專利名稱：治療碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體而言提供治療或預(yù)防受治療者的碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法。更具體而言，該方法包括向該受治療者施用具有氨磺?；?、抑制碳酸酐酶的化合物。
背景技術(shù)：
碳酸酐酶(CA)也稱碳酸脫水酶，其催化下列反應(yīng)中的二氧化碳水合作用。CA在自然界無所不在(例如存在于動(dòng)物、植物和某些細(xì)菌中)，在同一物種內(nèi)可以存在大量不同的同工型。例如，目前已知在人類中存在八種與進(jìn)化相關(guān)的CA酶形式三種胞質(zhì)同工酶(CAI、CAII和CAIII)、兩種膜結(jié)合型(CAIV和CAVII)、一種線粒體型(CAV)、一種分泌唾液型(CAVI)和一種目前尚未被鑒別的同工酶。
CA是大量生理功能的關(guān)鍵。在一種這樣的功能中，CA是維持pH內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定所必需的。盡管酸從飲食和代謝來源恒定流入，但機(jī)體維持pH內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種手段是通過使用大量細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外緩沖劑如HCO3-。通過催化CO2和H2O的分解，CA通過再生HCO3-而有助于維持機(jī)體的緩沖能力。而且，在腎臟中，腎近側(cè)小管對(duì)HCO3-的重吸收也受到CA的催化，這使CO2與水分解所得OH-離子結(jié)合。CA也是各種組織中負(fù)責(zé)電解質(zhì)分泌的關(guān)鍵酶之一。舉例而言，CA在肉膜細(xì)胞外邊界層中經(jīng)由CO2的催化水合促進(jìn)CO2的轉(zhuǎn)運(yùn)，因而維持跨肉膜的PCO2梯度，在該反應(yīng)中所釋放的H+使所分泌的NH3-質(zhì)子化，這有助于維持PNH3梯度(Henry，R.P.等人(1997)Am.J.Physiol.262(6/2)R1754-R1761)。進(jìn)一步舉例而言，在胎盤中，CA可以在離子與流體的跨上皮運(yùn)動(dòng)中提供離子供Na+、K+和Cl-交換，以及促進(jìn)CO2擴(kuò)散。CA也能在中間代謝中有活性，例如葡糖生成、脂肪生成、尿素生成和脂肪酸合成(Ridderstrale，Y.(1997)Microsc.Res.Tech.38(1-2)115-124)。
大量疾病狀態(tài)以CA活性的改變?yōu)闃?biāo)志。CAII在腦脊液(CSF)中的濃度似乎標(biāo)志腦損傷患者的疾病活動(dòng)。而且，在腦梗塞患者中也已觀察到高濃度CA。一過性缺血發(fā)作、多發(fā)性硬化或癲癇患者通常具有在正常范圍內(nèi)的CAII濃度，但是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、癡呆或三叉神經(jīng)痛患者的CSF中已經(jīng)觀察到較高的CAII水平(Parkkila，A.K.等人，(1997)Eur.J.Clin.Invest.27(5)392-397)。已經(jīng)觀察到結(jié)腸腺瘤和腺癌不能進(jìn)行CA染色，而無腫瘤對(duì)照在結(jié)腸腺管上半部?jī)?nèi)層柱狀細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中顯示有CAI和CAII。腫瘤顯示與正常腺管基底內(nèi)層未成熟細(xì)胞相似的染色圖案(Gramlich T.L.等人，(1990)Arch.Pathol.Lab.Med.114(4)415-419)。CAII缺乏也已被鑒別為骨石化病中的主要缺陷，這是一種罕見的代謝性骨疾病，以骨骼質(zhì)量增加為特征，由破骨細(xì)胞發(fā)育或功能不足引起(Felix，R.等人，(1996)Eur.J.Endocrinol.134(2)143-156)。
大量疾病中的治療性干預(yù)都牽涉改變CA活性。眼科疾病普遍用碳酸酐酶抑制劑治療，例如乙酰唑胺。碳酸酐酶抑制劑也用于治療慢性腎衰(Suki，W.N.(1997)Kidney Int.Suppl.59S33-S35)、帕金森氏病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Cowen，M.A.等人，(1997)J.Clin.Pharmacol.17(3)190-193)，以及不受其他市售藥物控制的癲癇發(fā)作(Reiss，W.G.(1996)Ann.Pharmacother.30(5)514-519)。而且，抑制CA也已顯示是若干瘤形成類型的有效治療。例如，已經(jīng)顯示磺酰胺類碳酸酐酶抑制劑在白血病、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、結(jié)腸、CNS、腎、前列腺與乳癌細(xì)胞系中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)(C.Supuran，等人，Eur.J.Med.Chem，35867-874(2000))。
發(fā)明概述本發(fā)明的若干方面之一是提供治療受治療者碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法。簡(jiǎn)而言之，該方法包括向受治療者施用具有氨磺?；奶妓狒敢种苿?。該方法可以用于治療大量不同的碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病，包括眼內(nèi)壓升高、水腫、高空病、周期性麻痹、胱氨酸結(jié)石和尿酸結(jié)石。
在一種實(shí)施方式中，該方法包括向受治療者施用對(duì)應(yīng)于式(I)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中X包括5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)，環(huán)原子就5-元環(huán)而言是X1、X2、X3、X4和X5，就6-元環(huán)而言是X1、X2、X3、X4、X5和X6，其中X2位于每一X1和X3的α位，X3位于每一X2和X4的α位，X4位于每一X3和X5的α位，X5位于X4的α位，以及X1的α位，如果X是5-元環(huán)的話，或者X6的α位，如果X是6-元環(huán)的話，且當(dāng)X6存在時(shí)，其位于每一X1和X5的α位，其中X1、X2、X3、X4、X5和X6是碳、氮、氧或硫；A選自雜環(huán)或碳環(huán)；R1選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代，或者其中R1與環(huán)A一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R2選自氫、鹵代、?；Ⅳ然?、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；N基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R3選自氫、烴基和取代的烴基；且R4選自氫、烴基和取代的烴基。
在另一種實(shí)施方式中，該方法包括向受治療者施用對(duì)應(yīng)于式(III)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中A選自雜環(huán)或碳環(huán)；R1選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代，或者其中R1與環(huán)A一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基和鹵代；R2選自氫、鹵代、酰基、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R3選自氫、烴基和取代的烴基；且R4選自氫、烴基和取代的烴基。
在另一種實(shí)施方式中，該方法包括向受治療者施用對(duì)應(yīng)于式(V)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中R1選自氫、鹵代、?；Ⅳ然?、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代，或者其中R1與吡唑基環(huán)一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、?；N基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；且R2選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代。
在另一種實(shí)施方式中，該方法包括向受治療者施用對(duì)應(yīng)于式(VI)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中R1選自氫、鹵代、?；Ⅳ然?、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代，或者其中R1與吡唑基環(huán)一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；且R2選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代。
下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明的其他特征和方面。
縮寫和定義術(shù)語“?；笔怯袡C(jī)酸除去羥基后所得基團(tuán)。這類?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括烷?；头减；?。這類低級(jí)烷酰基的實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊?；?、新戊?；?、己?；⑷阴；?br> 術(shù)語“鏈烯基”是二至約二十個(gè)碳原子或者優(yōu)選二至約十二個(gè)碳原子的、具有至少一條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的鏈烯基是具有二至約六個(gè)碳原子的“低級(jí)鏈烯基”。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
術(shù)語“鏈烯基”和“低級(jí)鏈烯基”具有“順式”和“反式”取向，或者“E”和“Z”取向。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示含有如上所定義的烷氧基的基團(tuán)，所述烷氧基經(jīng)由氧原子與羰基連接。更優(yōu)選的是烷基部分具有1至6個(gè)碳的“低級(jí)烷氧基羰基”。這類低級(jí)烷氧基羰基(酯)的實(shí)例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
術(shù)語“烷基氨基”是被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基。優(yōu)選的是烷基部分具有1至6個(gè)碳原子的“低級(jí)N-烷基氨基”。適合的低級(jí)烷基氨基可以是單或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
術(shù)語“烷基氨基烷基”是一個(gè)或多個(gè)烷基與氨基烷基連接的基團(tuán)。
術(shù)語“烷基氨基羰基”是在氨基氮原子上被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基羰基。優(yōu)選的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”。更優(yōu)選的是低級(jí)烷基部分如上所定義的“低級(jí)N-烷基氨基羰基”、“低級(jí)N，N-二烷基氨基羰基”。
術(shù)語“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括如上所定義的烷基、芳基和芳烷基與羰基連接的基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。
術(shù)語“烷基亞磺酰基”是含有一至十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基與二價(jià)-S(＝O)-基團(tuán)連接的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基亞磺?；峭榛糠志哂幸恢亮鶄€(gè)碳原子的“低級(jí)烷基亞磺?；薄＿@類低級(jí)烷基亞磺?；膶?shí)例包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丁基亞磺酰基和己基亞磺?；?。
術(shù)語“烷硫基”是含有一至約十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基與二價(jià)硫原子連接的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基是烷基部分具有一至六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷硫基”。這類低級(jí)烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
術(shù)語“烷硫基烷基”是烷硫基通過二價(jià)硫原子與含有一至約十個(gè)碳原子的烷基連接的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基烷基是烷基部分具有一至六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷硫基烷基”。這類低級(jí)烷硫基烷基的實(shí)例包括甲硫基甲基。
術(shù)語“炔基”是具有二至約二十個(gè)碳原子或者優(yōu)選二至約十二個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的炔基是具有二至約十個(gè)碳原子的“低級(jí)炔基”。最優(yōu)選的是具有二至約六個(gè)碳原子的低級(jí)炔基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括炔丙基、丁炔基等。
術(shù)語“氨基烷基”是被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基。更優(yōu)選的是“低級(jí)氨基烷基”。這類基團(tuán)的實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基等。
術(shù)語“氨基羰基”是式-C(＝O)NH2的酰胺基。
術(shù)語“芳烷氧基”是通過氧原子與其他基團(tuán)連接的芳烷基。
術(shù)語“芳烷氧基烷基”是通過氧原子與烷基連接的芳烷氧基。
術(shù)語“芳烷基”是芳基-取代的烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語芐基和苯甲基是可互換的。
術(shù)語“芳烷基氨基”是通過氨基氮原子與其他基團(tuán)連接的芳烷基。
術(shù)語“芳烷硫基”是與硫原子連接的芳烷基。
術(shù)語“芳烷硫基烷基”是通過硫原子與烷基連接的芳烷硫基。
術(shù)語“芳?；笔蔷哂恤驶娜缟纤x的芳基。芳酰基的實(shí)例包括苯甲?；⑤良柞；龋龇减；械姆蓟梢粤硗獗蝗〈?br> 術(shù)語“芳基氨基”是被一個(gè)或兩個(gè)芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”可以進(jìn)一步在該基團(tuán)的芳基環(huán)部分上被取代。
術(shù)語“芳氧基烷基”是芳基通過二價(jià)氧原子與烷基連接的基團(tuán)。
術(shù)語“芳硫基烷基”是芳基通過二價(jià)硫原子與烷基連接的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“碳酸酐酶”表示催化CO2與H2CO3相互轉(zhuǎn)化()的金屬蛋白酶的任意同工型。
術(shù)語“環(huán)烷基”是具有三至十二個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基是具有三至約八個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烷基”。這類基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)烯基”是具有三至十二個(gè)碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烯基是具有四至約八個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烯基”。這類原子團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。
本文可互換使用的術(shù)語“環(huán)加氧酶-1”和“COX-1”表示環(huán)加氧酶的組成型同工型。
本文可互換使用的術(shù)語“環(huán)加氧酶-2”和“COX-2”表示環(huán)加氧酶的誘導(dǎo)型同工型。本文可互換使用的術(shù)語“環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑”和“COX-2選擇性抑制劑”表示一種治療性化合物，它比抑制環(huán)加氧酶-1更多地抑制環(huán)加氧酶-2。術(shù)語“環(huán)加氧酶-2抑制劑”或“COX-2抑制劑”表示抑制COX-2酶的任意化合物，不考慮抑制COX-1的程度。適合用于本發(fā)明的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是這樣的化合物，它們的環(huán)加氧酶-2 IC50小于約0.2μM，環(huán)加氧酶-2抑制作用相對(duì)環(huán)加氧酶-1抑制作用的選擇性比為至少50，更優(yōu)選為至少100。進(jìn)而更優(yōu)選地，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑化合物的環(huán)加氧酶-1 IC50大于約1μM，更優(yōu)選大于10μM。
術(shù)語“鹵代”表示鹵素，例如氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“鹵代烷基”是這樣一種基團(tuán)，其中任意一個(gè)或多個(gè)烷基碳原子被如上所定義的鹵代取代。具體涵蓋一鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。一鹵代烷基舉例而言可以在基團(tuán)內(nèi)具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵代與多鹵代烷基可以具有兩個(gè)或多個(gè)相同的鹵原子或者不同鹵代基的組合?！暗图?jí)鹵代烷基”是具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
無論單獨(dú)還是在其他術(shù)語如“鹵代烷基”、“烷基磺?；薄ⅰ巴檠趸榛焙汀傲u基烷基”內(nèi)使用，術(shù)語“烷基”是具有一至約二十個(gè)碳原子或者優(yōu)選一至約十二個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基是具有一至約十個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”。最優(yōu)選的是具有一至約六個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。
術(shù)語“雜芳基”是不飽和的雜環(huán)基。不飽和雜環(huán)基也稱“雜芳基”，實(shí)例包括含有1至4個(gè)氮原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1至5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)等；含有氧原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。該術(shù)語也指這樣一種基團(tuán)，其中雜環(huán)基與芳基稠合。這類稠合二環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“雜環(huán)基團(tuán)”可以具有1至3個(gè)取代基，例如烷基、羥基、鹵代、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。
術(shù)語“雜環(huán)基”是飽和、部分不飽和與不飽和的含雜原子環(huán)形基團(tuán)，其中該雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括含有1至4個(gè)氮原子的飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如嗎啉基等；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3-至6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑烷基等。部分不飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。
術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是飽和與部分不飽和的雜環(huán)基-取代的烷基，例如吡咯烷基甲基，和雜芳基-取代的烷基，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所述雜芳烷基中的雜芳基可以另外被鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。
術(shù)語“氫”是單一的氫原子(H)。這種氫基例如可以與氧原子連接，構(gòu)成羥基，或者兩個(gè)氫基可以與碳原子連接，構(gòu)成亞甲基(-CH2-)。
本文所用的術(shù)語“烴”和“烴基”描述僅由碳和氫元素構(gòu)成的有機(jī)化合物或基團(tuán)。這些部分包括烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分。這些部分也包括被其他脂族或環(huán)狀烴基取代的烷基、鏈烯基、炔基和芳基部分，例如烷基芳基、鏈烯基芳基和炔基芳基。除非另有指示，這些部分優(yōu)選地包含1至20個(gè)碳原子。
術(shù)語“羥基烷基”是具有一至約十個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任意一個(gè)碳原子可以被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。更優(yōu)選的羥基烷基是具有一至六個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)羥基的“低級(jí)羥基烷基”。這類基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。
本文所用的術(shù)語“抑制”表示與沒有施用任意式(I)-(VII)化合物的情況相比，減少明顯的碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重性。
用在本文中的術(shù)語“抑制劑”除非另有指示，表示一種酶抑制劑，例如碳酸酐酶或環(huán)加氧酶的抑制劑。酶抑制劑是經(jīng)由任意機(jī)理終止、防止或者降低酶反應(yīng)速率的活性劑和/或化合物，所述機(jī)理包括但不限于競(jìng)爭(zhēng)性抑制、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制和無競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
術(shù)語“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”分別是被一個(gè)芳基或者一個(gè)芳基與一個(gè)烷基取代的氨基，并且該氨基與烷基連接。這類基團(tuán)的實(shí)例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
術(shù)語“預(yù)防”包括預(yù)防受治療者臨床上明顯的碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的發(fā)病，或包括預(yù)防臨床前期明顯的碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的發(fā)病。這種定義包括預(yù)防性處置。
出于治療或預(yù)防目的的術(shù)語“受治療者”包括易患碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的任意人類或動(dòng)物受治療者。受治療者可以是家畜、農(nóng)畜、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物或者寵物。在一種實(shí)施方式中，受治療者是哺乳動(dòng)物。在這種實(shí)施方式的替代選擇中，哺乳動(dòng)物是人類。
本文所述“取代的烴基”部分是被至少一個(gè)除碳以外的原子取代的烴基部分，包括碳鏈原子被雜原子取代的部分，所述雜原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵原子。取代的烴基部分的實(shí)例包括雜環(huán)、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、羥基烷基、被保護(hù)的羥基烷基、酮基、?；⑾趸榛?、氨基烷基、氰基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、縮酮、縮醛、酰胺、酸、酯等。
術(shù)語“磺?；睙o論單獨(dú)還是與其他術(shù)語聯(lián)合使用，例如烷基磺酰基，是二價(jià)基團(tuán)-SO2-?！巴榛酋；笔桥c磺?；B接的烷基，其中烷基如上所定義。更優(yōu)選的烷基磺酰基是具有一至六個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基磺?；?。這類低級(jí)烷基磺?；膶?shí)例包括甲磺?；⒁一酋；捅酋；??！巴榛酋；笨梢赃M(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到鹵代烷基磺?；?。術(shù)語“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺?；笔荖H2O2S-。
短語“治療上有效的”意欲量化任意式(I)-(VII)化合物的量，該量可實(shí)現(xiàn)疾病嚴(yán)重性與發(fā)病頻率較沒有治療有所改善的目標(biāo)，同時(shí)避免通常與替代療法有關(guān)的不良副作用。
優(yōu)選實(shí)施方式描述本發(fā)明提供治療或預(yù)防碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法。一般而言，該方法包括向受治療者施用碳酸酐酶抑制劑，以治療或預(yù)防大量碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病，包括眼內(nèi)壓升高、水腫、高空病、周期性麻痹、胱氨酸結(jié)石和尿酸結(jié)石。除了抑制碳酸酐酶以外，若干用在本發(fā)明中的化合物也選擇性地抑制環(huán)加氧酶-2。因此，這些化合物也可以有利地用于受益于碳酸酐酶和環(huán)加氧酶-2都被抑制的適應(yīng)癥，例如具有由環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的炎性成分的眼科疾病、水腫或瘤形成疾病。
碳酸酐酶抑制劑本發(fā)明在一方面提供治療碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括向受治療者施用治療有效量的對(duì)應(yīng)于式(I)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中X包括5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)，環(huán)原子就5-元環(huán)而言是X1、X2、X3、X4和X5，就6-元環(huán)而言是X1、X2、X3、X4、X5和X6，其中X2位于每一X1和X3的α位，X3位于每一X2和X4的α位，X4位于每一X3和X5的α位，X5位于X4的α位，以及X1的α位，如果X是5-元環(huán)的話，或者X6的α位，如果X是6-元環(huán)的話，且當(dāng)X6存在時(shí)，其位于每一X1和X5的α位，其中X1、X2、X3、X4、X5和X6是碳、氮、氧或硫；A選自雜環(huán)或碳環(huán)；R1選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基和鹵代，或者其中R1與環(huán)A一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R2選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R3選自氫、烴基和取代的烴基；且R4選自氫、烴基和取代的烴基。
另一方面，碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物對(duì)應(yīng)于式(II)， 其中X、A、R1和R2如對(duì)于式(I)化合物所定義。
在式(I)或(II)化合物的一種實(shí)施方式中，選擇X1、X2、X3、X4和X5以提供5-元雜環(huán)或碳環(huán)，其中每一X1、X2、X3、X4和X5是碳、氮、氧或硫。在這種實(shí)施方式的一種替代選擇中，選擇X1、X2、X3、X4和X5以提供可選被取代的環(huán)戊烷或環(huán)戊烯環(huán)。在這種方式的另一替代選擇中，選擇X1、X2、X3、X4和X5以提供可選被取代的呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、3H-吡咯、吡唑、2H-咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫雜環(huán)戊烯、1，3-二硫雜環(huán)戊烯、3H-1，2-氧硫雜環(huán)戊烯、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、3H-1，2，3-噁二唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、5H-1，2，5-噁噻唑或1，3-氧硫雜環(huán)戊烯環(huán)。
作為式(I)或(II)化合物的替代選擇，選擇X1、X2、X3、X4、X5和X6以提供6-元雜環(huán)、雜芳族環(huán)、芳族環(huán)或碳環(huán)，其中每一X1、X2、X3、X4、X5和X6是碳、氮、氧或硫。在這種實(shí)施方式的一種替代選擇中，選擇X1、X2、X3、X4、X5和X6以提供可選被取代的環(huán)己烷或環(huán)己烯環(huán)。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，選擇X1、X2、X3、X4、X5和X6以提供可選被取代的苯、2H-吡喃、4H-吡喃、2-吡喃酮、4-吡喃酮、1，2-二氧芑、1，3-二氧芑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、4H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、1，4-噁嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、鄰-異噁嗪、對(duì)-異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪或四氫-對(duì)-異噁嗪環(huán)。
另一種實(shí)施方式提供式(II)化合物，其中X如式(I)或(II)化合物的任意實(shí)施方式所定義；A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、苯基和吡啶基；R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵代、烷氧基和烷硫基；且R2選自氫、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；?。
另一方面，碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物對(duì)應(yīng)于式(III)， 其中A、R1、R2、R3和R4如對(duì)于式(I)化合物所定義。
另一方面，碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物對(duì)應(yīng)于式(IV)， 其中A、R1、R2、R3和R4如對(duì)于式(I)化合物所定義。
一種實(shí)施方式提供對(duì)應(yīng)于每一式(I)、(III)或(IV)的碳酸酐酶抑制劑，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、苯基和吡啶基；R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵代、烷氧基和烷硫基；R2選自氫、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；?；R3是氫；且R4是氫。
在對(duì)應(yīng)于任意式(I)-(IV)的碳酸酐酶抑制劑的另一種實(shí)施方式中，A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、苯基和吡啶基；R1和R2如式(I)化合物任意實(shí)施方式所述；R3和R4當(dāng)存在時(shí)各自是氫。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，A是吡唑基或異噁唑基。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，A是吡唑基。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，A是異噁唑基。
本發(fā)明在另一方面提供對(duì)應(yīng)于式(IV)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中R1和R2如對(duì)應(yīng)于式(I)化合物的任意實(shí)施方式所定義。
本發(fā)明在另一方面提供對(duì)應(yīng)于式(VI)的碳酸酐酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中R1和R2如式(I)碳酸酐酶抑制劑的任意實(shí)施方式所述。
本發(fā)明在另一方面提供包含式(VII)的碳酸酐酶抑制劑，
另一方面，由任意式(I)-(VII)代表的碳酸酐酶抑制劑選自表1所述化合物。
表1
















用在本發(fā)明中的碳酸酐酶抑制劑可以存在互變異構(gòu)型、幾何異構(gòu)型或立體異構(gòu)型。一般而言，適合的碳酸酐酶抑制劑的互變異構(gòu)型、幾何異構(gòu)型或立體異構(gòu)型是這樣的化合物，當(dāng)以100μM或以下的濃度存在時(shí)，抑制碳酸酐酶活性達(dá)約25％、更通常約50％、進(jìn)而更通常約75％或以上。本發(fā)明涵蓋所有這類的化合物，包括順式-與反式-幾何異構(gòu)體、E-與Z-幾何異構(gòu)體、R-與S-對(duì)映體、非對(duì)映體、d-異構(gòu)體、l-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和其他混合物。這類互變異構(gòu)型、幾何異構(gòu)型或立體異構(gòu)型的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明內(nèi)。本文所用的術(shù)語“順式”和“反式”表示一種幾何異構(gòu)的形式，其中由雙鍵連接的兩個(gè)碳原子將各自在雙鍵的同側(cè)(“順式”)或者在雙鍵的對(duì)側(cè)(“反式”)具有氫原子。一些所述化合物含有鏈烯基，意味著包括順式和反式或者“E”和“Z”幾何異構(gòu)型。此外，一些所述化合物含有一個(gè)或多個(gè)立體中心，意味著就每一存在的立體中心而言包括R型、S型和R與S型的混合物。
所治療的適應(yīng)癥一般而言，任意式(I)-(VII)的碳酸酐酶抑制劑可以用于治療或預(yù)防需要這類治療的受治療者的任何碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病或相關(guān)疾病，其中抑制碳酸酐酶對(duì)所治療的生理病癥產(chǎn)生有益的影響。
眼內(nèi)壓升高本發(fā)明在一些方面提供降低受治療者眼內(nèi)壓(IOP)升高的方法。大量眼科疾病在部分程度上是由IOP升高對(duì)視神經(jīng)的有害影響所導(dǎo)致的。對(duì)應(yīng)于任意式(I)-(VII)的碳酸酐酶抑制劑可以用于治療受治療者由IOP升高介導(dǎo)的任意眼科疾病。舉例而言，青光眼是以進(jìn)行性神經(jīng)病為特征的，在部分程度上是由IOP增加對(duì)視神經(jīng)的有害影響所導(dǎo)致的。在正常個(gè)體中，IOP為12至20mmHg，平均大約16mmHg。在較高數(shù)值下，例如超過22mmHg，眼睛可能有受到影響的危險(xiǎn)，如果不加治療，會(huì)導(dǎo)致青光眼的形成。
除了任意式(I)-(VII)碳酸酐酶抑制劑以外，組合物還可以包含第二種藥物，它一種房水調(diào)節(jié)劑?？梢圆捎萌我夥克{(diào)節(jié)劑，只要它降低IOP。一般地，房水調(diào)節(jié)劑可以通過導(dǎo)致房水形成減少來降低IOP。房水調(diào)節(jié)劑也可以通過增加房水從眼前房流出來降低IOP。而且，房水調(diào)節(jié)劑可以通過減少房水從眼前房流入來降低IOP。
一方面，房水調(diào)節(jié)劑是一種前列腺素或前列腺素類似物。天然存在的前列腺素是C-20不飽和脂肪酸。任何能夠通過改變房水產(chǎn)生、流入或流出來降低IOP的前列腺素或前列腺素類似物都可以用在組合物中。適合用在組合物中的前列腺素包括前列腺素A、前列腺素B、前列腺素D、前列腺素E、前列腺素F或者它們的任意組合。通常，所用前列腺素是前列腺素F或前列腺素F的同系物，例如PGF2a。舉例而言，PGF2a是以脂環(huán)族環(huán)C9與C11位羥基、C5與C6之間順式-雙鍵和C13與C14之間反式-雙鍵為特征的。PGF2a具有下式 在另一種實(shí)施方式中，房水調(diào)節(jié)劑是一種前列腺素類似物。通常，適合的前列腺素類似物包括任意降低IOP的在結(jié)構(gòu)和功能上與前列腺素相似的類似物。在這種實(shí)施方式的一種替代選擇中，前列腺素類似物是前列腺素FP受體拮抗劑。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，前列腺素類似物是前列腺素F2a類似物。在一種實(shí)施方式中，前列腺素F2a類似物是lanaprost。在另一種實(shí)施方式中，F(xiàn)2a類似物是travoprost。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，前列腺素類似物是烏諾前列酮(unoprostone)。在這種實(shí)施方式的另一替代選擇中，前列腺素類似物是prostamide。一般而言，所用prostamide可以是任意天然存在或合成的prostamide。在一種實(shí)施方式中，prostamide是合成類似物bimatoprost。若干前列腺素和前列腺素類似物、包括氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素和travoprost的制備和藥物屬性詳細(xì)描述在美國(guó)專利No.5,510,383中，將其全文引用在此作為參考。
另一方面，房水調(diào)節(jié)劑是一種β腎上腺素能受體拮抗劑。β腎上腺素能受體拮抗劑與β腎上腺素能受體結(jié)合，例如β1腎上腺素能受體或β2腎上腺素能受體。通過與這些受體結(jié)合，β腎上腺素能受體拮抗劑減少機(jī)體自身天然腎上腺素與這些受體結(jié)合的能力，引起對(duì)機(jī)體交感系統(tǒng)各種過程的抑制，包括眼中睫狀組織分泌房水的減少。一般而言，任何能夠通過改變房水產(chǎn)生、流入或流出來降低IOP的β腎上腺素能受體拮抗劑都可以用在組合物中。在一些實(shí)施方式中，β腎上腺素能受體拮抗劑可以對(duì)β1腎上腺素能受體有選擇性。舉例而言，適合的選擇性β1腎上腺素能受體拮抗劑包括倍他洛爾及其對(duì)映體左倍他洛爾。在其他實(shí)施方式中，β腎上腺素能受體拮抗劑可以是非選擇性的，既阻滯β1腎上腺素能受體也阻滯β2腎上腺素能受體。適合的非選擇性β腎上腺素能受體拮抗劑的實(shí)例包括噻馬洛爾、左布諾洛爾、卡替洛爾和美替洛爾。
另一方面，房水調(diào)節(jié)劑是一種腎上腺素能激動(dòng)劑。腎上腺素能激動(dòng)劑通常與腎上腺素能受體結(jié)合并刺激之，導(dǎo)致與腎上腺素和去甲腎上腺素相似的響應(yīng)，包括抑制房水產(chǎn)生。一般地，任何能夠通過改變房水產(chǎn)生、流入或流出來降低IOP的腎上腺素能受體激動(dòng)劑都可以用在組合物中。在一種實(shí)施方式中，腎上腺素能受體激動(dòng)劑是α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。舉例而言，適合的α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括阿拉可樂定和溴莫尼定。在另一實(shí)施方式中，腎上腺素能受體激動(dòng)劑是腎上腺素。在一些實(shí)施方式中，腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以是腎上腺素的藥學(xué)上可接受的鹽，例如環(huán)硼腎上腺素、鹽酸腎上腺素或重酒石酸腎上腺素。在其他實(shí)施方式中，腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以是腎上腺素的前體藥物，例如地匹福林。
另一方面，房水調(diào)節(jié)劑是一種有絲分裂劑。一般而言，有絲分裂劑分為兩類直接和間接的膽堿能劑。與它們的分類無關(guān)，有絲分裂劑一般通過刺激平滑肌毒蕈堿受體來降低IOP，導(dǎo)致小梁網(wǎng)變寬，以增加房水流出。舉例而言，適合的直接膽堿能劑包括毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿和卡巴膽堿。適合的間接膽堿能劑的實(shí)例包括依可碘酯、二乙氧膦酰硫膽堿、demacarium和毒扁豆堿。
另一方面，房水調(diào)節(jié)劑是除任意式(I)-(VII)碳酸酐酶抑制劑以外的碳酸酐酶抑制劑。碳酸酐酶參與產(chǎn)生碳酸氫鹽，后者是眼中睫狀組織產(chǎn)生房水所需的。因此，通過抑制碳酸酐酶，房水的產(chǎn)生基本上被減少。一般而言，碳酸酐酶抑制劑可以抑制催化CO2與H2CO3相互轉(zhuǎn)化()的金屬蛋白酶的任意異構(gòu)體。不過，通常，碳酸酐酶抑制劑將抑制碳酸酐酶I、碳酸酐酶II或碳酸酐酶IV同工型。適合的碳酸酐酶抑制劑的實(shí)例包括乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺眼用溶液、鹽酸多佐胺-馬來酸噻馬洛爾眼用溶液、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
其他可以用于降低IOP的房水調(diào)節(jié)劑包括類大麻堿(cannabinoid)類藥物，例如anandamine；選擇性與非選擇性PKC抑制劑類藥物；rho激酶抑制劑類藥物；和它們的組合；皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑；選擇性與非選擇性多巴胺DA-1激動(dòng)劑；TNF拮抗劑；生長(zhǎng)激素釋放抑制因子選擇性sst4激動(dòng)劑；血管緊張素II拮抗劑；甲狀腺素；腺苷3拮抗劑、空泡質(zhì)子ATP酶抑制劑，例如bafilomycin；鈉氫反向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；氯陰離子交換抑制劑；和它們的組合。
組合物可以包括一種以上房水調(diào)節(jié)劑。一般而言，選擇這樣的組合，以包括具有不同作用方式和作用于不同受體部位或酶、但是不會(huì)彼此拮抗的活性劑。舉例而言，無效的組合可包括溴莫尼定與β阻滯劑和溴莫尼定與腎上腺素。溴莫尼定和β阻滯劑都抑制睫狀上皮中cAMP的生成，而腎上腺素上調(diào)溴莫尼定所間接抑制的腺甘酸環(huán)化酶。進(jìn)一步舉例而言，有效的組合可以包括β阻滯劑與膽堿能劑或者β阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑，因?yàn)檫@兩種組合都包括靶向于不同受體部位或酶的活性劑。
眼科疾病在另一種實(shí)施方式中，碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是眼科疾病。受益于碳酸酐酶抑制的眼科疾病包括視神經(jīng)病和囊樣黃斑水腫。在替代實(shí)施方式中，眼科疾病是青光眼。任何類型的青光眼都可以用本發(fā)明化合物治療。舉例而言，化合物可以用于治療開角型青光眼、急性閉角型青光眼和繼發(fā)性青光眼。
任意式(I)-(VII)化合物也可以與本領(lǐng)域已知可用于治療或預(yù)防眼科疾病的任意其他藥物或活性劑一起施用。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可與已知對(duì)眼科疾病治療有效的另一種碳酸酐酶抑制劑共同施用，例如乙酰唑胺、Daranide、Diamox或Neptazane。在這種實(shí)施方式的替代選擇中，式(I)、(II)或(III)化合物與滲透性利尿劑(例如甘露糖醇)、有絲分裂劑(例如Isopto Carpine、Pilocar、Pilopine、Pilocarpine或Ocusert)、腎上腺素(例如Epifrin或Propine)、α-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如Alphagan、Iopidine或Trusopt)或者β-阻滯劑(例如Betagan、Betiptic、Ocupress、Timoptic、Optipranalol或Betimol)共同施用，用于青光眼的治療。在這種實(shí)施方式的另一種替代選擇中，任意式(I)-(VII)化合物與一種或多種眼內(nèi)壓-或眼壓-降低藥共同施用，包括拉坦前列素(即Xalatan)、travoprost、bimatoprost或unoprostol，用于青光眼的治療。在這種實(shí)施方式的另一種替代選擇中，本發(fā)明化合物與另一種活性劑共同施用，例如緩和藥、抗生素、抗病毒劑、甾類化合物、NSAID與其他抗炎劑、乙酰膽堿阻滯劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、β腎上腺素能阻滯劑與其他抗青光眼劑、抗高血壓劑、抗組胺劑或抗白內(nèi)障劑共同施用，局部應(yīng)用于青光眼的治療。適合用在這種實(shí)施方式中的藥物包括醋丁洛爾、苯佐利定、乙酰水楊酸(阿司匹林)、乙?；前樊悋f唑、阿氯芬酸、阿普洛爾、氨芬酸、阿米洛劑、氨基己酸、對(duì)氨基可樂定、aminozolamide、茴茚二酮、阿帕芬特、阿替洛爾、桿菌肽、苯噁洛芬、鹽酸丁氧普魯卡因、芐芬納克、bepafant、倍他半松、倍他洛爾、氯貝膽堿、溴莫尼定、溴芬那酸、溴己新、氯環(huán)己苯酰丙酸、布比卡因、布替布芬、卡巴膽堿、卡洛芬、頭孢氨芐、氯霉素、氯氮、氯普魯卡因、氯磺丙脲、金霉素、cicloprofen、吲哚拉新、環(huán)丙沙星、環(huán)氯茚酸、克林霉素、可樂定、氯尼克辛、氯苯吡乙酸、可卡因、色苷酸、環(huán)噴托酯、賽庚啶、地美溴銨、地塞米松、辛可卡因、雙氯芬酸鈉、diflusinal、地匹福林、多佐胺、依諾沙星、eperezolid、腎上腺素、紅霉素、毒扁豆堿、雌二醇、依他尼酸、依替卡因、依托度酸、芬布芳、二氯苯氧苯乙酸、氯環(huán)苯乙酸、非諾洛芬鈣、芬替酸、氟芬那酸、氟苯沙酸、氟諾洛芬、fluorocinolone、氟氫縮松、氟比洛芬及其酯、丙酸氟地松、苯呋丙酸、丁酸酰氧芴、呋羅芬酸、呋噻米、gancyclovir、慶大霉素、短桿菌肽、?？丝ㄒ?、后馬托品、氫化可的松、布芬酸、布洛芬及其酯、碘苷、吲哚美辛、吲哚洛芬、干擾素、異丁基甲基黃嘌呤、異氟磷、異丙腎上腺素、伊索克酸、酮洛芬、酮洛酸、拉貝洛爾、lactorolac、左布諾洛爾、利多卡因、linezolid、氯苯唑酸、氯替潑諾、甲氟滅酸、6α-甲-11β-羥孕酮、甲芬那酸、甲哌卡因、間羥異丙腎上腺素、methanamine、甲基潑尼松龍、甲嗪乙酸、美托洛爾、甲硝唑、minopafant、咪羅普洛芬、modipafant、萘丁美酮、納多洛爾、納莫雷特、萘甲唑啉、萘普生及其酯、新霉素、nepafenac、硝酸甘油、去甲腎上腺素、諾氟沙星、nupafant、olfloxacin、奧洛他定、奧沙普嗪、氧辟來克、羥保泰松、oxyprenolol、土霉素、青霉素、甲氟哌酸、非那西丁、非那吡啶、非尼拉敏、保泰松、苯腎上腺素、苯丙醇胺、乙磷硫膽堿、毛果蕓香堿、吲哚洛爾、氯氟吡唑酸、吡羅昔康、吡咯布洛芬、多粘菌素、多粘菌素B、潑尼松龍、丙胺卡因、丙磺舒、普魯卡因、丙對(duì)卡因、甲嗪丙酸、雙甲丙酰龍、沙丁胺醇、東莨菪堿、索他洛爾、磺胺醋酰、對(duì)氨基苯磺酸、舒林酸、舒洛芬、替諾昔康、特布他林、丁卡因、四環(huán)素、氨茶堿、噻馬洛爾、妥布霉素、托美汀、去炎松、甲氧芐啶、托哌霉素、萬古霉素、阿糖胞昔、維生素A、華法林、苯酰吡酸和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
瘤形成疾病在另一種實(shí)施方式中，碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是瘤形成疾病或相關(guān)疾病。任意式(I)-(VII)化合物可以用于治療或預(yù)防任何受益于碳酸酐酶抑制的瘤形成疾病。舉例而言，這些瘤形成疾病或相關(guān)疾病包括腎癌、白血病、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、前列腺癌、宮頸癌和乳癌。
任意式(I)-(VII)化合物也可以與本領(lǐng)域已知可用于治療或預(yù)防瘤形成疾病或相關(guān)疾病的任意其他藥物或活性劑一起施用。在一種實(shí)施方式中，抗瘤形成劑是一種抗代謝物，包括葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)、嘧啶拮抗劑(例如阿糖胞苷、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶或吉西他濱)、嘌呤拮抗劑(例如克拉屈濱(cladribine)、巰嘌呤或硫鳥嘌呤)和腺苷脫氨酶抑制劑(例如噴司他丁)。在替代實(shí)施方式中，抗瘤形成劑是一種烷基化劑，例如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、異環(huán)磷酰胺、美法侖或噻替派。在另一種實(shí)施方式中，抗瘤形成劑是一種akylator劑，例如順鉑、卡鉑、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪或六甲蜜胺。在另一種實(shí)施方式中，抗瘤形成劑是一種抗腫瘤抗生素，例如博來霉素、放線菌素D或絲裂霉素。在另一實(shí)施方式中，抗瘤形成劑是一種免疫劑，例如干擾素。在另一種實(shí)施方式中，抗瘤形成劑是一種植物生物堿，包括長(zhǎng)春花屬生物堿(例如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春烯堿)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷或替尼泊苷)、紫杉烷(例如多西他賽或紫杉醇)和喜樹堿(例如托泊替康或依利替康)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，與任意式(I)-(VII)化合物一起施用的特定抗瘤形成劑將因所治療的瘤形成疾病類型及其進(jìn)展階段而大不相同。
水腫在另一種實(shí)施方式中，碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病或相關(guān)疾病是水腫。舉例而言，水腫可以由充血性心力衰竭、肝衰竭、肺衰竭或腎衰竭所致，它可能是藥物誘發(fā)的水腫，或者它可能是受治療者機(jī)體任何部分的一般性水腫，包括心臟、腦、眼、肺、血管、肝、腸、咽喉或胃。
在一種實(shí)施方式中，任意式(I)-(VII)化合物也可以與任意對(duì)水腫的治療或預(yù)防有效的活性劑一起施用。一般而言，用在這種實(shí)施方式中的活性劑通常是利尿劑。舉例而言，當(dāng)水腫與肺、肝或心臟衰竭有關(guān)時(shí)，適合的利尿劑是呋塞米(例如lasix)。進(jìn)一步舉例而言，當(dāng)水腫與青光眼有關(guān)時(shí)，適合的利尿劑是乙酰唑胺。其他適合的利尿劑包括布美他尼、依他尼酸鹽(ethacrynate)、托拉塞米(torsemide)、氯噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、依他尼酸、甲醋唑胺、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。技術(shù)人員能夠容易地選擇適合的利尿劑與任意式(I)-(VII)碳酸酐酶抑制劑共同施用，用于特定類型水腫的治療。
周期性麻痹在另一種實(shí)施方式中，碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病或相關(guān)疾病是周期性麻痹。一般而言，任何類型的周期性麻痹都可以通過向受治療者施用任意式(I)-(VII)化合物加以治療。在一種實(shí)施方式中，周期性麻痹是周期性低血鉀性麻痹。在另一種實(shí)施方式中，周期性麻痹是周期性高血鉀性麻痹。
除了任意式(I)-(VII)化合物以外，也可以在聯(lián)合療法中施用鉀，用于周期性麻痹的治療。
高空病在另一種實(shí)施方式中，碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病或相關(guān)疾病是高空病或高山病。通常，任何類型的高空病都可以通過向受治療者施用任意式(I)-(VII)化合物加以治療。在一種實(shí)施方式中，高空病是急性高山病。在另一種實(shí)施方式中，高空病是中度高山病。在另一種實(shí)施方式中，高空病是重度高山病。
在一種實(shí)施方式中，任意式(I)-(VII)化合物也可以與任何對(duì)高空病治療或預(yù)防有效的活性劑一起施用。一般而言，用在這種實(shí)施方式中的活性劑通常是除任意式(I)-(VII)化合物以外的碳酸酐酶抑制劑。適合的碳酸酐酶抑制劑包括乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
胱氨酸結(jié)石和尿酸結(jié)石在另一實(shí)施方式中，碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是胱氨酸結(jié)石或尿酸結(jié)石。在這種實(shí)施方式的一種替代選擇中，任意式(I)-(VII)化合物也可以與任何對(duì)胱氨酸結(jié)石或尿酸結(jié)石治療或預(yù)防有效的活性劑一起施用。一般而言，用在這種實(shí)施方式中的活性劑通常是利尿劑。適合的利尿劑包括呋塞米、布美他尼、依他尼酸鹽、托拉塞米、氯噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、依他尼酸、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病此外，因?yàn)槌耸翘妓狒敢种苿┮酝?，若干任意?I)-(VII)化合物還是環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑，所以這些化合物也可以有利地用于治療或預(yù)防環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的病癥。受益于環(huán)加氧酶-2選擇性抑制的典型病癥包括炎癥的治療或預(yù)防和其他與炎癥有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防，例如疼痛與頭痛治療中的止痛劑或者用于發(fā)熱治療的退熱劑。例如，任意式(I)-(VII)化合物可用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。所述化合物也可用于治療或預(yù)防哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、腱炎、粘液囊炎、皮膚相關(guān)性病癥(例如牛皮癬、濕疹、灼傷和皮炎)和術(shù)后炎癥(包括眼科手術(shù)，例如白內(nèi)障手術(shù)和屈光矯正手術(shù))。而且，所述化合物可以用于治療或預(yù)防胃腸病癥，例如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、腸易激惹綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。所述化合物也可以用于治療或預(yù)防一些疾病中的炎癥，例如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、sclerodoma、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉接點(diǎn)疾病(包括重癥肌無力)、白質(zhì)疾病(包括多發(fā)性硬化)、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、貝赫切特綜合征、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏、損傷后發(fā)生的腫脹、心肌缺血等。
在另一實(shí)施方式中，任意式(I)-(VII)化合物用于治療或預(yù)防受益于碳酸酐酶和環(huán)加氧酶-2抑制的疾病或相關(guān)疾病。除了任意上述適應(yīng)癥以外，這種適應(yīng)癥包括但不限于治療眼科或眼部炎癥，更確切為治療眼科疾病，例如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎；眼科或眼部畏光；和急性眼組織損傷，其中存在響應(yīng)于碳酸酐酶抑制劑藥物或活性劑治療的眼內(nèi)壓增加。在這種實(shí)施方式的替代選擇中，任意式(I)-(VII)化合物用于治療角膜移植排斥、眼科或眼部新生血管化、視網(wǎng)膜新生血管化(包括繼發(fā)于損傷或感染者)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維增生癥和新生血管性青光眼。在這種實(shí)施方式的另一種替代方式中，任意式(I)-(VII)化合物用于治療或預(yù)防角膜移植排斥、眼科或眼部新生血管化、視網(wǎng)膜新生血管化(包括繼發(fā)于損傷或感染者)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維增生癥和新生血管性青光眼。
施用途徑、制劑和劑量一般而言，任意式(I)-(VII)化合物可以借助任意遞送治療有效劑量的任何手段施用。而且，當(dāng)與另一種活性劑作為聯(lián)合療法的一部分施用時(shí)，可用于實(shí)施本發(fā)明的活性劑可以被配制成藥物組合物，同時(shí)或者先后分別施用。作為替代選擇，每一活性劑可以被配制成包含兩種活性劑的單一組合物。無論兩種活性劑被配制在單一組合物中還是每一活性劑被配制成單獨(dú)組合物，組合物可以借助任意遞送治療有效劑量的兩種活性劑的手段施用，如本文所述或者如本領(lǐng)域所知。例如，活性劑的制劑在下列文獻(xiàn)中論及Hoover，John E.，“Remington′s藥學(xué)科學(xué)”，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania(1975)和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，“藥物劑型”，Marcel Decker，紐約，N.Y.(1980)。
眼科制劑和施用一方面，當(dāng)組合物用于治療眼科疾病時(shí)，它可以借助本領(lǐng)域已知的任意手段直接向眼睛施用，例如溶液、霜?jiǎng)?、軟膏劑、乳劑、混懸液和緩釋制劑。?duì)眼睛施用組合物一般導(dǎo)致活性劑與角膜的直接接觸，至少一部分所施用的活性劑穿過角膜。一般，組合物在眼睛中的有效停留時(shí)間為約2至約24小時(shí)、更通常為約4至約24小時(shí)、最通常為約6至約24小時(shí)。
本發(fā)明組合物例如可以采取液體的形式，其中活性劑以溶液、混懸液或者二者形式存在。通常，當(dāng)組合物作為溶液或混懸液施用時(shí)，第一部分活性劑以溶液形式存在，第二部分活性劑以顆粒形式存在，即在液體基質(zhì)中的混懸液。在一些實(shí)施方式中，液體組合物可以包括凝膠制劑。在其他實(shí)施方式中，液體組合物是水性的。作為替代選擇，組合物可以采取軟膏劑的形式。
在一種實(shí)施方式中，組合物是水溶液、混懸液或溶液/混懸液，它可以以滴眼劑的形式存在。借助適合的分配器，通過向眼中施以已知滴數(shù)，可以計(jì)量每一活性劑的所需劑量。例如，就每滴體積25μl而言，施用1-6滴將遞送25-150μl組合物。本發(fā)明的水性組合物通常含有約0.01％至約50％、更通常約0.1％至約20％、進(jìn)而更通常約0.2％至約10％、最通常約0.5％至約5％重量/體積的任意式(I)-(VII)化合物。
一般而言，本發(fā)明的水性組合物具有眼科上可接受的pH和重量克分子滲透濃度。對(duì)于制劑、組合物或成分而言，“眼科上可接受的”通常表示對(duì)所治療的眼睛或其功能或者對(duì)受治療者的一般健康沒有持續(xù)有害的影響?？烧J(rèn)識(shí)到的是，短暫的影響如輕微的刺激作用或“刺痛”感覺是局部眼科施用活性劑所常見的，這類短暫影響的存在并不與所述制劑、組合物或成分是本文所述“眼科上可接受的”相矛盾。但是用在本發(fā)明中的制劑、組合物和成分一般不會(huì)導(dǎo)致即使是短暫的實(shí)質(zhì)性有害影響。
在水性混懸液或溶液/混懸液組合物中，活性劑可以主要以納米粒的形式存在，也就是最長(zhǎng)尺寸小于約1000nm的固體粒子。這種組合物的好處是更迅速地釋放活性劑，因此在組合物在所治療的眼睛中停留期間活性劑的釋放比更大粒徑釋放得更完全。另一種好處是與更大粒徑相比降低了對(duì)眼睛刺激作用的可能。而降低眼睛刺激作用又會(huì)使組合物因這類刺激作用引起的流淚而從所治療的眼睛中丟失的趨勢(shì)降低。
在有關(guān)的組合物中，活性劑的D90粒徑通常為約10至約2000nm，其中約25％至100％重量的粒子是納米粒?！癉90”是某一數(shù)值直徑的線性量度，組合物中90％體積的粒子、按粒子的最長(zhǎng)尺寸計(jì)小于該直徑。出于實(shí)用目的，基于90％重量而非體積測(cè)定D90一般是適合的。
在一種組合物中，組合物中基本上所有活性劑粒子都小于100nm，也就是說納米粒的重量百分比為100％或接近100％。一般而言，這種實(shí)施方式中活性劑的平均粒徑通常為約100至約800nm、更通常為約150至約600nm、進(jìn)而更通常為約200至約400nm?；钚詣┛梢允羌{米粒的結(jié)晶或無定形形式。涉及碾磨或研磨的制備納米粒的方法通常提供結(jié)晶形式的活性劑，而涉及從溶液中沉淀的方法通常提供無定形活性劑。
一些實(shí)施方式中的眼科組合物可以是低水溶解度活性劑的水懸液，其中通?；钚詣┲饕蛘呋旧贤耆约{米粒形式存在。不受理論所局限，據(jù)信活性劑從納米粒中的釋放顯著快于從典型“微粉化”組合物中的釋放，后者的D90粒徑例如為約10,000nm或更大。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的水懸液組合物可以包含第一部分納米粒形式的活性劑，以促進(jìn)相對(duì)迅速的釋放，和第二部分D90粒徑約10,000nm或更大的活性劑，它能夠提供在所治療眼睛中的活性劑藥庫(kù)或儲(chǔ)庫(kù)以供釋放一段時(shí)間，例如約2至約24小時(shí)更通常約2至約12小時(shí)，以促進(jìn)持續(xù)性治療效果并可降低施用頻率。
在另一種實(shí)施方式中，水懸液可以含有一種或多種聚合物作為懸浮劑。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纖維素類聚合物、例如羥丙基甲基纖維素，和水不溶性聚合物如含有交聯(lián)羧基的聚合物。
組合物可以是就地可膠凝化的水溶液、混懸液或溶液/混懸液，具有基本上如美國(guó)專利No.5,192,535所公開的賦形劑，按重量計(jì)基于組合物的總重量，包含約0.1％至約6.5％的一種或多種含有交聯(lián)羧基的聚合物、通常約0.5％至約4.5％。這樣一種水懸液通常是無菌的，重量克分子滲透濃度為約10至約400mOsM、通常為約100至約250mOsM，pH為約3至約6.5、通常為約4至約6，在對(duì)眼睛施用時(shí)的初始粘度為約1000至約30,000cPs，測(cè)量條件為25℃，使用Brookfield Digital LVT粘度計(jì)，帶有#25轉(zhuǎn)軸和13R小樣本適配器，轉(zhuǎn)速12rpm。更通常地，初始粘度為約5000至約20,000cPs。聚合物組分的平均粒徑不大于約50μm、通常不大于約30μm、更通常不大于約20μm、最通常為約1μm至5μm，按等價(jià)球形直徑計(jì)，并且是輕微交聯(lián)的，其交聯(lián)程度使得在與眼睛中的pH通常為約7.2至約7.4淚液接觸后，混懸液的粘度迅速增加以形成凝膠。這種凝膠的形成使組合物能夠長(zhǎng)時(shí)間停留在眼睛中，不會(huì)因流淚而丟失。
適合用在這種組合物中的含羧基聚合物是從一種或多種含羧基的單烯不飽和單體制備的，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、惕各酸、α丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α芐基丙烯酸、α環(huán)己基丙烯酸、肉桂酸、香豆酸和繖形酸，最通常為丙烯酸。聚合物進(jìn)行交聯(lián)使用少于約5％、通常約0.1％至約5％、更通常約0.2％至約1％重量的一種或多種多官能交聯(lián)劑，例如非多烯基聚醚二官能交聯(lián)單體，例如二乙烯基二醇。其他適合的交聯(lián)劑例如包括2，3二羥基己1，5-二烯、2，5-二甲基己-1，5-二烯、二乙烯基苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺和N，N二烯丙基甲基丙烯酰胺。通常采用二乙烯基二醇。用二乙烯基二醇交聯(lián)的聚丙烯酸被稱為聚卡波非。含有聚卡波非的聚合物系統(tǒng)可自InSite Vision Inc.，Alameda，CA商購(gòu)，商標(biāo)為DuraSite，其為一種緩釋局部眼科遞送系統(tǒng)。
在另一種制劑中，組合物可以是就地可膠凝化的水溶液、混懸液或溶液/混懸液，具有基本上如美國(guó)專利No.4,861,760所公開的賦形劑，包含約0.1％至約2％重量的多糖，在與具有淚液離子強(qiáng)度的水性介質(zhì)接觸時(shí)膠凝化。一種這樣的多糖是吉蘭糖膠(gellan gum)。這種組合物可以利用基本上如美國(guó)專利No.4,861,760所公開的方法加以制備。
在另一種制劑中，組合物可以是就地可膠凝化的水溶液、混懸液或溶液/混懸液，具有基本上如美國(guó)專利No.5,587,175所公開的賦形劑，包含約0.2％至約3％、通常約0.5％至約1％重量的膠凝多糖，通常選自吉蘭糖膠、藻酸膠和殼聚糖，和約1％至約50％的水溶性成膜聚合物，通常選自烷基纖維素(例如甲基纖維素、乙基纖維素)、羥基烷基纖維素(例如羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、透明質(zhì)酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、丙烯酰胺、丙烯酸與聚氰基丙烯酸酯的聚合物、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸2羥乙基酯的聚合物、聚石旋糖、環(huán)糊精、聚糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、聚右旋糖、明膠、膠原、天然樹膠(例如黃原膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠與角叉菜膠和瓊脂)、聚半乳糖醛酸衍生物(例如果膠)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。組合物可以可選地含有凝膠促進(jìn)性抗衡離子，例如潛伏形式的鈣，例如包封在明膠中。這種組合物可以利用基本上如美國(guó)專利No.5,587,175所公開的方法加以制備。
在另一制劑中，組合物可以是就地可膠凝化的水溶液、混懸液或溶液/混懸液，具有基本上如歐洲專利No.0/424,043所公開的賦形劑，包含約0.1％至約5％的角叉菜膠。在這種實(shí)施方式中，每個(gè)重復(fù)性二糖單元具有不多于2個(gè)硫酸酯基的角叉菜膠是典型的，包括具有18-25重量％硫酸酯的κ-角叉菜膠、具有25-34重量％硫酸酯的ι-角叉菜膠和它們的混合物。
在另一種具體的制劑中，組合物包含眼科上可接受的粘膜粘附性聚合物，例如選自羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉和葡聚糖。
在另一種組合物中，活性劑至少在部分程度上被眼科上可接受的增溶劑所增溶。術(shù)語“增溶劑”一般包括導(dǎo)致形成活性劑膠束溶液或真溶液的活性劑。某些眼科上可接受的非離子型表面活性劑、例如聚山梨醇酯80可以用作增溶劑，它們可以是眼科上可接受的二元醇、聚二元醇，例如聚乙二醇400，和乙二醇醚。
一類適合用在本發(fā)明溶液和溶液/混懸液組合物中的增溶劑是環(huán)糊精。適合的環(huán)糊精可以選自α-環(huán)糊精、α環(huán)糊精、α環(huán)糊精、烷基環(huán)糊精(例如甲基-α-環(huán)糊精、二甲基-α-環(huán)糊精、二乙基-α-環(huán)糊精)、羥基烷基環(huán)糊精(例如羥乙基-α-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精)、羧基烷基環(huán)糊精(例如羧甲基-α-環(huán)糊精)、磺基烷基醚環(huán)糊精(例如磺基丁基醚-α-環(huán)糊精)等。環(huán)糊精的眼科應(yīng)用可以參考Rajewski & Stella(1996)，Journal of PharmaceuticalSciences，85，1154，1155-1159頁。如果需要的話，加入一種水溶性聚合物可以增加環(huán)糊精對(duì)活性劑的包合，例如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，如Loftsson(1998)，Pharmazie，53，733-740所述。
在一些實(shí)施方式中，在本發(fā)明組合物中可以包括一種或多種眼科上可接受的pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，包括酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；和緩沖劑，例如檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉和氯化銨。這類酸、堿和緩沖劑的含量是維持組合物pH在眼科上可接受的范圍內(nèi)所需的。
在另一種實(shí)施方式中，在組合物中可以包括一種或多種眼科上可接受的鹽，含量是使組合物的重量克分子滲透濃度處于眼科上可接受的范圍所需的。這類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯化物、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫代硫酸鹽或亞硫酸氫鹽陰離子的那些；適合的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。可選地在含有聚合物的組合物中可以包括一種或多種眼科上可接受的具有至少兩個(gè)可離解的氫基團(tuán)的酸作為交互作用試劑，通過抑制聚合物的侵蝕延緩活性劑的釋放，如國(guó)際專利公布No.WO 95/03784所公開。可用作交互作用試劑的酸包括硼酸、乳酸、正磷酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、甲酸和甘油磷酸。
在另一種實(shí)施方式中，在組合物中可以包括眼科上可接受的黃嘌呤衍生物，例如咖啡因、可可堿或茶堿，基本上如美國(guó)專利No.4,559,343所公開，以降低與組合物施用有關(guān)的眼部不適。
在另一種實(shí)施方式中，在組合物中可以包括一種或多種眼科上可接受的防腐劑，以抑制微生物的活性。適合的防腐劑包括含汞物質(zhì)，例如硼酸苯汞和硫柳汞；穩(wěn)定的二氧化氯；和季銨化合物，例如苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨和十六烷基氯化吡啶鎓。
在另一實(shí)施方式中，在組合物中可以包括一種或多種眼科上可接受的表面活性劑，通常為非離子型表面活性劑，以增強(qiáng)物理穩(wěn)定性或者用于其他目的。適合的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯與植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚與烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
在另一種實(shí)施方式中，在組合物中可以包括一種或多種抗氧化劑，以在需要時(shí)增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性。適合的抗氧化劑包括抗壞血酸和偏亞硫酸氫鈉。
在另一種實(shí)施方式中，在組合物中可以任選包括一種或多種眼科潤(rùn)滑劑，以促進(jìn)流淚或者作為“干眼癥”的藥物治療。這類試劑包括聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
本發(fā)明的水懸液組合物可以被包裝在單劑不可重新密封的容器中。這類容器可以維持組合物的無菌條件，由此無需防腐劑，例如含汞防腐劑，后者有時(shí)可能對(duì)眼睛導(dǎo)致刺激作用和致敏作用。作為替代選擇，可以使用多劑可重新密封的容器，在這種情況下通常在組合物中包括防腐劑。
作為另一替代選擇，組合物可以采取固形物的形式，可以放入眼睛與眼瞼之間或者放入結(jié)膜囊中，并在那里釋放活性劑，例如如美國(guó)專利No.3,863,633和美國(guó)專利No.3,868,445所述，二者均屬于Ryde & Ekstedt，引用在此作為參考。釋放是進(jìn)入淚液的，由淚液沖洗角膜表面，或者直接釋放至角膜本身，固形物與角膜一般緊密接觸。適合以這類方式植入眼中的固形物一般主要由聚合物組成，并且可以是可生物降解的或不可生物降解的。可以用于制備攜帶根據(jù)本發(fā)明的活性劑的眼植入物的可生物降解聚合物非限制性地包括脂族聚酯，例如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(α-己內(nèi)酯)、聚(羥丁酸酯)與聚(羥戊酸酯)的聚合物與共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂族聚碳酸酯和聚醚內(nèi)酯。適合的不可生物降解的聚合物包括硅氧烷彈性體。
非眼科制劑和施用另一方面，用在本發(fā)明中的碳酸酐酶抑制劑可以是游離堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式，作為非眼科制劑的一部分。一般而言，藥學(xué)上可接受的鹽是普遍用于生成堿金屬鹽和游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。鹽的屬性可以各不相同，只要它是藥學(xué)上可接受的即可。適合用在本發(fā)明方法中的化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以從無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。這類無機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸可以選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，其實(shí)例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、mesylic、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環(huán)己氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、羥丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。適合用在本發(fā)明方法中的化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成的金屬鹽或者從N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。所有這些鹽都可以借助常規(guī)手段從相應(yīng)的化合物制備，例如使適當(dāng)?shù)乃峄驂A與本文所述任意結(jié)構(gòu)式化合物反應(yīng)。
另外，碳酸酐酶抑制劑可以被配制成藥物組合物，借助任意可遞送治療有效劑量的手段施用。一般而言，適合的施用途徑包括任意導(dǎo)致這些化合物與它們?cè)谑苤委熣唧w內(nèi)的作用部位相接觸的手段。更具體地，適合的施用途徑包括經(jīng)口服、腸胃外、吸入噴霧、直腸、皮內(nèi)、透皮、口腔(即舌下)或局部于劑量單元制劑中施用，該制劑根據(jù)需要含有常規(guī)的無毒性藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑。本文所用的術(shù)語腸胃外包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或者輸注技術(shù)。藥物的制劑例如在Hoover，John E.，“Remington′s藥學(xué)科學(xué)”，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania(1975)和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，“藥物劑型”，Marcel Decker，紐約，N.Y.(1980)中論及。不過，通常，化合物經(jīng)口服施用。
可注射的制備物、例如無菌可注射的水性或油性混懸液，可以按照已知技術(shù)、使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制。無菌可注射的制備物也可以是在無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液?？梢圆捎玫目山邮艿馁x形劑和溶劑有水、林格氏溶液和氯化鈉等滲溶液。另外，按照慣例采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何品牌的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，脂肪酸、例如油酸，可用于制備注射劑。可以使用二甲基乙酰胺、表面活性劑(包括離子型與非離子型洗滌劑)和聚乙二醇。溶劑和濕潤(rùn)劑的混合物、例如上面討論的那些，也是有用的。
本文所討論的化合物的用于直腸施用的栓劑可以這樣制備，將活性劑與適合的無刺激性賦形劑混合，例如可可脂、合成的單-、二-或三-甘油酯、脂肪酸或聚乙二醇，它們?cè)诔叵率枪腆w，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸中融化并釋放藥物。
口服施用的固體劑型可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，通常將化合物與一種或多種適合于所示施用途徑的助劑聯(lián)合。如果經(jīng)口施用，可以將化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫酸的鈉與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后壓片或包封以方便施用。這類膠囊劑或片劑可以含有控釋制劑，可以是活性化合物在羥丙基甲基纖維素中的分散體。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑，例如檸檬酸鈉或者鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。片劑和丸劑可以另外帶有腸溶包衣。
出于治療目的，腸胃外施用的制劑可以是水性或非水性等滲無菌注射溶液或混懸液的形式。這些溶液和混懸液可以從無菌粉末或顆粒制備，其中含有一種或多種所提到的用在口服施用制劑中的載體或稀釋劑?？梢詫⒒衔锶苡谒⒕垡叶?、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其他助劑和施用方式是藥學(xué)領(lǐng)域所普遍熟知的。
口服施用的液體劑型可以包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑，其中含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水。這類組合物也可包含助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和增香劑。
可以與載體材料聯(lián)合生成單一劑量碳酸酐酶抑制劑的活性成分的量將因患者和確切施用方式而異。一般地，藥物組合物可以含有約0.1至2000mg的碳酸酐酶抑制劑、優(yōu)選約0.5至500mg、最優(yōu)選在約1至200mg。適當(dāng)?shù)拿咳談┝繛榧s0.01至100mg/kg體重、優(yōu)選約0.1至約50mg/kg體重、最優(yōu)選約1至20mg/kg體重。每日劑量可以每天分一至四次施用。
進(jìn)而，當(dāng)碳酸酐酶抑制劑包含塞來昔布時(shí)，優(yōu)選的用量為約1至約20mg/天-kg、進(jìn)而更優(yōu)選約1.4至約8.6mg/天-kg、仍然更優(yōu)選約2至約3mg/天-kg。
當(dāng)碳酸酐酶抑制劑包含伐地考昔(valdecoxib)時(shí)，優(yōu)選的用量在約0.1至約5mg/天-kg、進(jìn)而更優(yōu)選約0.8至約4mg/天-kg。
在另一實(shí)施方式中，當(dāng)碳酸酐酶抑制劑包含帕來考昔(parecoxib)時(shí)，優(yōu)選的用量在約0.1至約5mg/天-kg、進(jìn)而更優(yōu)選約1至約3mg/天-kg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以領(lǐng)會(huì)，劑量也可以根據(jù)Goodman & Goldman的“治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)”，第9版(1996)，附錄II，1707-1711頁和Goodman & Goldman的“治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)”，第10版(2001)，附錄II，475-493頁加以確定。
實(shí)施例材料和方法
制備反應(yīng)混合物，組成如下2個(gè)Wibur-Anderson單位的人碳酸酐酶II(Sigma，C-6165)、4mM乙酸對(duì)-硝基苯酚酯(Sigma，N-8130)、20％DMSO、0.1M Na2SO4和50mM Tris-HCl，pH7.6，總體積200微升。測(cè)試下表2或3所示每種抑制劑。每種抑制劑的最終濃度為1皮摩爾至1微摩爾。也進(jìn)行不包括抑制劑或者不包括酶的對(duì)照樣本測(cè)試。
將底物與酶混合引發(fā)酶反應(yīng)。在室溫下，于平板讀數(shù)器中以動(dòng)態(tài)模式通過405nm下的吸光度監(jiān)測(cè)酶活性，以每分鐘的mOD405nm變化表示。測(cè)量在每種抑制劑濃度下的抑制作用，一式三份。然后利用GraphPad Prism曲線擬合軟件推導(dǎo)IC50值。表2和3詳示了每種抑制劑的測(cè)試結(jié)果。表2顯示IC50，以加入到反應(yīng)混合物中的所示抑制劑的微摩爾濃度表示。表3顯示平均IC50值，以加入到反應(yīng)混合物中的所示抑制劑的納摩爾濃度表示。列在表2和3中的化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于表1中的同一化合物編號(hào)。
表2
表2中化合物VIII、IX和X的結(jié)構(gòu)如下
表3
結(jié)果所有所測(cè)試的含有氨磺酰結(jié)構(gòu)的化合物均抑制CA II。選擇性COX-2抑制劑塞來昔布和伐地考昔抑制CA II活性，IC50分別為0.14μM和0.33μM。選擇性COX-2抑制劑洛芬昔布在高達(dá)100μM不抑制該酶。已知的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺和化合物1阻滯CA II活性，IC50分別為0.03μM和0.01μM。
權(quán)利要求
1.治療碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中該疾病選自眼內(nèi)壓升高、水腫、高空病、周期性麻痹、胱氨酸結(jié)石和尿酸結(jié)石，該方法包括向受治療者施用具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物， 其中X包括5-或6-元雜環(huán)或碳環(huán)，環(huán)原子就5-元環(huán)而言是X1、X2、X3、X4和X5，就6-元環(huán)而言是X1、X2、X3、X4、X5和X6，其中X2位于每一X1和X3的α位，X3位于每一X2和X4的α位，X4位于每一X3和X5的α位，X5位于X4的α位，以及X1的α位，如果X是5-元環(huán)的話，或者X6的α位，如果X是6-元環(huán)的話，且當(dāng)X6存在時(shí)，其位于每一X1和X5的α位，其中X1、X2、X3、X4、X5和X6是碳、氮、氧或硫；A選自雜環(huán)或碳環(huán)；R1選自氫、鹵代、?；Ⅳ然?、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代，或者其中R1與環(huán)A一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R2選自氫、鹵代、?；Ⅳ然?、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、酰基、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；R3選自氫、烴基和取代的烴基；且R4選自氫、烴基和取代的烴基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X是5-元環(huán)，選自環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、呋喃、噻吩、吡咯、2H-吡咯、3H-吡咯、吡唑、2H-咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2-二硫雜環(huán)戊烯、1，3-二硫雜環(huán)戊烯、3H-1，2-氧硫雜環(huán)戊烯、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、3H-1，2，3-噁二唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、5H-1，2，5-噁噻唑和1，3-氧硫雜環(huán)戊烯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X是6-元環(huán)，選自環(huán)己烷、環(huán)己烯、苯、2H-吡喃、4H-吡喃、2-吡喃酮、4-吡喃酮、1，2-二氧芑、1，3-二氧芑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、4H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、1，4-噁嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、鄰-異噁嗪、對(duì)-異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪和四氫-對(duì)-異噁嗪。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中A、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物具有下列結(jié)構(gòu)， 其中A、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中A選自噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、環(huán)戊烯基、苯基和吡啶基；R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵代、烷氧基和烷硫基；R2選自氫、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；-芳基氨基磺?；?、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；R3是氫；且R4是氫。
7.權(quán)利要求6的方法，其中A是吡唑基或異噁唑基環(huán)，R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求6所定義。
8.權(quán)利要求7的方法，其中A是吡唑基。
9.權(quán)利要求7的方法，其中A是異噁唑基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物具有下列結(jié)構(gòu)， 其中R1選自氫、鹵代、酰基、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；N基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代，或者其中R1與吡唑基一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、?；N基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；且R2選自氫、鹵代、?；Ⅳ然?、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代。
11.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物具有下列結(jié)構(gòu)， 其中R1選自氫、鹵代、酰基、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；N基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺酰基和鹵代，或者其中R1與吡唑基一起構(gòu)成一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)或碳環(huán)，其中該雜環(huán)或碳環(huán)可選地被取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代；且R2選自氫、鹵代、?；?、羧基、羥基、氨基、氰基、烴基、取代的烴基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R2可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氧代、?；?、烴基、取代的烴基、氰基、羧基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氨基磺?；望u代。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；Ⅺu代、烷氧基和烷硫基；且R2選自氫、鹵代、烷基、鏈烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；⑼榱蚧榛?、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被酋；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；?。
13.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物選自下列化合物 和
14.治療或預(yù)防碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中該疾病選自眼內(nèi)壓升高、水腫、高空病、周期性麻痹、胱氨酸結(jié)石和尿酸結(jié)石，該方法包括向受治療者施用具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，
15.權(quán)利要求1的方法，其中該碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是眼內(nèi)壓升高。
16.權(quán)利要求15的方法，還包括向受治療者施用第二活性劑，其為一種房水調(diào)節(jié)劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑減少房水的形成。
18.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑增加房水從眼前房中流出。
19.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑減少房水向眼前房中流入。
20.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是前列腺素或前列腺素類似物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是前列腺素。
22.權(quán)利要求21的方法，其中該前列腺素選自前列腺素A、前列腺素B、前列腺素D、前列腺素E和前列腺素F。
23.權(quán)利要求20的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是前列腺素類似物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該前列腺素類似物是前列腺素FP受體拮抗劑。
25.權(quán)利要求23的方法，其中該前列腺素類似物選自拉坦前列素、bimatoprost、烏諾前列酮和travoprost。
26.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是β腎上腺素能拮抗劑。
27.權(quán)利要求26的方法，其中該β腎上腺素能拮抗劑選自倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、噻馬洛爾和左倍他洛爾。
28.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是腎上腺素能激動(dòng)劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中該腎上腺素能激動(dòng)劑是腎上腺素或地匹福林。
30.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是膽堿能激動(dòng)劑。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該膽堿能激動(dòng)劑選自毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、卡巴膽堿、demacarium、依可碘酯和毒扁豆堿。
32.權(quán)利要求16的方法，其中該房水調(diào)節(jié)劑是碳酸酐酶抑制劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中該碳酸酐酶抑制劑是碳酸酐酶I、II或IV同工酶抑制劑。
34.權(quán)利要求32的方法，其中該碳酸酐酶抑制劑選自乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸多佐胺眼用溶液、鹽酸多佐胺-馬來酸噻馬洛爾眼用溶液、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
35.權(quán)利要求1的方法，其中該碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是水腫。
36.權(quán)利要求9的方法，其中該水腫與選自以下的疾病有關(guān)充血性心力衰竭、藥物誘發(fā)的水腫、開角型青光眼、繼發(fā)性青光眼、急性閉角型青光眼、癲癇、高空病、家族性周期性麻痹、代謝性堿中毒、視神經(jīng)病、pseudomotor cerebri和囊樣黃斑水腫。
37.權(quán)利要求35的方法，還包括向受治療者施用第二活性劑，其為利尿劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中該利尿劑選自呋塞米、布美他尼、依他尼酸鹽、托拉塞米、氯噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、依他尼酸、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
39.權(quán)利要求1的方法，其中該碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是高空病。
40.權(quán)利要求39的方法，還包括向受治療者施用第二活性劑，它是碳酸酐酶抑制劑，選自乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
41.權(quán)利要求1的方法，其中該碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是周期性麻痹。
42.權(quán)利要求41的方法，其中該周期性麻痹是周期性低血鉀性麻痹。
43.權(quán)利要求41的方法，其中該周期性麻痹是周期性高血鉀性麻痹。
44.權(quán)利要求41的方法，還包括向受治療者施用鉀。
45.權(quán)利要求1的方法，其中該碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是胱氨酸結(jié)石。
46.權(quán)利要求1的方法，其中該碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病是尿酸結(jié)石。
47.權(quán)利要求45或46的方法，還包括向受治療者施用第二活性劑，其為利尿劑。
48.權(quán)利要求48的方法，其中該利尿劑選自呋塞米、布美他尼、依他尼酸鹽、托拉塞米、氯噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、依他尼酸、乙酰唑胺、甲醋唑胺、鹽酸brinzolamide、多佐胺和brinzolamide。
49.權(quán)利要求1的方法，其中該受治療者選自人、寵物、動(dòng)物園動(dòng)物和農(nóng)畜。
50.權(quán)利要求49的方法，其中該受治療者是人。
全文摘要
本發(fā)明提供治療或預(yù)防碳酸酐酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。該方法一般包括向受治療者施用具有氨磺?；娜h(huán)化合物，其中該化合物可抑制碳酸酐酶。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1681557SQ03821880
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月7日
發(fā)明者J·L·馬斯費(fèi)雷爾, J·M·奧尼爾 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司