專利名稱：酰氧基吡咯烷衍生物,其制備及其在治療學(xué)上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酰氧基吡咯烷衍生物、其制備及其在治療學(xué)上的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物對(duì)精氨酸加壓素(AVP)V1b受體，或V1b和V1a兩受體，均具有親和力和選擇性。
背景技術(shù)：
AVP是一種激素，已知具有抑制尿分泌和動(dòng)脈壓調(diào)節(jié)作用。它刺激幾種類型的受體V1(V1a，V1b)和V2。這些受體位于肝臟、血管(冠狀、腎、腦)、血小板、腎臟、子宮、腎上腺、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和垂體。這樣AVP作用于心血管、肝、胰以及起到抗利尿和抗血小板凝集的作用，并且作用于中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及子宮體。
各種受體的部位在下列文獻(xiàn)中已有描述S.JARD et al.，Vasopressin andoxytocin receptorsan overview，in Progress in Endocrinology.H.IMURA and K.SHIZURNE ed.，Experta Medica Amsterdam，1988，1183-1188，在以下文獻(xiàn)也有報(bào)道J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632 and Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。
更特別的是，AVP的V1a受體位于許多周圍器官和腦中。特別在大鼠和人，這些受體已被克隆，它們調(diào)節(jié)AVP的多數(shù)已知的作用血小板凝集；子宮收縮；血管收縮；醛固酮分泌、皮質(zhì)醇分泌、CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)分泌和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌；肝糖原分解、細(xì)胞增殖和AVP的主要中樞作用(降低體溫、記憶等)。
V1b受體最初是在多種動(dòng)物(大鼠、豬、牛、羊等)包括人的腺垂體中發(fā)現(xiàn)的(S.JARD et al.，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.ARSENIJEVIC etal.，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.SCHWARTZ et al.，Endocrinology，1991，129(2)，1107-1109；Y.DE KEYSER et al.，F(xiàn)EBS Letters，1994，356，215-220)，在腺垂體中，這些受體藉AVP刺激促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放并增強(qiáng)了CRF對(duì)釋放ACTH的作用(G.E.GILLIES et al.，Nature，1982，299，355)。在下丘腦，V1b受體還誘導(dǎo)直接釋放CRF(Neuroendocrinology，1994，60，503-508)并在這些方面與各種緊張狀況有關(guān)。
這些V1b受體已在大鼠、人和小鼠進(jìn)行了克隆(Y.DE KEYSER，F(xiàn)EBS，Letters，1994，356，215-220；T.SUGIMOTO et al.，J.Biol.Chem.，1994，269(43)，27088-27092；M.SAITO et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.LOLAIT et al.，Neurobiology，1996，92，6783-6787；M.A.VENTURE et al.，Journal of Molecular Endocrinology，1999，22，251-260)，并且各種研究(原位雜交、PCR(聚合酶鏈反應(yīng))等)表明這些受體普遍分布在不同的中樞組織(特別是腦、下丘腦、垂體前葉)和周圍組織(腎臟、胰腺、腎上腺、心臟、肺、腸、胃、肝臟、腸系膜、膀胱、胸腺、脾、子宮、視網(wǎng)膜、甲狀腺等)以及一些腫瘤(垂體、肺等腫瘤)中，這提示這些受體具有廣泛的生物和/或病理作用并與許多疾病有潛在的關(guān)聯(lián)性。
舉例，對(duì)于大鼠研究顯示，AVP經(jīng)由V1b受體來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌胰腺，它通過(guò)刺激胰島素和胰高血糖素的分泌(B.LEE et al.，Am.J.Physiol.269(Endocrinal.Metab.32)E1095-E1100，1995)或在腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生兒茶酚胺來(lái)進(jìn)行，而腎上腺髓質(zhì)是局部合成AVP的部位(E.GRAZZINI et al.，Endocrinology，1996，137(a)，3906-3914)。因而，在腎上腺髓質(zhì)中，AVP經(jīng)由這些受體，在某些類型的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤中會(huì)起重要的作用。腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤分泌AVP，結(jié)果導(dǎo)致兒茶酚胺大量產(chǎn)生，引起耐受抗血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的高血壓。腎上腺皮質(zhì)也富含涉及產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素(醛固酮和皮質(zhì)醇)的V1a受體。AVP(循環(huán)的或局部合成的)經(jīng)由這些受體，可誘導(dǎo)產(chǎn)生醛固酮，其效率與血管緊張素II相當(dāng)(G.GUILLON et al.，Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。皮質(zhì)醇是產(chǎn)生應(yīng)激激素ACTH的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑。
最近研究也顯示，腎上腺通過(guò)激活髓質(zhì)細(xì)胞攜帶的V1b受體和/或V1a受體，能夠直接釋放CRF和/或ACTH(G.MAZZOCCHI et al.，Peptide，1997，18(2)，191-195；E.GRAZZINI et al.，J.Clin.Endocrinal.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。
V1b受體也被認(rèn)為是腫瘤的標(biāo)志物。例如，分泌ACTH的腫瘤，即某些垂體腫瘤、某些支氣管癌(小細(xì)胞肺癌，SCLC)、胰腺癌、腎上腺癌和甲狀腺癌，一些病例中誘發(fā)庫(kù)欣氏綜合征(J.BERTHERAT et al.，Eur.J.Endocnnol.，1996，135，173；G.A.WITTERT et al.，Lancet，1990，335，991-994；G.DICKSTEIN et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)，均過(guò)度表達(dá)了V1b受體。至于V1a受體，它們是小細(xì)胞肺癌更為特異的標(biāo)志物(P.J.WOLL et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。這樣，本發(fā)明化合物在這些腫瘤的增殖和檢測(cè)方面很明顯可作為診斷工具并提供了一種新穎的治療方法，甚至在早期(放射標(biāo)記；SPECT，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描；PET掃描，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)也可應(yīng)用。
胃和腸有豐富的V1b受體信使，提示AVP經(jīng)由這些受體參與胃腸激素如縮膽囊素、胃泌激素或分泌素的釋放(T.SUGIMOTO et al.，Molecular cloningand functional expression of V1breceptor gene，in NeurohypophysisRecentProgress of Vasopressin and Oxytocin Research；T.SAITO，K.KUROKAWA andS.YOSHIDA ed.，Elvesier Science，1995，409-413)。
國(guó)際專利申請(qǐng)書(shū)WO 01/55130描述了一族化合物。它們對(duì)精氨酸加壓素V1b受體，或V1b和V1a兩受體，均顯示親和力和選擇性。
更特別的是，已報(bào)道了(WO 01/55130；J.Pharmacol.Exp.Ther，2002，300(3)，1122-1130)一種選擇性V1b受體拮抗劑，(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋異構(gòu)體(下文稱作化合物A)。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)新的化合物酰氧基吡咯烷衍生物，對(duì)精氨酸加壓素V1b受體，或V1b和V1a兩受體，均顯示親和性和選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主題是通式(I)化合物
式中-R1是氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-CH2CH2COOH基團(tuán)或-NR2R3基團(tuán)；-R2和R3分別是氫原子或(C1-C6)烷基。
通式(I)化合物包含三個(gè)不對(duì)稱碳原子；帶有-CON(CH3)2取代基的碳原子具有(S)構(gòu)型，帶有-OCOR1取代基的碳原子具有(R)構(gòu)型，在吲哚-2-酮3位的碳原子具有(R)構(gòu)型。
通式(I)化合物可以堿的形式存在，或與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的加成鹽形式存在，比如堿金屬或堿土金屬的鹽，或有機(jī)胺或無(wú)機(jī)胺的鹽。這樣的加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽可用藥用堿來(lái)很好地制備，但用來(lái)例如純化或分離通式(I)化合物的其他堿生成的鹽，也是本發(fā)明的組成部分。
通式(I)化合物可以水合物或溶劑化物形式存在，即該化合物與一個(gè)或多個(gè)水分子或一個(gè)溶劑分子締合或結(jié)合。這些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的組成部分。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指有一至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或異己基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指有三至六個(gè)碳原子組成的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
作為本發(fā)明主題的通式(I)化合物中，優(yōu)選提到的化合物，其定義如下
-R1是氫原子、甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、-CH2CH2COOH基團(tuán)、氨基或二甲氨基；以堿的形式或與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的加成鹽形式，也可以是水合物和溶劑化物形式。
在本發(fā)明主題的通式(I)化合物中，特別提到下列化合物(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基環(huán)己烷羧酸酯；(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯；4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸；(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-4-[[(二甲氨基)羰基]氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；以堿的形式或與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的加成鹽形式，也可以是水合物和溶劑化物形式。
另一方面，本發(fā)明的主題是一種通式(I)化合物的制備方法，其特征在于(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋異構(gòu)體，
分子式為 化合物A與下列通式(II)的酸的官能團(tuán)衍生物反應(yīng) 式中R1同通式(I)化合物中所定義的。
通式(I)化合物可用堿任選轉(zhuǎn)化成其加成鹽中的一種。
酰基氯、酸酐或游離酸本身可用作為通式(II)的酸的官能團(tuán)衍生物。
當(dāng)用?；葧r(shí)，反應(yīng)在某種溶劑中進(jìn)行，比如氯化溶劑，像二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，比如醚，像四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷，或酰胺，像N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)在堿如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在時(shí)進(jìn)行，溫度控制在-60℃至室溫。
當(dāng)用酸酐時(shí)，反應(yīng)可在有堿或無(wú)堿存在情況下進(jìn)行，此堿如吡啶或4-(二甲氨基)吡啶，使用或不使用有機(jī)溶劑，溫度介于室溫和反應(yīng)介質(zhì)回流溫度之間。當(dāng)使用溶劑時(shí)，該溶劑可選自氯化溶劑如二氯甲烷，和選自芳香溶劑如甲苯。
R1是-CH2CH2COOH基團(tuán)的通式(I)化合物也能由化合物A與丁二酸酐反應(yīng)制得，反應(yīng)是在堿如吡啶存在下，使用溶劑或不使用溶劑，溫度在室溫和反應(yīng)介質(zhì)回流溫度之間進(jìn)行。
當(dāng)用游離酸時(shí)，反應(yīng)需使用縮合劑比如碳化二亞胺，例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或1，3-二異丙基碳化二亞胺，或者使用縮合劑比如咪唑，例如1，1’草酰二咪唑或N，N’-羰基-二咪唑。反應(yīng)在存在或不存在堿比如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基-吡啶、N-甲基嗎啉的情況下進(jìn)行，需要的溶劑比如氯化溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，又比如酯，例如乙酸乙酯，還比如醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，還比如腈，例如乙腈，還比如酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，或芳香化合物，例如甲苯或二甲苯，溫度在-20～80℃之間。
當(dāng)用游離酸時(shí)，反應(yīng)也可以在以下條件進(jìn)行，存在酸催化劑比如無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸，比如有機(jī)酸，例如乙酸、甲酸、草酸或?qū)妆交撬?，或比如路易斯酸，例如三氯化硼、三氟化硼或三溴化硼。該反?yīng)需在溶劑中進(jìn)行，比如氯化溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，比如醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，比如酮，例如丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮，比如腈，例如乙腈，或比如酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，溫度在0℃至溶劑的回流溫度之間。
R1是氫原子的通式(I)化合物也能由化合物A與甲酸反應(yīng)制得，在乙酸酐和堿比如吡啶存在下，溫度在0℃至室溫之間。
依照另一種方法，當(dāng)R1是-NR2R3基團(tuán)時(shí)a)化合物A在堿存在下與氯甲酸苯酯反應(yīng)得到化合物B，其分子式為 化合物B
b)化合物B與通式(III)化合物反應(yīng)，通式(III)為HNR2R3(III)式中R2和R3定義同通式(I)化合物，結(jié)果得到R1＝NR2R3的通式(I)化合物。
在a)步，化合物A與氯甲酸苯酯反應(yīng)，反應(yīng)在堿比如吡啶或三乙胺存在下，溶劑比如二氯甲烷或沒(méi)有溶劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃至100℃之間。
在b)步，化合物B與通式(III)化合物的反應(yīng)，在二氯甲烷或四氫呋喃或這些溶劑的混合溶劑中進(jìn)行，溫度在-60℃至溶劑的回流溫度之間。
這樣得到的通式(I)化合物隨后用常規(guī)方法，例如結(jié)晶或?qū)游龇?，從反?yīng)介質(zhì)中分離和純化。
化合物A是根據(jù)專利申請(qǐng)書(shū)WO 01/55130描述的方法來(lái)制備的。
通式(II)的酸的官能團(tuán)衍生物可通過(guò)商業(yè)途徑獲得，或可用已知方法制備。
另一方面，本發(fā)明的主題是化合物B。該化合物用作R1＝NR2R3的通式(I)化合物的合成中間體。
下面實(shí)施例敘述了本發(fā)明一些化合物的制備。這些實(shí)施例僅用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例中的化合物編號(hào)指的就是下表指出的號(hào)，該表說(shuō)明本發(fā)明一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
具體實(shí)施例方式
在實(shí)施例中，用到以下縮寫(xiě)EtOAc乙酸乙酯ether二乙醚iso ether二異丙醚DCM二氯甲烷M.p.熔點(diǎn)AT環(huán)境溫度，室溫B.p.沸點(diǎn)HPLC高效液相色譜。
質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜是以二甲亞砜-d6(DMSO-d6)的峰為對(duì)照，在二甲亞砜-d6中記錄頻率為200MHz的譜?；瘜W(xué)位移δ表達(dá)為百萬(wàn)分之幾(ppm)。觀察到的信號(hào)表示s為單峰；bs為寬單峰；d為雙峰；dd為雙二峰；t為三峰；q為四重峰；up為未解析峰；mt為多重峰。
NMR譜驗(yàn)證化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例1化合物1號(hào)(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯。
(I)R1＝-CH3。
將30g(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷基甲酰胺，左旋異構(gòu)體(化合物A)，1.45g 4-(二甲氨基)吡啶和300ml乙酸酐混和，回流2小時(shí)30分鐘。反應(yīng)混合物冷至室溫后，加入170ml無(wú)水乙醇?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物用1000ml EtOAc提取，有機(jī)相用670ml飽和NH4Cl水溶液洗滌，再用NaHCO3水溶液洗二次，減壓蒸去溶劑。殘留物置于190ml 2-丙醇中，混合物回流，然后冷至室溫?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物置于二異丙醚中，然后放置析出結(jié)晶。結(jié)晶產(chǎn)物離心濾出，用二異丙醚洗滌，然后干燥。得到30.28g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝194-195℃，α25D＝-133.9°(c＝0.5；乙腈)。
1H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.7～2.8up13H；3.3bs3H；3.7s3H；3.9s3H；4.6mt1H；5.2mt1H；6.6～8.2up10H。
實(shí)施例2化合物2號(hào)(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯。
(I)R1＝-CH2CH3。
5g化合物A，0.24ml 4-(二甲氨基)吡啶和50ml丙酸酐混和，回流2小時(shí)30分鐘。反應(yīng)混合物冷至室溫后，加入28ml無(wú)水乙醇。混合物減壓濃縮，殘留物用60ml EtOAc提取，有機(jī)相用100ml飽和NaCl水溶液洗滌，再用110ml 10％NaHCO3水溶液洗三次，減壓蒸去溶劑。殘留物置于二異丙醚中，然后將生成的沉淀物離心濾出。得到4.31g預(yù)期產(chǎn)物，α25D＝-107°(c＝0.5；乙腈)。
1H NMRd6-DMSOδ(ppm)0.95t2H；1.6～2.7up12H；3.3bs3H；3.6s3H；3.8s3H；4.5mt1H；5.15 mt1H；6.6～8.2up11H。
實(shí)施例3化合物3號(hào)(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯(I)R1＝H。
將4ml甲酸冷至0℃，滴加1.6ml乙酸酐，混合物在低于20℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，將0.63g化合物A溶于7ml吡啶的溶液在5分鐘內(nèi)加入上述反應(yīng)混合物中，混合物先行干燥，再在冰浴中冷卻，然后在室溫中攪拌48小時(shí)。加水至反應(yīng)混合物中，用EtOAc提取，有機(jī)相用水再用飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠進(jìn)行層析，用DCM/EtOAc混合物(70/30；v/v)洗脫。得到0.27g預(yù)期產(chǎn)物。在DCM/二異丙醚(80/20；v/v)中結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物為含0.5mol二異丙醚的粉末，M.p.＝127℃。α25D＝-173°(c＝0.11；氯仿)實(shí)施例4化合物4號(hào)(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基環(huán)己胺羧酸酯 將1.5g化合物A，0.630ml環(huán)己烷碳酰氯，0.62g N，N-二異丙基乙胺和少量4-(二甲氨基)吡啶晶體，置于20ml DCM中，在室溫?cái)嚢?天?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物置于EtOAc/水混合物中，加固體NaHCO3堿化，并使其沉降分離，有機(jī)相用飽和K2CO3溶液洗二次再用飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠進(jìn)行層析，用EtOAc/DCM混合液(80/20；v/v)洗脫。得到的產(chǎn)物置于5ml二異丙醚中，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，生成的沉淀物經(jīng)離心濾出，得到1.0g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝197-198℃。離心液減壓濃縮，得到的固體用DCM/二異丙醚混合液進(jìn)行結(jié)晶。進(jìn)而得到0.9g結(jié)晶形的預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝197-200℃。α25D＝-144°(c＝0.18；氯仿)。
實(shí)施例5化合物5號(hào)(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯。
(I)R1＝-CH(CH3)2。
將1.5g化合物A，0.75ml異丁酰氯和1.22g N，N-二異丙基乙胺，置于20mlDCM中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物置于水中，加固體NaHCO3堿化，用EtOAc提取，有機(jī)相用水洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠進(jìn)行層析，用DCM/EtOAc混合液(70/30；v/v)洗脫。用EtOAc/二異丙醚混合液結(jié)晶，得到1.17g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝183-185℃。α25D＝-172°(c＝0.15；氯仿)。
實(shí)施例6化合物6號(hào)4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸。
(I)R1＝-CH2CH2COOH。
將0.2g化合物A，0.2g丁二酸酐和3ml吡啶混和，于50℃加熱5分鐘至溶解，在25℃攪拌20小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物置于2N HCl溶液中，用二乙醚提取并使其沉降分離。有機(jī)相中析出的沉淀用離心濾出，并用二乙醚洗滌。得到0.2g預(yù)期的結(jié)晶形產(chǎn)物，M.p.＝225-228℃。α25D＝-252°(c＝0.25；氯仿)。
1H NMRd6-DMSOδ(ppm)1.6～1.9up2H；2.2～2.6up12H；3.0～3.4bs3H；3.5～3.7bs3H；3.7～3.9bs3H；4.4～4.6up1H；5.1～5.3up1H；6.6～7.0up5H；7.26t1H；7.39dd1H；7.6～7.8up2H；7.94d1H；12.0bs1H。
實(shí)施例7化合物7號(hào)(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(I)R1＝-NH2。
(A)(2S，4R)-4-[(苯氧基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺在25℃，將4ml苯氯甲酸苯酯加至1.6g化合物A溶解于20ml吡啶的溶液中，混合物在25℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物置于1N HCl溶液中，用EtOAc提取，有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑。滴入二異丙醚，得到1.23g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝115-125℃。
(B)(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺將上步得到的產(chǎn)物0.7g溶于15mlTHF中，冷至-60℃，噴射通入4gNH3氣，混合物攪拌5小時(shí)，讓溫度回復(fù)并保持在0℃。反應(yīng)混和物減壓濃縮，殘留物用硅膠進(jìn)行層析，先用DCM、再用EtOAc洗脫。滴入二異丙醚，得到0.37g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝155-165℃。α25D＝-184°(c＝0.25；氯仿)實(shí)施例8化合物8號(hào)(2S，4R)-4-[[(二甲氨基)羰基]氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺。
(I)R1＝-N(CH3)2。
將0.35g實(shí)施例7中的A步產(chǎn)物與10ml 2M二甲胺THF溶液混和，在25℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混和物減壓濃縮，殘留物與二異丙醚在熱狀態(tài)下研磨，生成的沉淀物用離心濾出。得到0.18g預(yù)期產(chǎn)物，M.p.＝138-140℃。α25D＝-152°(c＝0.25；氯仿)下表I說(shuō)明本發(fā)明一些實(shí)施例化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)表I

本發(fā)明化合物是生化研究的對(duì)象。
本發(fā)明的通式(I)化合物對(duì)精氨酸加壓素的V1b受體親和力，可用Y.DEKEYSER et al.，F(xiàn)ebs Letters，1994，356，215-220報(bào)道的方法進(jìn)行體外測(cè)定。這個(gè)方法是在體外，研究用氚化的精氨酸加壓素([3H]-AVP)置換攜帶大鼠或人V1b受體的細(xì)胞或腺垂體膜制劑中的V1b受體。本發(fā)明化合物對(duì)氚化的精氨酸加壓素的結(jié)合的50％抑制濃度(IC50)一般小于5.0×10-9M。例如實(shí)施例1，化合物對(duì)人的V1b受體IC50為3.4×10-9M。
本發(fā)明通式(I)化合物對(duì)精氨酸加壓素的V1a受體的親和力，可用M.THIBONNIER et al.，J.Biol.Chem.，1994，269，3304-3310報(bào)道的方法進(jìn)行體外測(cè)定。這個(gè)方法是在體外，用氚化的精氨酸加壓素([3H]-AVP)置換攜帶大鼠或人V1a受體的細(xì)胞或腺垂體膜制劑中的V1a受體。通式(I)的一些化合物也顯示對(duì)精氨酸加壓素V1a受體的親和力，IC50在10-8M級(jí)，實(shí)施例1化合物對(duì)人V1a受體的IC50為8.4×10-8M。
前述化合物A對(duì)人的V1b受體IC50為1.0×10-8M，對(duì)人的V1a受體的IC50為3.1×10-7M。
也研究了本發(fā)明的通式(I)化合物對(duì)加壓素的V2受體的親和力(根據(jù)M.Birnbaumer et al.，Nature(Lond)，1992，357，333-335描述的方法)。所研究的化合物對(duì)V2受體很少有或完全沒(méi)有親和力。
本發(fā)明化合物也因此可用來(lái)制備醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是那些打算用來(lái)預(yù)防或治療與精氨酸加壓素和/或其V1b受體，或其V1b和V1a兩受體有關(guān)的任何病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品。
這樣，從另一方面來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的主題是醫(yī)藥產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有通式(I)化合物，或其與藥用堿的加成鹽，或其他通式(I)化合物的溶劑化物或水合物。
這樣，本發(fā)明化合物可供人用或動(dòng)物用，用來(lái)治療或預(yù)防各種加壓素依賴性疾病，比如高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心功能不全、心肌梗塞形成或冠狀血管痙攣，特別在吸煙者中的雷諾病和不穩(wěn)定絞痛與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)(PTCA)、心肌缺血或止血障礙的心血管疾??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，比如偏頭痛、腦血管痙攣、腦出血、腦水腫、抑郁癥、焦慮、緊張、情緒紊亂、強(qiáng)迫癥、急性焦慮發(fā)作、精神病或記憶障礙；腎臟系統(tǒng)疾病，比如腎臟血管痙攣、腎皮質(zhì)壞死或腎性尿崩癥；胃系統(tǒng)疾病，比如胃痙攣、肝硬化、潰瘍或嘔吐癥狀，例如，惡心包括由化療或暈動(dòng)癥引起的惡心；或糖尿病腎病。本發(fā)明化合物也可用于性行為障礙的治療；對(duì)于女性，本發(fā)明化合物可用于治療月經(jīng)紊亂(dismenorrhoea)或早產(chǎn)。本發(fā)明化合物也可用于治療小細(xì)胞肺癌、血鈉過(guò)少的腦病、肺綜合癥、Menière’s?。磺喙庋?、白內(nèi)障；肥胖；II型糖尿??；動(dòng)脈硬化；庫(kù)欣氏綜合癥(Cushing′s syndrome)；抗胰島素；或血甘油三酯過(guò)多；或術(shù)后治療，特別腹部手術(shù)后的治療。
本發(fā)明化合物也用于治療或預(yù)防任何由緊張引起的病理狀況，比如疲勞及其綜合癥、ACTH-依賴失調(diào)、心臟疾病、疼痛、在胃排空、糞便排泄(結(jié)腸炎、腸道易激綜合征或克隆氏癥(Crohn′s Disease))或酸分泌方面有改變、高血糖癥、免疫抑制、炎癥反應(yīng)(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、多重感染、癌癥、哮喘、牛皮癬、過(guò)敏癥和各種神經(jīng)精神異常，比如神經(jīng)性厭食癥、暴食癥、情感性疾病、抑郁癥、焦慮癥、睡眠紊亂癥、恐慌癥、恐懼癥、強(qiáng)迫癥、痛覺(jué)障礙(纖維肌痛)、神經(jīng)退化性疾病(阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥或亨廷頓舞蹈癥)，毒癮，出血性應(yīng)激，肌肉痙攣或低血糖癥。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防慢性緊張性癥狀，比如免疫抑制、生育力問(wèn)題或下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙。
本發(fā)明化合物也用作中樞神經(jīng)興奮劑，可增加對(duì)環(huán)境的機(jī)敏性或情感反應(yīng)性，以及更好的適應(yīng)力。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，他們含有本發(fā)明化合物作為活性成份。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物，且包含至少一種藥用賦形劑。
根據(jù)藥物的形式和給藥方法，賦形劑從已知的常用賦形劑中進(jìn)行選擇。
在供口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈，表面，局部，氣管內(nèi)，鼻腔內(nèi)，經(jīng)皮或直腸途徑給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述通式(I)，或其可能的鹽、溶劑物或水合物的活性成份，可以與常規(guī)藥用賦形劑一起，以單劑量給藥形式供獸用和人用，用于預(yù)防或治療上述的失調(diào)或疾病。
適宜的單劑量給藥形式包括口服給藥形式，比如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服溶液或混懸劑，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻腔內(nèi)給藥形式，吸入給藥形式，局部表面、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈給藥形式，直腸和植入給藥形式。對(duì)于局部表面給藥，本發(fā)明化合物可以用其霜?jiǎng)⒛z劑、軟膏劑或洗劑。
舉例說(shuō)明，本發(fā)明化合物的單劑量給藥形式，以片劑為例，可能含有以下組分本發(fā)明化合物50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂3.0mg口服給藥，活性成份日劑量可達(dá)0.01～100mg/kg，分一次或幾次服用，日劑量0.02～50mg/kg更好。
可以有適宜使用更高或更低劑量的特殊情況；這樣的劑量沒(méi)有脫離本發(fā)明的范圍。常規(guī)的做法是，每個(gè)病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、病人體重和用藥后反應(yīng)來(lái)決定。
另一方面，本發(fā)明也涉及治療上述病癥的方法，包含將本發(fā)明化合物、或其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物中的一種的有效劑量給予病人。
權(quán)利要求
1.一種以如下通式表示的化合物 式中-R1是氫原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、-CH2CH2COOH基團(tuán)或-NR2R3基團(tuán)；-R2和R3分別是氫原子或(C1-C6)烷基；以堿的形式或有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，R1是氫原子、甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、-CH2CH2COOH基團(tuán)、氨基或二甲氨基；以堿的形式或有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
3.一種化合物選自-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基環(huán)己烷羧酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯；-4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸；-(2S，4R)-4-[(氨基羰基)氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；-(2S，4R)-4-[[(二甲氨基)羰基]氧]-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺；以堿的形式或與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋異構(gòu)體，其分子式為 與通式(II)的酸的官能團(tuán)衍生物反應(yīng)，通式(II)為 式中R1定義同權(quán)利要求1所述通式(I)化合物相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的R1為-NR2R3的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)權(quán)利要求4所述的化合物A在堿存在下，與氯甲酸苯酯反應(yīng)，得到化合物B，其分子式為 b)化合物B與下列通式(III)化合物反應(yīng)HNR2R3(III)式中，R2和R3定義同權(quán)利要求1所述通式(I)化合物相同，得到R1＝NR2R3的通式(I)化合物。
6.下式通式化合物
7.醫(yī)藥產(chǎn)品，其特征在于，它含有權(quán)利要求1到3任何一項(xiàng)所述的通式(1)化合物，或該化合物與藥用堿生成的加成鹽，或通式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
8.藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)所述的通式(1)化合物，或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，并且還含有至少一種藥用賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于，用來(lái)制備用于治療心血管疾病、緊張、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、驚恐癥發(fā)作、腎臟系統(tǒng)疾病、胃系統(tǒng)疾病、小細(xì)胞肺癌、肥胖癥、I型和II型糖尿病、胰島素抗性、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈硬化、庫(kù)欣氏綜合癥、月經(jīng)紊亂(dismenorrhoea)和早產(chǎn)的醫(yī)藥產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的酰氧基吡咯烷衍生物式中－R
文檔編號(hào)A61P3/06GK1681806SQ03821817
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者A·奧洛姆巴德, G·蓋西亞, A·普拉迪尼斯, C·瑟拉戴爾-雷格, J·瓦格諾 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特