自H、鹵素、CF3、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、環(huán)烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8及 其中每一個所述的芳基、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可以被或任選地一個或多個相同或不同的部分取代取代，而且每個部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R5是H、烷基或芳基；R6選自H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，其中每一個所述的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一個部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-C(R4R5)OR5、-C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中每一個所述的烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基可以是未經(jīng)取代的或任選地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一個部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR4R5；或任選地(i)可以將在-NR5R10部分中的R5與R10，或(ii)可以將在-NR5R6部分中的R5與R6接合在一起，形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，每一個所述的環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個R9基團取代；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳基烷基，其中每一個所述的烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基及芳烷基可以是未經(jīng)取代的或任選地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一個部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10及-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(O)OR6以及-S(O2)R7；R9選自鹵素、CN、NR5R10、-C(O)OR6、-C(O)NR5R10、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7以及-N(R5)C(O)NR5R10；R11是H、烷基或芳基；m是0～4；以及n是1～4。
在另一方面中，本發(fā)明公開了一種化合物或該化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類或溶劑化物，該化合物具有如式IV所示的通式結(jié)構(gòu) 式IV其中R2、R3、R4及R11部分如針對式IV的定義，R是C(R6R7)2，其中R6及R7如針對式III的定義。
式III和式IV的化合物可以用作蛋白激酶抑制劑，并可用以治療及預(yù)防增殖性疾病，例如，癌癥、發(fā)炎及關(guān)節(jié)炎。也可用于治療如阿爾茲海默氏病的神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、病毒性疾病及真菌性疾病。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個具體實施例中，公開了用結(jié)構(gòu)式III或IV表示的吡唑并[1，5-a]吡啶化合物，或者該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中各種部分如上所述。
在式III化合物的一個具體實施方式
中，R選自芳基、雜芳基、烷基、芳烷基、雜芳基烷基、-S(O2)R7及-C(O)R7，其中每一個所述的烷基、芳基及雜芳基可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-NR6R7、-NR6C(O)R8及-OR6；而且R7是烷基、苯基或吡啶基，其中R7的每一個所述的烷基、苯基及吡啶基是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被以一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、CN、CF3、烷基、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7及-N(R6)C(O)R8。
在式III化合物的另一個具體實施例中，R2選自H、鹵素、烷基、炔基、烯基、芳基、雜芳基及-C(O)R7，其中每一個所述的烷基、炔基、烯基、芳基及雜芳基可以是未經(jīng)取代的或者任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6。
在式III化合物的另一個具體實施方式
中，R3選自H、芳基、雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、環(huán)烷基、-NR5R6、-CH(芳基)2、
或 其中每一個所述的芳基、環(huán)烷基及雜芳基和緊上面圖示的R3的雜環(huán)基結(jié)構(gòu)可以是經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一個部分獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、烷基、CN、芳基、-C(O)R5、-C(O2)R5、-S(O2)R6、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羥基烷基、烷氧基羰基、-SR6及OR5，其先決條件是沒有任何與在雜環(huán)基環(huán)上的氮原子相鄰的碳原子攜帶-OR5部分。
在式III化合物的另一個具體實施方式
中，R4選自H、烷基、芳基、雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、環(huán)烷基、-CH(芳基)2及 其中每一個所述的芳基及雜芳基可以是經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(O2)R5及-S(O2)R6。
在式III化合物的另一個具體實施例中，R5是H、芳基或低級烷基。
在式III化合物的另一個具體實施例中，R11是H或低級烷基。
在式III化合物的另一個具體實施例中，m是0-2。
在式III化合物的另一個具體實施例中，n是1-3。
在式III化合物額外的具體實施例中，R選自苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、-S(O2)芳基、-S(O2)雜芳基、-S(O2)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基及-C(O)雜芳基以及適用的N-氧化物，其中每一個所述的苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、烷基、芳基及雜芳基可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自Cl、Br、I、低級烷基、CF3、CN、-C(O)OR6、-OCF3、-N(H)C(O)烷基、烷氧基及-OH。
在式III化合物額外的具體實施例中，R是未經(jīng)取代的苯基、未經(jīng)取代的吡啶基、其苯基可以未經(jīng)取代或任選地獨立地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的苯甲基、其吡啶基可以未經(jīng)取代或任選地獨立地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的吡啶基甲基、其苯基可以未經(jīng)取代或任選地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的苯磺?；⑵溥拎せ梢晕唇?jīng)取代或任選地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的吡啶基磺?；?。
在式III化合物的額外的具體實施例中，R2是H、F、Cl、Br、羥基烷基、烷氧基烷基或低級烷基。
在式III化合物的額外的具體實施例中，R3是H、烷基、芳基、-NR5R6、 或 其中該烷基及芳基和緊上面圖示的R3的雜環(huán)基部分可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分(除了任何R8以外)取代，每一部分獨立地選自F、Cl、Br、CF3、低級烷基、羥基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
在式III化合物的額外的具體實施例中，R4是H、烷基或芳基，其中該烷基或芳基可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自F、Cl、Br、CF3、低級烷基、羥基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
在式III化合物額外的具體實施例中，R5是H。
在式III化合物額外的具體實施例中，R11是H。
在式III化合物額外的具體實施例中，m是0。
在式III化合物額外的具體實施例中，n是1或2。
在式IV化合物的具體實施例中，R是C(芳基)2。
在式IV化合物額外的具體實施例中，R是C(苯基)2。
式IV化合物其它的具體實施例，包括上面提到的針對式III化合物的具體實施例及額外的具體實施例。
本發(fā)明的這組化合物如表1所示。
表1
應(yīng)理解的是，上面用到的以及在全部本申請文件所使用的以下術(shù)語，具有以下的意義，除非有其它另外的指定″患者″同時包括人類及動物。
″哺乳動物″代表人類及其它哺乳動物動物。
″烷基″代表可以是直鏈或支鏈而且該鏈中包含約1-約20個碳原子的脂肪族烴基。優(yōu)選的烷基鏈中含有約1-約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約6個碳原子。支鏈是指連在直鏈烷基上的一個或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基。″低級烷基″是指在直鏈或支鏈上具有約1-約6個碳原子的基團。″經(jīng)取代的烷基″是指可被一個或多個可以相同或不相同的取代基取代的基團，每一個取代基獨立地選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。適合的烷基基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及叔丁基。
″炔基″是指包括至少一個碳-碳叁鍵，可以是直鏈或支鏈的鏈中包含約2-約15個碳原子的脂肪族烴基。優(yōu)選的炔基鏈中具有約2-約12個碳原子，更優(yōu)選的鏈中含有約2-約4個碳原子。支鏈是指連在線性炔基鏈上的一或多個低級烷基，如甲基、乙基或丙基。″低碳炔基″是指鏈中含有約2-約6個碳原子的直鏈或支鏈。適合的炔基的非限制性的實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″經(jīng)取代的炔基″是指可被一個或多個可以相同或不相同的取代基取代的炔基，每一個取代基獨立地選自烷基、芳基及環(huán)烷基。
″芳基″代表含有約6-約14個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選包括約6-約10個碳原子?？蓪⒎蓟芜x地以一個或多個可以相同或不相同及如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。適合的芳基基團的非限制性實例包括苯基及萘基。
″雜芳基″代表含有約5個-約14個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選包含約5個-約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子是除了碳之外的元素，例如，單獨的氮、氧或硫，或者它們的組合。優(yōu)選的雜芳基包括約5個-約6個環(huán)原子?！咫s芳基″可以任選地被一個或多個可以相同或不相同及如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。雜芳基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別代表至少一個氮、氧或硫原子以環(huán)原子存在?？蓪㈦s芳基的氮原子優(yōu)選地氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適合的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基及類似物。″雜芳基″也表示部分飽和雜芳基部分，如例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及類似物。
″芳烷基″或″芳基烷基″代表芳基-烷基基團，其中芳基及烷基如先前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。適合的芳烷基的非限制性的實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。通過烷基與母體部分相連。
″烷基芳基″代表烷基-芳基基團，其中烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。適合的烷基芳基的非限制性的實例包括甲苯基。通過芳基與母體部分相連。
″環(huán)烷基″代表含有約3-約10個碳原子的非芳族單環(huán)-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5-約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包括約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基任選地被一個或多個相同或不相同并如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。適合的單環(huán)系環(huán)烷基的非限制性的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及類似物。適合的多環(huán)系環(huán)烷基的非限制性的實例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金鋼烷基及類似物，以及部分飽和的基團，如例如2，3-二氫化茚基、四氫萘基及類似物。
″鹵素″代表氟、氯、溴或碘。優(yōu)選是氟、氯及溴。
″環(huán)系統(tǒng)的取代基″是指連在芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)上的取代基，例如置換環(huán)系統(tǒng)上的可置換的氫原子。環(huán)系統(tǒng)的取代基可以相同或不相同，每一個獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷磺酰基、芳磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳基烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可以相同或不相同，并且獨立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基及芳烷基?！瀛h(huán)系統(tǒng)的取代基″也可以代表同時置換環(huán)系統(tǒng)上兩個鄰接的碳原子上的兩個可置換的氫(在每一個碳上一個氫)的單一部分。該部分的實例是亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-及類似物，形成的部分如例如
和 的部分。
″雜環(huán)基″是指含有約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子是除了碳之外的元素，例如，單獨的氮、氧或硫或者它們的組合。沒有任何鄰接的氧及/或硫原子出現(xiàn)在環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選的雜環(huán)基包括約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別代表至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子而存在。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可以如例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)及類似基的形式保存下來；這種保存方式也是本發(fā)明的一部分?？蓪㈦s環(huán)基任選地以一或多個可以相同或不相同并如本文定義的″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選地被氧化成對應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適合的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性的實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯及類似物。
應(yīng)注意的是，在本發(fā)明的含雜原子的環(huán)系中，在與N、O或S鄰接的碳原子上沒有任何羥基，以及在與另一個雜原子鄰接的碳原子上沒有任何N或S基。因此，例如，在環(huán)中 沒有任何-OH直接連接在以2及5標記的碳上。
也應(yīng)注意的是，如例如 和 的部分的互變體形式在本發(fā)明特定的具體實施例中被視為是相同的。
″炔基烷基″是指炔基-烷基基團，其中炔基及烷基如先前所述。優(yōu)選的炔基烷基包括低級炔基及低級烷基。通過烷基和母體部分相連。適合的炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
″雜芳基烷基″代表雜芳基-烷基基團，其中雜芳基及烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基包括低級烷基。適合的雜芳基烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分相連。
″羥基烷基″代表HO-烷基基團，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的羥基烷基包括低級烷基。適合的羥基烷基的非限制性實施例包括羥甲基及2-羥乙基。
″?；宕鞨-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基，其中各種基團如先前所述。通過羰基與母體部分相連。優(yōu)選的?；ǖ图壨榛＿m合的?；姆窍拗菩詫嵗柞；⒁阴；氨；?。
″芳?；宕矸蓟?C(O)-基團，其中芳基如先前所述。通過羰基與母體部分相連。適合的芳?；姆窍拗菩詫嵗ū郊柞；?-萘甲?；?。
″烷氧基″代表烷基-O-基，其中烷基如前所述。適合的烷氧基的非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。通過醚氧與母體部分相連。
″芳氧基″代表芳基-O-基團，其中芳基如前所述。適合的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。通過醚氧與母體部分相連。
″芳烷氧基″代表芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前所述。適合的芳烷氧基的非限制性實例包括芐氧基及1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分相連。
″烷硫基″代表烷基-S-基，其中烷基如前所述。適合的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。通過硫與母體部分相連。
″芳硫基″代表芳基-S-基，其中芳基如前所述。適合的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。通過硫與母體部分相連。
″芳基烷硫基″代表芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前所述。適合的芳基烷硫基的非限制性實施例包括芐硫基。通過硫與母體部分相連。
″烷氧基羰基″代表烷基-O-CO-基團。適合的烷氧基羰基的非限制性實施例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。通過羰基與母體部分相連。
″芳氧基羰基″代表芳基-O-C(O)-基團。適合的芳氧基羰基的非限制性實施例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。通過羰基與母體部分相連。
″芳烷氧基羰基″代表芳烷基-O-C(O)-基團。適合的芳烷氧基羰基的非限制性實施例包括芐氧基羰基。通過羰基與母體部分結(jié)合。
″烷磺酰基″代表烷基-S(O2)-基團。優(yōu)選是那些其中烷基是低級烷基的基團。通過磺?；c母體部分結(jié)合。
″芳基磺?；宕矸蓟?S(O2)-基團。通過磺?；c母體部分結(jié)合。
術(shù)語″取代的″是指用選定的基團置換選定的原子上的一個或多個氫原子，其先決條件是不超過選定的原子在現(xiàn)存環(huán)境下的正常價數(shù)而且該取代作用生成穩(wěn)定的化合物。只有當這些組合會生成穩(wěn)定的化合物時，取代基及/或變異體的組合才是許可的?！宸€(wěn)定的化合物″或″穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)″是指足夠堅固的化合物，能從反應(yīng)混合物中分離出可利用的純度，進而形成有效的治療劑?！迦芜x取代的″是指任選地被指定的基團、自由基或部分取代。
″分離的″或化合物的″分離形式″表示該化合物從合成工藝、自然資源或者兩者組合中分離出來的物理狀態(tài)?！寮兓摹寤蚧衔锏摹寮兓问健灞硎驹摶衔镌诩兓ɑ虮疚乃龅姆椒ɑ虮绢I(lǐng)域技術(shù)員熟知的方法處理后的物理狀態(tài)，具有足以采用本文所述或本領(lǐng)域技術(shù)員熟知的標準分析技術(shù)表征的的純度。
也應(yīng)注意的是，在本文的文本、方案、實施例及表格中的任何具有不飽和價態(tài)的雜原子，假定有氫原子讓價態(tài)飽和。
在將化合物中的官能團稱為″經(jīng)保護的″時，則表明該官能團處于被改性的狀態(tài)，以免當該化合物經(jīng)受反應(yīng)時在受保護位置發(fā)生不想要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認識那些合適的保護基，通過參考標準教科書，如T.W.Greene等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York也可以了解。
當任何變異體(例如，芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成份或式III中或式IV中出現(xiàn)一次以上時，則它在每次出現(xiàn)時的定義和在每一其它場次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。
如本文所使用的″組合物″術(shù)語，希望包含含有指定量的指定成份的產(chǎn)物，以及由于指定量的指定成份組合而直接或間接生成的任何產(chǎn)物。
本文也涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物及溶劑化物。如本文所使用的″前體藥物″代表作為藥物前體的化合物，在施用到受體后，通過代謝或化學(xué)過程進行化學(xué)轉(zhuǎn)化，形成式III或式IV的化合物或其鹽及/或溶劑化物。T.Higuchi和V.Stella在A.C.S.Symposium Series的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14、EdwardB.Roche在American Pharmaceutical Association and Pergamon出版社出版的Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)中討論了脲前體藥物，這兩篇個資料都在本文中引作參考。
″溶劑化物″代表本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合作用。該物理締合作用包含改變離子鍵和共價鍵的鍵合程度，包括氫鍵。在某些的實施例中，溶劑化物能夠分離，例如，當一個或多個溶劑分子溶入結(jié)晶固體的晶格中時。″溶劑化物″包含溶液相及可分離的溶劑化物。適合的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及類似物。″水合物″是其中溶劑分子是H2O的溶劑化物。
″有效量″或″治療有效量″意味描述有效抑制CDK并因此產(chǎn)生預(yù)期的治療、改善、抑制或預(yù)防效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。
式III和式IV化合物可以形成鹽，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文提到式III或式IV的化合物時，包括其鹽類，除非有其它另外的指定。本文所使用的″鹽(類)″術(shù)語是指與無機及/或有機酸所形成的酸性鹽類和與無機及/或有機堿所形成的堿性鹽類。此外，當式III或式IV化合物包括堿性部分(如吡啶或咪唑，但不限于此)及酸性部分(如羧酸，但不限于此)時，則可以形成并包括在本文所使用的″鹽(類)″術(shù)語中的兩性離子(″內(nèi)鹽類″)。優(yōu)選在醫(yī)藥上可接受的鹽類(即在生理上可接受的無毒性鹽類)，雖然其它的鹽類也有用。例如，將式III或式IV化合物分別與一些酸或堿，如等價量在介質(zhì)(如鹽在其中沉淀的介質(zhì))中或在水性介質(zhì)中反應(yīng)，接著進行冷凍干燥，就可以形成式III或式IV化合物的鹽類。
酸加成鹽類的實例包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱作甲苯磺酸鹽)及類似物。此外，例如在S.Berge等人的Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould的International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；紐約Academic出版社的Anderson等人的The Practice of MedicinalChemistry(1996)及在The Orange Book(華盛頓哥倫比亞特區(qū)的食品藥品管理局(Food & Drug Administration)的網(wǎng)頁上)討論通常被視為適合于從堿性醫(yī)藥化合物形成在醫(yī)藥上有用的鹽類的酸。這些公開文檔被引入以供參考。
堿性鹽類的實例包括銨鹽、如鈉、鋰及鉀鹽的堿金屬鹽類、如鈣及鎂鹽的堿土金屬鹽類、與有機堿(例如，有機胺)如二環(huán)己胺、叔丁胺的鹽類以及與諸如精氨酸、賴氨酸及類似物的氨基酸的鹽類。堿性含氮基團可以用試劑季銨化，這些試劑如低級烷基鹵(例如，甲基、乙基及丁基氯、溴及碘)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯、溴及碘)、芳烷基鹵(例如，芐基及苯乙基溴)及其它。
預(yù)定所有這些酸性鹽類及堿性鹽類是在本發(fā)明范圍內(nèi)的在醫(yī)藥上可接受的鹽類，并將所有酸性及堿性鹽類視為用于本發(fā)明目的的對應(yīng)化合物的游離形式的等同物。
式III和式IV化合物及其鹽類、溶劑化物和前體藥物可以以其互變體形式存在(例如，作為酰胺或亞胺醚)。本文中的所有這些互變體形式，被視為本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括該化合物的鹽類、溶劑化物和前體藥物，以及前體藥物的鹽類和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及類似物)都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)，如那些由于各種取代基上不對稱的碳而可以存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體(其甚至可以在沒有不對稱碳的存在下存在)、幾何異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體、位置異構(gòu)體(如例如4-吡啶基及3-吡啶基)也被認為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的單個立體異構(gòu)體可以例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可以是混合的例如作為外消旋物，或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體摻合。本發(fā)明的手性中心可以具有如以IUPAC1974推薦書所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語″鹽″、″溶劑化物″、″前體藥物″及類似物的使用，目的是適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑化物和前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理等特性特定地，式III化合物可以是蛋白激酶抑制劑，如例如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、促細胞分裂劑活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)及類似物。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。預(yù)期這些新的式III和式IV化合物可以用于治療增殖性疾病，如癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)性/神經(jīng)變性異常、關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎、抗增殖性(例如，眼部視網(wǎng)膜病變)、神經(jīng)元、脫發(fā)及心血管疾病。在以上引用的U.S.6,413,974中列出了許多這些疾病及異常，將該公開內(nèi)容并入本文以供參考。
更特定地，式III和式IV化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不限于此)以下瘤，包括膀胱瘤、乳房瘤、結(jié)腸瘤、腎瘤、肝瘤、肺瘤(包括小細胞肺癌)、食道瘤、膽囊瘤、卵巢瘤、胰臟瘤、胃瘤、子宮頸瘤、甲狀腺瘤、前列腺瘤及皮膚瘤(包括鱗狀細胞瘤)；淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、發(fā)狀細胞淋巴瘤及巴奇氏(Burkett′s)惡性淋巴瘤；骨髓細胞系統(tǒng)的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合癥及前骨髓細胞白血??；間葉來源的腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；及其它腫瘤，包括黑色素細胞瘤、精母細胞瘤、畸胎癌、骨癌、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏(Kaposi′s)肉瘤。
由于通常CDK在細胞增殖的調(diào)節(jié)作用中擔(dān)當著關(guān)鍵性角色，可將抑制劑當作可逆式細胞抑制劑，其可用于治療任何以不正常的細胞增殖為特點的疾病過程，例如，良性前列腺肥大、家族性腺瘤性結(jié)腸息肉、神經(jīng)纖維瘤、動脈粥樣硬化癥、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、在血管形成術(shù)或血管手術(shù)后的再狹窄癥、肥厚性疤痕形成、發(fā)炎性腸道疾病、移植排斥、內(nèi)毒性休克及真菌性感染。
式III和式IV化合物也可用于治療阿爾茲海默氏病，如最近的發(fā)現(xiàn)建議CDK5涉及變性蛋白質(zhì)的磷酸化作用(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式III和式IV化合物可以誘發(fā)或抑制細胞凋零。細胞凋零反應(yīng)是各種人類疾病中的異常。作為細胞凋零調(diào)節(jié)劑的式III化合物可用于治療癌癥(包括但不限于那些上述形式的癌癥，)、病毒感染(包括但不局限于皰疹病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、辛德比斯(Sindbis)病毒及腺病毒)，預(yù)防在HIV感染個體中的AIDS發(fā)生、自身免疫疾病(包括但不局限于全身性紅斑性狼瘡、紅斑性狼瘡、以自身免疫介入的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、發(fā)炎性腸道疾病及自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性異常(包括但不局限于阿爾茲海默氏病、AIDS相關(guān)的疑呆癥、巴金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、視網(wǎng)膜色素變性、脊髓性肌肉萎縮癥及小腦退化癥)、骨髓發(fā)育不良癥候群、再生不良性貧血、與心肌梗塞有關(guān)連的缺血性傷害、中風(fēng)和再灌注傷害、心律不整、動脈粥樣硬化癥、以毒素誘發(fā)或與酒精有關(guān)的肝病、造血功能性疾病(包括但不局限于慢性貧血及再生不良性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)的退化性疾病(包括但不局限于骨質(zhì)疏松癥及關(guān)節(jié)炎)、阿司匹靈敏感性鼻竇炎、囊腫纖維化、多發(fā)性硬化癥、腎臟疾病及癌癥疼痛。
作為CDK抑制劑的式III和式IV化合物可以調(diào)節(jié)細胞RNA及DNA的合成水平。這些試劑因此可用于治療病毒感染(包括但不局限于HIV、人類乳突狀病毒、皰疹病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒、辛德比斯病毒及腺病毒)。
式III和式IV化合物也可用于癌癥的化學(xué)預(yù)防作用。將化學(xué)預(yù)防作用定義成通過阻斷使突變事件開始或阻斷已遭受傷害的癌癥前期的細胞進展或抑制腫瘤復(fù)發(fā)來抑制侵犯性癌癥的發(fā)生。
式III和式IV化合物也可用于抑制腫瘤血管的新生及轉(zhuǎn)移。
式III和式IV化合物也可以用作其它的蛋白激酶抑制劑(例如，蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl)，因此可以有效治療與其它蛋白激酶有關(guān)連的疾病。
本發(fā)明的另一個方面是對感染了與CDK有關(guān)的疾病或癥狀的哺乳動物進行治療(例如，人類)的方法，其是以治療有效量的至少一種式III或式IV化合物、或該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物給予哺乳動物。
優(yōu)選劑量是約0.001-500毫克的式III或式IV化合物/公斤體重/天。尤其優(yōu)選劑量是約0.01-25毫克/公斤體重/天的式III或式IV化合物、或該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的化合物也可用于與一種或多種抗癌癥治療方法(如照射治療法)及/或與一種或多種抗癌劑的療法組合(一起或順序給藥)，如選自細胞抑制劑、胞毒劑(如例如但不局限于DNA交互作用劑(如順氯氨鉑(cisplatin)或阿霉素(doxorubicin))、紫杉烷(例如，克癌易(taxotere)、紅豆杉醇(taxol))、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(如順鉑)、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(如伊利替康(irinotecan)(或CPT-11)、刊普托斯塔(camptostar)或托波替康(topotecan))、微管交互作用劑(如紫杉醇、歐洲紫杉醇(docetaxel)或埃波霉素(epothilone))、荷爾蒙劑(如三苯氧胺)、胸苷酸合成酶抑制劑(如5-氟尿嘧啶)、抗代謝劑(如氨甲蝶呤)、烷基化試劑(如替莫唑胺(temozolomide)(來自新澤西州肯尼沃斯(Kenilworth)的仙靈葆雅(Schering-Plough)公司的TEMODARTM)、環(huán)磷酰胺)、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑(如來自新澤西州肯尼沃斯的仙靈葆雅公司的SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336)、提皮法尼畢(tipifarnib)(來自楊森制藥(Janssen Pharmaceuticals)的Zarnestra或R115777)、L778,123(來自新澤西州白屋站(Whitehouse Station)的默沙東公司(Merck&Company)的法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、BMS 214662(來自新澤西州普林斯頓(Princeton)的必治妥施貴寶制藥(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals)的法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑))、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(如艾瑞沙(Iressa)(來自英國阿斯特捷利康(Astra Zeneca)制藥)、塔西伐(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、EGFR的抗體(例如，C225)、GLEEVEC*(來自新澤西州東漢諾威市(East Hanover)的諾華(Novartis)制藥的C-abl激酶抑制劑))、干擾素(如例如內(nèi)含子(來自仙靈葆雅公司)、長效干擾素(來自仙靈葆雅公司))、荷爾蒙治療組合、芳香酶組合、ara-C、亞德里亞霉素、環(huán)磷酰胺及吉西它賓(gemcitabine)所組成的群組的抗癌劑。
其它的抗癌劑(也稱為抗腫瘤劑)包括但不局限于尿嘧啶氮芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、美法蘭(melphalan)、苯丁酸氮芥、皮波伯曼(pipobroman)、三乙撐蜜胺、三乙撐硫代磷酸酰胺、白消安(busulfan)、卡幕司他汀(carmustine)、路幕司他汀(lomustine)、鏈脲佐菌素、達卡巴阱(dacarbazine)、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)磷酸鹽、奧沙利鉑(oxaliplatin)、琉可維瑞(leucovirin)、奧沙利賓(來自法國賽諾菲圣德拉堡制藥(Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals)的ELOXATINTM)、潘托司他汀(pentostatin)、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊霉素、放線霉素、道諾紅菌素、阿霉素、表阿霉素(epirubicin)、伊達比辛(idarubicin)、光神霉素、脫氧肋間型霉素(deoxycoformycin)、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊(teniposide)17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、脫氫可的松、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、拓莫斯丹諾酮(dromostanolone)丙酸鹽、睪內(nèi)酯(testolactone)、甲地孕酮醋酸鹽、甲基脫氫皮醇、甲基睪酮、脫氫皮醇、氫羥脫氫皮醇、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基孕激素類、胺格魯米德(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、甲孕酮(medroxyprogesterone)醋酸鹽、琉普利德(leuprolide)、氟塔麥德(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、固色林(goserelin)、順氯氨鉑、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、普卡巴阱(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托杉酮(mitoxantrone)、左美素(levamisole)、納維賓(navelbene)、安納退唑(anastrazole)、來退唑(letrazole)、凱普西塔賓(capecitabine)、瑞羅杉芬(reloxafine)、拓羅山芬(droloxafine)或六甲基蜜胺。
如果配制成固定的劑量，則這些組合產(chǎn)物使用在本文所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物及其它在其劑量范圍內(nèi)的醫(yī)藥活性劑或治療劑。例如，已發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑歐魯幕辛(olomucine)與減低細胞凋零的已知的胞毒劑具有協(xié)同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。當組合制劑不適合時，則也可將式III或式IV化合物與已知的抗癌劑或胞毒劑順序給藥。本發(fā)明不限于以順序給藥，可在給予已知的抗癌劑或胞毒劑之前或之后給予式III或式IV化合物。例如，抗癌劑的給藥順序會影響細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑氟維皮瑞多的胞毒活性(Cancer Research，(1997)57，3375)。這些技術(shù)是在本領(lǐng)域的技術(shù)人員與主診醫(yī)師的技能內(nèi)。
因此，從一個方面講，本發(fā)明包括一種組合，該組合含有一定量的至少一種式III或式IV化合物、或該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物以及一定量的一種或多種以上列出的抗癌治療和抗癌劑，其中化合物/治療劑的劑量產(chǎn)生預(yù)期的療效。
可以通過許多藥理學(xué)試驗確認本發(fā)明化合物的藥理特性。針對本發(fā)明的化合物及其鹽類，已經(jīng)進行了后面所述的以實施例說明的藥理學(xué)試驗。
本發(fā)明也指向含有至少一種式III或式IV化合物、或該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物及至少一種在醫(yī)藥上可接受的載體的醫(yī)藥組合物。
為了以本發(fā)明所述的化合物來制備醫(yī)藥組合物，在醫(yī)藥上可接受的惰性載體可以是固體或液體。固體制劑包括藥粉、藥片、可分散的藥粒、膠囊、藥包及栓劑。藥粉及藥片可以包含約5-約95％的活性成份。在本領(lǐng)域已知適合的固體載體，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖?？梢允褂眠m合口服給藥的固體劑型的藥片、藥粉、酏劑及膠囊?？稍谫e州伊斯頓(Easton)的馬克出版公司(MackPublishing Co.)以A.吉納若(Gennaro)(編輯)的第18版Remington′s Pharmaceutical Science(1990)中，發(fā)現(xiàn)用于各種組合物的在醫(yī)藥上可接受的載體及制造方法的實施例。
液體制劑包括溶液、懸浮液及乳液?？梢杂糜诜墙?jīng)胃腸注射的水或丙二醇水溶液作為實施例說明，或以甜味劑及遮光劑加入口服溶液、懸浮液及乳液中。液體型制劑也可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合于吸入的噴霧制劑可以包括溶液或粉末型固體，可將其與在醫(yī)藥上可接受的載體結(jié)合，如惰性壓縮氣體，例如，氮氣。
也包括計劃在使用之前立刻轉(zhuǎn)化成用于或口服或非經(jīng)胃腸給藥的液體制劑的固體制劑。這些液體包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮膚輸送。皮膚用組合物可以采用乳膏、水乳液、噴霧及/或乳液形式，并可以包括在就該目的而言為本領(lǐng)域所熟知的基質(zhì)或貯存型的皮膚貼片中。
也可將本發(fā)明的化合物經(jīng)皮下輸送。
優(yōu)選地，化合物以口服方式給藥。
優(yōu)選地，醫(yī)藥制劑以單位劑型較佳。在該劑型中，將制劑再分成包括適當?shù)幕钚越M分量的適當尺寸的單位劑型，例如，達成預(yù)期目的的有效劑量。
根據(jù)特殊的應(yīng)用，制劑的單位劑量中的活性化合物量可以在1毫克-100毫克之間變化或調(diào)整，優(yōu)選為約1毫克-約50毫克，最優(yōu)選為約1毫克-約25毫克。
所使用的實際劑量可依據(jù)患者的需求及欲治療的病狀的嚴重程度而改變。對特定情況，適當?shù)膭┝刻幏降臎Q定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍之內(nèi)。為了方便起見，依需要可將總?cè)談┝吭谝惶熘畠?nèi)分批給藥。
根據(jù)主診醫(yī)師對諸如年齡、患者的病況和重量以及欲治療癥狀的嚴重程度的考慮，可以調(diào)節(jié)本發(fā)明的化合物及/或其在醫(yī)藥上可接受的鹽類的量及給藥頻率?？诜牡湫屯扑]日劑量可以是約1毫克/天-約500毫克/天，優(yōu)選是1毫克/天-200毫克/天，以2-4個分劑量服用。
本發(fā)明的另一方面是含有治療有效量的至少一種式III或式IV化合物、或該化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物及在醫(yī)藥上可接受的載體、媒劑或稀釋劑的試劑盒。
本發(fā)明另外一個方面是含有一定量的至少一種式III或式IV化合物、或該化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物及一定量的至少一種以上列出的抗癌治療劑及/或抗癌劑的試劑盒，其中以二或多種成份的數(shù)量導(dǎo)致預(yù)期的療效。
通過以下的制備和實施例舉例描述了本文公開的本發(fā)明，不應(yīng)該將其解釋成限制本發(fā)明的范圍。那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會明白可替換的機制路徑及類似結(jié)構(gòu)。
當列出NMR數(shù)據(jù)時，1H光譜是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上得到的，并記錄為距離具有數(shù)個質(zhì)子的Me4Si的低磁場方向的ppm、多重性及以括弧表示的赫茲(Hertz)計的偶合常數(shù)。在列出LC/MS數(shù)據(jù)時，則使用Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀及Shimadzu SCL-10A LC管柱Altech鉑C18，3微米，33毫米×7毫米ID進行分析；梯度流動0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-終止。提供逗留時間及觀察的母體離子。
以下的溶劑及試劑可以以其括弧中的縮寫表示薄層色層分離法TLC二氯甲烷CH2Cl2醋酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟醋酸酯TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核磁共振光譜NMR液相色層分離質(zhì)譜LCMS高分辨率質(zhì)譜HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升μl克g毫克mg室溫或rt(周圍溫度)約25℃實施例可如方案1所示制備E型化合物
方案1 根據(jù)文獻方法(Synthesis 1977，1-17)，以O(shè)-(基磺酰基)羥胺處理適當取代的吡啶可以制備1-胺基吡啶鎓鹽A?？蓪型吡啶鎓鹽在K2CO3的存在下以丙酸乙酯處理，提供環(huán)加成物，可將后者在強酸的存在下脫羧基化，提供B型化合物(J.Med.Chem.2001，44，2691-2694)。通過區(qū)域選擇性鋰化及后續(xù)的碘化，得到C型的7-碘代衍生物(J.Org.Chem.1992，57，5538 & Synthesis 2000，12，1727-1732)。在以Pd催化的氨基化條件下處理C型，提供對應(yīng)的二苯甲酮亞胺中間體，接著用在乙腈中的N-溴基琥珀酰亞胺處理該中間體，可將其區(qū)域選擇性地溴化。在胺交換條件下處理及然后通過環(huán)原性氨基化可將亞胺解放出來，提供對應(yīng)的芐基型化合物E。
方案2 經(jīng)由中間體D，經(jīng)由過渡金屬介導(dǎo)的偶聯(lián)或鹵素-金屬交換及接著以是親電淬滅可以完成3-取代基的變更，提供F型結(jié)構(gòu)(方案2)。根據(jù)方案1的兩步驟修飾法，以所得的化合物F應(yīng)能提供G型結(jié)構(gòu)的化合物。
方案3 胺交換，接著是在堿(如吡啶)存在下以酰基氯或以磺酰氯處理D，提供H型結(jié)構(gòu)的化合物。
方案4 在類似于方案1所述的條件下處理化合物I(R4＝Cl)，可以提供預(yù)期的4-Cl亞胺加成物J。在此Pd介導(dǎo)的氨基化條件(文獻)將提供預(yù)期的胺基加成物K。親電子鹵化、接著是亞胺去保護，接著是將所得的苯胺中間體還原性氨基化(根據(jù)方案1)，應(yīng)提供預(yù)期的L型胺基加成物。
制備實施例10 將在CH2Cl2(4毫升)中的O-酰基羥胺(0.69克，3.22毫摩爾)逐滴加入在0℃下在CH2Cl2(4毫升)中的4-苯基吡啶(0.5克，3.22毫摩爾)的溶液中，提供黃色均勻的混合物。在0℃下將混合物攪拌15分鐘以及在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混合物，然后無需純化進行下一步轉(zhuǎn)變。在室溫下將K2CO3(0.67克，4.83毫摩爾)加入在DMF(10毫升)中的來自以上的吡啶鹽(3.22毫摩爾)的溶液中，接著逐滴加入丙酸乙酯(0.36毫升，3.54毫摩爾)。將不均勻的混合物在空氣流通下攪拌14小時，此時將混合物過濾，在減壓下濃縮。讓粗油在位于Et2O(30毫升)與水(10毫升)之間分配，將這兩層分開。將水層以Et2O(2×30毫升)萃取及將有機層合并。將有機層以鹽水(1×10毫升)洗滌，干燥(Mg2SO4)，過濾及在減壓下濃縮。通過制備性的TLC(8×1000μM)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(4∶1)洗脫，提供0.51克(59％)黃色固體[M+H＝267.0]。
制備實施例15 除了以4-叔丁基吡啶開始以外，采用與制備實施例10所述相同的步驟，以40％產(chǎn)量制備了深紅色固體的母體吡唑并吡啶[M+H＝247.0]。
制備實施例20 將50％H2SO4(體積/體積)(15毫升)加入已裝入來自制備實施例10的酯(0.33克，1.2毫摩爾)的圓底燒瓶中，并將所得混合物回流4小時。將混合物冷卻至0℃，隨后以2M NaOH(10毫升)處理，接著以固體NaHCO3(2克)處理。加入CH2Cl2(25毫升)，將層分開以及以CH2Cl2(2×25毫升)萃取水層。將有機層合并，以鹽水(2×10毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾及在減壓下濃縮。用制備性的TLC(8×1000(M)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供0.15克(63％)粉紅色固體[M+H＝195.0]。
制備實施例25 除了以來自制備實施例15的酯開始以外，以與制備實施例20所述相同的步驟，以80％產(chǎn)量制得淺黃色油的吡唑并吡啶[M+H＝175.0]。
制備實施例30
將n-BuLi(0.4毫升，2.5M在己烷中)經(jīng)10分鐘逐滴加入在-78℃下的在THF(3毫升)中的來自制備實施例20的吡唑(0.15克，0.77毫摩爾)的溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，此時經(jīng)5分鐘逐滴加入在THF(2毫升)中的二碘代乙烷(0.26克，0.92毫摩爾)的溶液。將混合物在-78℃下攪拌3.5小時，此時加入飽和NaHCO3水溶液(10毫升)及CH2Cl2(15毫升)。將混合物加熱至室溫并將層分開。以CH2Cl2(2×15毫升)萃取水層及將有機層合并。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾及在減壓下濃縮。用制備性的TLC(8×1000(M)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供0.14克(55％)黃色固體[M+H＝321.1]。
制備施實施例35 除了以來自制備實施例25的酯開始以外，以與制備實施例30所述的相同步驟，以85％產(chǎn)量制得淺黃色固體的碘代衍生物[M+H＝301.0]。
制備實施例40 將甲苯(1.5毫升)加入已裝入Pd(OAc)2(9.0毫克，0.042毫摩爾)、外消旋的BINAP(39毫克，0.063毫摩爾)及Cs2CO3(0.27克，0.84毫摩爾)的圓底燒瓶中，提供橙色溶液。逐滴加入在甲苯(1.5毫升)中的碘化物X(來自制備實施例30)(0.14克，0.42毫摩爾)，接著加入二苯甲酮亞胺(0.10毫升，0.63毫摩爾)。將所得混合物在回流下攪拌14小時及冷卻至室溫。將混合物以Et2O(7毫升)稀釋及經(jīng)硅藻土墊過濾。將所得過濾物在真空中濃縮，提供紅褐色/橙色油。用制備性的TLC(8×1000(M)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供0.12克(76％)橙色油[M+H＝374.1]。
制備實施例45 除了以來自制備實施例35的碘化物開始以外，以與制備實施例40所述的相同步驟，以83％產(chǎn)量制得橘色油的胺衍生物[M+H＝354.1]。
制備實施例50 在室溫下將NH2OH·HCl(40毫克，0.58毫摩爾)及NaOAc(64毫克，0.78毫摩爾)加入在MeOH(2毫升)中的來自制備實施例40的亞胺(0.12克，0.32毫摩爾)的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌18小時及在減壓下濃縮。用制備性的TLC(4×1000μM)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供52毫克(76％)淺黃色固體[M+H＝210.0]。
制備實施例55 在室溫下將ZnCl2(57毫克，0.42毫摩爾)及3-吡啶甲醛(28微升，0.30毫摩爾)加入在MeOH(2毫升)中的來自制備實施例50的苯胺(50毫克，0.24毫摩爾)的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，此時加入NaCNBH3(19毫克，0.30毫摩爾)。將混合物在回流下加熱14小時，冷卻至室溫及在減壓下濃縮。讓該粗物質(zhì)在CH2Cl2(5毫升)與2M NaOH(2毫升)之間分配，將層分開。采用CH2Cl2(2×5毫升)萃取水層及將有機層合并。將有機層以鹽水(1×4毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾及在減壓下濃縮。用制備性的TLC(8×1000μM)純化粗產(chǎn)物，以CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，提供36毫克(50％)黃色油[M+H＝301.0]。
制備實施例60 在0℃下將NBS(35毫克，0.20毫摩爾)加入到CH3CN(2毫升)中的來自制備實施例40的亞胺(92毫克，0.25毫摩爾)的溶液中，并攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，用制備性的TLC(4×1000μM)純化用己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供92毫克(80％)橘色油[M+H＝452.1]。
制備實施例65 除了以來自制備實施例45的胺開始以外，以與制備實施例60所述的相同步驟，以88％產(chǎn)量制得橘色油的溴代衍生物[M+H＝434.1]。
制備實施例67 在0℃下將NCS(39毫克，0.29毫摩爾)加入到CH3CN(2毫升)中的來自制備實施例40的亞胺(0.12克，0.32毫摩爾)的溶液中，并攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，用制備性的TLC(4×1000μM)純化，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供104毫克(80％)橘色油[M+H＝408.1]。
制備實施例70 將NH2OH·HCl(31毫克，0.45毫摩爾)及NaOAc(49毫克，0.60毫摩爾)在室溫下加入到MeOH(2毫升)中的來自制備實施例60的亞胺(92毫克，0.20毫摩爾)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌18小時及在減壓下濃縮。用制備性的TLC(4×1000μM)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供47毫克(80％)淺黃色固體[M+H＝290.0]。
制備實施例75 除了以來自制備實施例65的胺開始以外，以與制備實施例70所述的相同步驟，制備成為灰白色固體的86％產(chǎn)量的胺基衍生物[M+H＝268.0]。
制備實施例77 在室溫下將NH2OH·HCl(51毫克，0.73毫摩爾)及NaOAc(80毫克，0.97毫摩爾)加入在MeOH(2毫升)中的來自制備實施例65的亞胺(0.16克，0.40毫摩爾)溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌18小時并在減壓下濃縮。用制備性的TLC(4×1000μM)純化粗產(chǎn)物，以己烷/EtOAc(5∶1)洗脫，提供65毫克(67％)淺黃色固體[M+H＝244.0]。
實施例80 在室溫下將ZnCl2(41毫克，0.30毫摩爾)及3-吡啶甲醛(21微升，0.22毫摩爾)加入在MeOH(2毫升)中的來自制備實施例70的苯胺(50毫克，0.17毫摩爾)的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，在此時加入NaCNBH3(14毫克，0.22毫摩爾)。將混合物在回流下加熱14小時，冷卻至室溫并在減壓下濃縮。該粗物質(zhì)在CH2Cl2(4毫升)與2MNaOH(2毫升)之間分配，并將層分開。將水層以CH2Cl2(2×4毫升)萃取并將有機層合并。將有機層以鹽水(1×4毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮。用制備性的TLC(8×1000μM)純化粗產(chǎn)物，以CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，提供42毫克(65％)黃色半固體[M+H＝379.1]。
實施例200-204依照實施例80所述的步驟，但是使用以表2所示的按照指定制得的苯胺衍生物(制備實施例50)及市售的醛，制得了經(jīng)取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(產(chǎn)物)。
表2
實施例205 在作為堿的吡啶存在的情況下，以3-吡啶?；忍幚韥碜灾苽鋵嵤├?0的氨基核心，提供相應(yīng)的酰胺衍生物。
實施例206-210依照實施例205中所述的步驟，但是使用以表3所示的各種苯胺核心與指定的?；确磻?yīng)，制得了N8?；娜〈倪吝虿1，5-a]吡啶加成物(產(chǎn)物)。
表3
實施例211 以來自制備實施例70的核心苯胺與甲烷磺酰氯在吡啶存在的情況下反應(yīng)，提供產(chǎn)物。
實施例212依照實施例211所述的步驟，但是使用以表4所示的各種苯胺核心與指定的酰基氯反應(yīng)，制得N8磺酰化的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(產(chǎn)物)。
表5
制備實施例100 步驟A以先前的文獻步驟為基準，在制備實施例10所述的條件下處理4-氯基吡啶，提供預(yù)期的3-乙氧基羰基-4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶加成物。
步驟B在制備實施例20所述的條件下處理來自步驟A的產(chǎn)物，提供預(yù)期的4-氯加成物。
制備實施例101
步驟A根據(jù)制備實施例30，以n-BuLi以及接著以二碘代乙烷處理來自制備實施例100的4-氯加成物，提供預(yù)期的7-碘加成物。
步驟B根據(jù)制備實施例40，在布曲瓦德(Buchwald)氨基化條件下處理來自步驟A的7-碘加成物，形成亞胺加成物。
制備實施例102 在Pd(O)催化的氨基化條件下，使用環(huán)戊胺處理來自制備實施例101的4-氯加成物，提供預(yù)期的氨基加成物。
制備實施例103-112除了使用指定的胺(表5)以外，依照實施例102所述的步驟，制得了亞胺吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(產(chǎn)物)。
表5

實施例300 步驟A根據(jù)制備實施例60所述的步驟，以在CH3CN中的NBS處理來自制備實施例X的亞胺，提供對應(yīng)的3-Br加成物。
步驟B在制備實施例70所述的條件下處理來自步驟A的3-溴加成物，提供對應(yīng)的苯胺衍生物。
步驟C在實施例80所述的還原氨基化條件下并使用3-吡啶甲醛處理來自步驟B的苯胺衍生物，提供標題化合物。
實施例301-310依照實施例300所述的步驟，除了使用來自制備實施例103-112的亞胺及3-吡啶甲醛(表6)以外，制備最終的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶加成物(產(chǎn)物)。
表6

試驗桿狀病毒的構(gòu)建通過PCR將細胞周期蛋白E克隆到pVL1393(加州拉賀亞(La Jolla)的Pharmingen)，在氨基末端添加5個組酸殘基，允許在鎳樹脂上進行純化。表達的蛋白質(zhì)是約45kDa。以PCR將CDK2克隆到pVL1393上，在羧基末端添加血細胞凝集素抗原決定部位標簽(YDVPDYAS)。表達的蛋白質(zhì)大小為約34kDa。
酶的生產(chǎn)將表達細胞周期蛋白E與CDK2的重組體桿狀病毒以相同的感染復(fù)數(shù)(MOI＝5)經(jīng)48小時共同感染到SF9細胞中。以1000RPM離心10分鐘后獲取細胞，接著在冰上在5倍細胞片體積的裂解緩沖液中將細胞片裂解30分鐘，該緩沖液包括50mM Tris pH8.0、150mMNaCl、1％NP40、1mM DTT及蛋白酶抑制劑(德國曼海姆(Mannheim)的Roche Diagnostics GmbH)。將裂解液在15000RPM下旋轉(zhuǎn)10分鐘，并保留上層清液。將5毫升鎳珠在裂解緩沖液中(德國奇爾根(Qiagen)GmbH)洗滌3次(對1公升SF9細胞而言)。將咪唑加入桿狀病毒上層清液中，最終濃度達到20mM，接著與鎳珠在4℃下一起培育45分鐘。用包括250mM咪唑的裂解緩沖液洗脫蛋白質(zhì)。將洗脫液在包括50mM Tris pH8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原釩酸鈉及20％甘油的2升激酶緩沖液中透析過液。將酶等分液貯存在-70℃下。
在活體外的激酶試驗在低蛋白質(zhì)結(jié)合的96孔培養(yǎng)盤(Corning公司，Corning，New York的康寧公司)中進行細胞周期蛋白E/CDK2激酶試驗。將酶在包括50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原釩酸鈉的激酶緩沖液中稀釋成50微克/毫升的最終濃度。在這些反應(yīng)中所使用的底物是衍生自組蛋白H1(來自英國的Amersham)的生物素化的肽。將底物在冰上解凍并在激酶緩沖液中稀釋成2μM。將化合物在10％DMSO中稀釋成預(yù)期濃度。對每一種激酶反應(yīng)而言，將20微升的50微克/毫升酶溶液(1微克酶)與20微升的2μM底物溶液混合，接著與在每一個井中的10微升洗脫化合物混合，以供測試。通過加入50微升的2μM ATP及0.1μCi的33P-ATP(來自英國Amersham)開始激酶反應(yīng)。允許反應(yīng)在室溫下進行1小時。通過加入200微升的包括0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA及5毫克/毫升涂覆了鏈霉親合素的SPA珠(來自英國Amersham)的終止緩沖液經(jīng)15分鐘終止反應(yīng)。接著使用Filtermate萬能捕獲器(Pachard/Perkin Elmer生物科技)將SPA珠捕獲在96-孔GF/B過濾盤上(Packard/PerkinElmer生物科技)。用2M NaCl洗滌珠兩次并接著用含有1％磷酸的2MNaCl洗滌珠兩次，以消除非特異性的信號。接著使用TopCount 96孔液體閃爍計數(shù)器(來自Packard/Perkin Elmer生物科技)測量放射活性信號。
IC50的測定利用重復(fù)兩次的抑制化合物的8點系列稀釋液產(chǎn)生的抑制數(shù)據(jù)作出劑量-反應(yīng)曲線圖。以化合物濃度對通過未處理樣品的CPM除以處理的樣品的CPM計算得到的激酶活性％作圖。為了產(chǎn)生IC50值，接著將劑量-反應(yīng)曲線擬合成標準的S型曲線，并以非線性回歸分析得到IC50值。將因此獲得的本發(fā)明的代表性化合物的IC50值列在表17中。
表17 由以上的試驗值證明本發(fā)明的化合物具有極佳的CDK抑制特性。
雖然已結(jié)合以上所述特殊的具體實施例描述了本發(fā)明，但是許多的替換、修飾及其它變化對于那些本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員來說是顯而易而易見的。所有這些替換、修飾和改變都應(yīng)當落入本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種以下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 其中R選自烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳烷基、環(huán)烷基、-NR6R7、-C(O)R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7和-S(O2)R7，其中每一個所述的烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基及芳烷基可以是未經(jīng)取代或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7、-N(R6)C(O)R8和-N(R5)C(O)NR6R7及NO2；R2選自氫、R9、烷基、烯基、炔基、烯基烷基、炔基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-CF3、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、被1-6個可以相同或不相同的R9基團取代的烷基，其中每一個R9是獨立地選擇的 和 其中每一個所述的芳基、雜芳基、芳烷基及雜環(huán)基可以是未經(jīng)取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R3選自H、鹵素、-NR5R6、CF3、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、 和 其中R3的每一個所述的芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基和R3的結(jié)構(gòu)如緊上面所示的雜環(huán)基部分可以是取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-C(R4R5)nOR5、-NR5R6、-C(R4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R4選自H、鹵素、CF3、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、炔基、烯基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、環(huán)烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8及 其中每一個所述的芳基、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可以是取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R5是H、烷基或芳基；R6選自H、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基，其中每一個該烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-C(R4R5)OR5、-C(O)R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中每一個所述的烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基烷基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR4R5；或任選地(i)-NR5R10部分中的R5與R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5與R6接合在一起，形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分，每一個該環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或任選地獨立地被一個或多個R9基團取代；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳基烷基，其中每一個該烷基、環(huán)烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基及芳烷基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10及-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(O)OR6及S(O2)R7；R9選自鹵素、CN、NR5R10、-C(O)OR6、-C(O)NR5R10、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R10；R11是H、烷基或芳基；m是0-4；以及n是1-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R選自芳基、雜芳基、烷基、芳烷基、雜芳基烷基、-S(O2)R7及-C(O)R7，其中每一個該烷基、芳基及雜芳基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、CF3、CN、-OCF3、-NR6R7、-NR6C(O)R8及-OR6；以及R7是烷基、苯基或吡啶基，R7的每一個該烷基、苯基及吡啶基是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、CN、CF3、烷基、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R5)S(O2)R7及-N(R6)C(O)R8；R2選自H、鹵素、烷基、炔基、烯基、芳基、雜芳基及-C(O)R7，其中每一個該烷基、炔基、烯基、芳基及雜芳基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6；R3選自H、芳基、雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、環(huán)烷基、-NR5R6、-CH(芳基)2、 或其中每一個所述的芳基、環(huán)烷基及雜芳基和緊上面的R3的雜環(huán)基結(jié)構(gòu)可以是取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、CF3、OCF3、烷基、CN、芳基、-C(O)R5、-C(O2)R5、-S(O2)R6、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羥基烷基、烷氧基羰基、-SR6及OR5，其先決條件是沒有任何與雜環(huán)基環(huán)上的氮原子相鄰的碳攜帶-OR5部分；R4選自H、烷基、芳基、雜芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、環(huán)烷基、-CH(芳基)2及 其中每一個該芳基及雜芳基可以是取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自鹵素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(O2)R5及-S(O2)R6；R5是H、芳基或低級烷基；R11是H或低級烷基；m是0-2；以及n是1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R選自苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、芐基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、-S(O2)芳基、-S(O2)雜芳基、-S(O2)烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基及-C(O)雜芳基，其中每一個該苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、烷基、芳基及雜芳基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自Cl、Br、I、低烷基、CF3、CN、-C(O)OR6、-OCF3、-N(H)C(O)烷基、烷氧基及-OH。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R是未取代的苯基、未取代的吡啶基、其苯基可以是未經(jīng)取代或任選地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的芐基、其吡啶基可以是未取代的或任選地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、CF3及-N(H)C(O)CH3的部分取代的吡啶基甲基、其苯基可以是未經(jīng)取代的或任選地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的苯磺酰基或其吡啶基可以是未經(jīng)取代或任選地被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的吡啶基磺酰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R是其苯基被一個或多個選自F、Cl、Br、CN、-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的芐基。
6.根據(jù)要求3的化合物，其中R是其吡啶基被一個或多個選自F、Cl、Br、CN及-N(H)C(O)CH3及CF3的部分取代的吡啶基甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R是嘧啶基甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是H、F、Cl、Br、羥基烷基或低級烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2是H、Cl、Br、羥基烷基或甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3是H、烷基、芳基、-NR5R6、 或 其中該烷基及芳基和緊上面圖示的R3的雜環(huán)基部分可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自F、Cl、Br、CF3、低級烷基、羥基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4是H、烷基或芳基，其中該烷基或芳基可以是未取代的或任選地獨立地被一個或多個可以相同或不相同的部分取代，每一部分獨立地選自F、Cl、Br、CF3、低級烷基、羥基烷基、烷氧基、-S(O2)R6及CN。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中m是0。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是1。
15.下式的化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物。
16.下式的化合物 或其在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物。
17.一種抑制一種或多種細胞周期蛋白依賴性激酶的方法，其包括給需要這種抑制的病人施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
18.一種用于治療一種或多種與細胞周期蛋白依賴性激酶相關(guān)的疾病的方法，其包括給需要這種治療的病人施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述的細胞周期蛋白依賴性激酶是CDK2。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述的細胞周期蛋白依賴性激酶是促細胞分裂劑活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述的細胞周期蛋白依賴性激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3β)。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述的疾病選自膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞瘤；白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性原淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、發(fā)狀細胞淋巴瘤及巴奇氏惡性淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合癥及前骨髓細胞白血??；纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；星狀細胞瘤、神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)鞘瘤；黑色素細胞瘤、精母細胞瘤、畸胎瘤、骨瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
23.一種用于治療一種或多種與細胞周期蛋白依賴性激酶相關(guān)的疾病的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用一定量的第一種化合物，其是權(quán)利要求1的化合物或其在醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物；以及一定量的至少一種第二種化合物，該第二種化合物是抗癌劑；其中該第一種化合物以及該第二種化合物的劑量達到治療效果。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，它進一步包括放射治療。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述的抗癌劑選自細胞生長抑制劑、順氯氨鉑、阿霉素、克癌易、紅豆杉醇、順鉑、伊利替康(或CPT-11)、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺、提皮法尼畢、L778，123(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、BMS 214662(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗體、格里維克、內(nèi)含子、ara-C、亞德里亞霉素、環(huán)磷酰胺、吉西它賓、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法蘭、苯丁酸氮芥、皮波伯曼、三乙撐蜜胺、三乙撐硫代磷酸酰胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、鏈脲佐菌素、達卡巴阱、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫氫基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奧沙利鉑、琉可維瑞、奧沙利鉑、潘托司他汀、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊霉素、放線霉素、道諾紅菌素、阿霉素、表阿霉素、伊達比辛、光神霉素、脫氧肋間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、脫氫可的松、氟甲睪酮、拓莫斯丹諾酮丙酸鹽、睪內(nèi)酯、甲地孕酮醋酸鹽、甲基脫氫皮醇、甲基睪酮、脫氫皮醇、氫羥脫氫皮醇、氯烯雌醚、羥基孕激素、胺格魯米德、雌莫司汀、甲孕酮醋酸鹽、琉普利德、氟塔麥德、托瑞米芬、固色林、順氯氨鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、普卡巴阱、米托坦、米托杉酮、左美素、納維賓、安納退唑、來退唑、凱普西塔賓、瑞羅杉芬、拓羅山芬或六甲基蜜胺。
26.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種醫(yī)藥上可接受的載體的組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的的醫(yī)藥組合物，其另外包含一種或多種抗癌劑，該抗癌劑選自細胞生長抑制劑、順氯氨鉑、阿霉素、克癌易、紅豆杉醇、順鉑、CPT-11、伊利替康、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯基-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺、Zarnestra(提皮法尼畢)、L778，123(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、BMS 214662(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗體、格里維克、內(nèi)含子、ara-C、亞德里亞霉素、環(huán)磷酰胺、吉西它賓、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法蘭、苯丁酸氮芥、皮波伯曼、三乙撐蜜胺、三乙撐硫代磷酸酰胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、鏈脲佐菌素、達卡巴阱、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫氫基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、潘托司他汀、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊霉素、放線霉素、道諾紅菌素、阿霉素、表阿霉素、伊達比辛、光神霉素、脫氧肋間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、脫氫可的松、氟甲睪酮、拓莫斯丹諾酮丙酸鹽、睪內(nèi)酯、甲地孕酮醋酸鹽、甲基脫氫皮醇、甲基睪酮、脫氫皮醇、氫羥脫氫皮醇、氯烯雌醚、羥基孕激素、胺格魯米德、雌莫司汀、甲孕酮醋酸鹽、琉普利德、氟塔麥德、托瑞米芬、固色林、順氯氨鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、普卡巴阱、米托坦、米托杉酮、左美素、納維賓、安納退唑、來退唑、凱普西塔賓、瑞羅杉芬、拓羅山芬或六甲基蜜胺。
28.一種權(quán)利要求1的化合物，它是分離的并且純化的形式。
全文摘要
在許多實施例中，本發(fā)明提供一類新的作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吡唑并[1，5－a]吡啶化合物、制備這類化合物的方法、包括一種或多種這類化合物的醫(yī)藥組合物、制備含有一種或多種這類化合物的醫(yī)藥制劑的方法、以及使用這類化合物或醫(yī)藥組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與CDK相關(guān)的疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK1681816SQ03822011
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月19日
發(fā)明者M·P·德懷爾, T·J·古茲, K·帕魯奇, R·J·多爾, K·M·基爾蒂卡, V·M·吉里亞瓦拉布漢 申請人:先靈公司