專利名稱：一種(2s)-二氫吲哚-2-甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的制備方法。
(二)
背景技術(shù)：
控制高血壓、保護(hù)血管內(nèi)皮功能是冠心病二級(jí)預(yù)防的重要目標(biāo)，血管緊張素轉(zhuǎn)換 酶抑制劑(ACEI)是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的核心藥物。而培哚普利及其可藥用鹽的主要性質(zhì)就是 抑制血管緊張肽I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)。而且在臨床實(shí)踐中，培哚普利在心血管事件鏈中 控制血壓、預(yù)防事件中的益處也得到了證實(shí)。 外消旋的二氫吲哚-2-甲酸通過(guò)拆分獲得式(I)所示的(2S) 二氫吲哚-2-甲酸， 而(2S) 二氫吲哚_2-甲酸可以用于合成具有藥理學(xué)價(jià)值的式(V)的培哚普利的可藥用鹽。
培哚普利在治療學(xué)中的作用在美國(guó)專利US4508729中已有描述。 鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，找到一種收率良好并且純度選擇性高的地獲得式(I)
所示的(2S) 二氫吲哚_2-甲酸的制備方法是非常重要的。 美國(guó)專利US4508729和歐洲專利EP0308339公開了制備式(I)化合物的方法，該 方法主要是通過(guò)用(R)-a-甲基芐胺拆分外消旋的二氫吲哚_2-甲酸，然后通過(guò)分級(jí)結(jié)晶 和酸化得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸。 中國(guó)專利號(hào)CN100337996C公開了外消旋的二氫噴哚_2_甲酸的制備，其方法是通 過(guò)NaOH水溶液，在140°C -200°C的溫度下，于5到15巴的壓力下將(2R)酸占優(yōu)勢(shì)的式(I) 的(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和式(III)的(2R)-二氫噴哚-2-甲酸混合物，進(jìn)行反應(yīng)而將 其外消旋化，然后通過(guò)手性胺拆分得到式(I)的化合物。 該方法充分回收利用了拆分后的母液，收率提高了，但是需使用高壓釜。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提高(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的收率同時(shí)降低設(shè)備要求，發(fā) 明了合成(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的新方法，該工藝設(shè)備要求低、操作安全，適于工業(yè)化生產(chǎn)。為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 —種如式(I)所示的(2S)_ 二氫噴哚-2-甲酸的制備方法，所述的方法包括以下 步驟<formula>formula see original document page 5</formula> 本發(fā)明所述的步驟(1)中，所述正丁醇的用量以(2S)-二氫噴哚-2-甲酸禾口 (2R)_ 二氫吲哚-2-甲酸混合物的質(zhì)量計(jì)為8. 2 11. 4L/kg。
所述的步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)間為2 16小時(shí)。 (1)式(I)所示的(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氫口引 哚_2-甲酸混合物，在Na0H的正丁醇溶液中，常壓回流進(jìn)行外消旋化反應(yīng)，液相色譜跟蹤檢 測(cè)反應(yīng)完全后反應(yīng)液分離處理得到式(II)所示的外消旋的二氫吲哚_2-甲酸；所述的混合 物中式(III)所示的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)；所述的NaOH的用量為為 (2S)_ 二氫噴哚-2-甲酸和(2R)_ 二氫噴哚-2-甲酸混合物質(zhì)量的0. 2 1倍；
(2)步驟(1)得到的式(II)所示的外消旋的二氫噴哚_2-甲酸與(R)-a-甲基 節(jié)胺在乙醇中，攪拌充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾餅A和濾液A，濾餅A為式 (IVa)所示的(2S)異構(gòu)體，用鹽酸酸化處理得到式(I)所示的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸。
較為優(yōu)選的，所述的步驟(2)得到的濾液A按照以下步驟(3) (4)進(jìn)行操作
(3)步驟(2)得到的濾液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的絕對(duì)量占優(yōu) 勢(shì)的式(IVa)所示的(2S)異構(gòu)體和式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的混合物，用鹽酸酸化處 理得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸禾口 (2R)_ 二氫噴哚-2-甲酸混合物； (4)取步驟(3)得到的回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的
(2S)_ 二氫噴哚-2-甲酸和(2R)_ 二氫噴哚-2-甲酸混合物按照步驟(1) 、 (2)、 (3)重復(fù)操作2 6次，將每次得到的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二
氫吲哚-2-甲酸產(chǎn)品； <formula>formula see original document page 5</formula>
本發(fā)明所述的步驟(1)中，反應(yīng)液分離處理的步驟為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液蒸干除 去溶劑，可回收正丁醇，加鹽酸調(diào)pH值為3. 0 5. 0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥， 得到式(II)所示的外消旋的二氫吲哚_2-甲酸。 本發(fā)明所述的步驟(2)中外消旋的二氫吲哚_2-甲酸和(R)-a _甲基芐胺的質(zhì)量 比為1 : 0. 6 0. 9。 本發(fā)明所述的步驟(2)中濾餅A的鹽酸酸化處理的步驟為濾餅A加水溶解，加鹽 酸調(diào)PH值為3. 0 4. 0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥后得到(2S) - 二氫吲哚-2-甲 酸。所述水的用量為濾餅A的質(zhì)量的6 8倍。 所述的步驟(2)中乙醇的用量以外消旋的二氫吲哚_2-甲酸的質(zhì)量計(jì)為6.4 9.6L/kg。 本發(fā)明所述的步驟(3)中，式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的式(IVa) 所示的(2S)異構(gòu)體和式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的混合物的鹽酸酸化的步驟為(2R) 異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物加水溶解，用鹽酸調(diào)pH值為 3. 0 4. 0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥，得到回收產(chǎn)物(2R) - 二氫吲哚-2-甲酸絕 對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(25)-二氫噴哚-2-甲酸和(21 )-二氫噴哚-2-甲酸混合物。所述水的用量 為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物的質(zhì)量的8 10倍L/ kg。 本發(fā)明用來(lái)調(diào)pH值的鹽酸的通常使用濃鹽酸。 較為具體的，推薦本發(fā)明所述的方法所述方法按照以下步驟進(jìn)行 (1)式(I)所示的(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氫口引
哚_2-甲酸混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常壓回流進(jìn)行外消旋化反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)反應(yīng)完
全后，反應(yīng)液蒸干，加鹽酸調(diào)pH值為3. 0 5. 0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥，得到
式(II)所示的外消旋的二氫吲哚_2-甲酸；所述的混合物中式(III)所示的(2R)-二氫吲
哚-2_甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)；所述的NaOH的用量為(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和(2R)-二氫
吲哚-2-甲酸混合物質(zhì)量的0. 2 1倍；所述正丁醇的用量以(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和
(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物的質(zhì)量計(jì)為8. 2 11. 4L/kg ; (2)步驟(1)得到的式(II)所示的外消旋的二氫噴哚_2-甲酸與(R)-a-甲基 芐胺在乙醇中，攪拌充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾餅A和濾液A，濾餅A為式 (IVa)所示的(2S)異構(gòu)體，濾餅A加入水中，加鹽酸調(diào)pH值為3.0 4.0，攪拌充分反應(yīng)， 過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥后得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸；所述外消旋的二氫吲哚_2-甲酸和 (R)-a-甲基芐胺的質(zhì)量比為l : 0.6 0.9;所述乙醇的用量以外消旋的二氫吲哚-2-甲 酸的質(zhì)量計(jì)為6. 4 9. 6L/kg ; (3)步驟(2)得到的濾液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的絕對(duì)量占優(yōu) 勢(shì)的式(IVa)所示的(2S)異構(gòu)體和式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的混合物加入水中，用鹽 酸調(diào)pH值為3.0 4.0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥，得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲 哚-2_甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和(21 )-二氫噴哚-2-甲酸混合物；
(4)取步驟(3)得到的回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的 (2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物按照步驟(1) 、 (2) 、 (3)重復(fù)操 作2 6次，將每次得到的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸產(chǎn)
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本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在該方法常壓回流即可進(jìn)行反應(yīng)，不需要使用高壓釜，對(duì) 于設(shè)備要求低、操作安全，適于工業(yè)化生產(chǎn)，所用溶劑正丁醇可回收利用，對(duì)環(huán)境污染小。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
實(shí)施例1 : Al、制備(2S)-二氫吲哚-2-甲酸 將7. 5Kg的(R) _ a -甲基芐胺和10Kg外消旋的二氫吲哚_2_甲酸加入到92升乙 醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅Al (6. 3Kg)和濾液Al，濾餅Al中加入 42升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為3. 5，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到晶 體形式的(2S) - 二氫吲哚-2-甲酸①(3. 54Kg)，化學(xué)純度為98 % ，光學(xué)純度ee值為99. 8 % ， 收率35. 4%。 B1、將步驟A1中得到的濾液A1濃縮干，蒸干物為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的 (2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物(10Kg)，加水80升，用濃鹽酸調(diào)ra值為3.5，攪拌2小 時(shí)后，過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸絕對(duì)量占 優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物(5. 5Kg)。
Cl、取回收產(chǎn)物(2R)_ 二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)_ 二氫噴哚_2_甲 酸和(2R)-二氫噴哚-2-甲酸混合物(5. 5Kg)，溶于55升正丁醇中，加入NaOH2. 75Kg，升溫 回流反應(yīng)3h，然后將反應(yīng)液濃縮干，蒸干物加入濃鹽酸調(diào)pH值至3. 5，然后將該混合物攪拌 1小時(shí)，過(guò)濾，取濾餅用正丁醇洗滌、常壓干燥，得到外消旋的二氫吲哚_2-甲酸(4. 58Kg)。
([a]D20 = 0° C = l，lmol/L的鹽酸) [OO42] 實(shí)施例2 :(回收操作1次) A2、將3. 43Kg的(R) _ a _甲基節(jié)胺和4. 58Kg步驟Cl制備的外消旋的二氫口引 哚-2_甲酸加入到42升乙醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅A2(2. 1Kg) 和濾液A2，濾餅A2中加入16升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為3. 5，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾，取濾餅用水 洗滌，常壓干燥后得到晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸②(1.6Kg)，化學(xué)純度為98X， 光學(xué)純度ee值為99. 5%，與實(shí)施例1制得的(2S)- 二氫吲哚_2_甲酸①合并，計(jì)算其收率 為51. 4%。 B2、將步驟A2中得到的濾液A2濃縮干，蒸干物為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的 (2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物(5.0Kg)，加水40升，用濃鹽酸調(diào)ra值為3.5，攪拌2 小時(shí)后，過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸絕對(duì)量 占優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物(2. 47Kg)。
C2、取回收產(chǎn)物(21 )-二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(25)-二氫噴哚-2_甲酸 和(2R)-二氫吲哚-2-甲酸混合物(2.47Kg)，溶于24. 7升正丁醇中，加入NaOH 1. 19Kg，升 溫回流反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液濃縮干，蒸干物加入濃鹽酸調(diào)pH值至3. 5，然后將該混合物攪 拌1小時(shí)，過(guò)濾，取濾餅用正丁醇洗滌、常壓干燥，得到外消旋的二氫吲哚_2-甲酸(2. OKg)。
實(shí)施例3 :(回收操作兩次) A3、將1. 5Kg的(R) _ a _甲基節(jié)胺和2. OKg步驟C2制備的外消旋的二氫口引哚-2_甲酸加入到19升乙醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅A3(1.5Kg) 和濾液A3，濾餅A3中加入12升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為3. 5，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾，取濾餅用水 洗滌，常壓干燥后得到晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸③(0. 65Kg)，化學(xué)純度為98X， 光學(xué)純度ee值為99.6X，與(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸①和(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸②合 并，計(jì)算其收率為57.9%。 B3、取實(shí)施例3步驟A3中得到的濾液A3濃縮干，蒸干物為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占 優(yōu)勢(shì)的(2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物(2. 1Kg)，加水18升，用濃鹽酸調(diào)ra值為3. 5， 攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸 絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫噴哚-2-甲酸和(2R)- 二氫噴哚-2-甲酸混合物(1. 2Kg)。
C3、取回收產(chǎn)物(2R)_ 二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫噴哚_2_甲 酸和(2R)- 二氫噴哚-2-甲酸混合物(1. 2Kg)，溶于12升正丁醇中，加入NaOHO. 6Kg，升溫 回流反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液濃縮干，蒸干物加入濃鹽酸調(diào)pH值至3. 5，然后將該混合物攪拌 1小時(shí)，過(guò)濾，取濾餅用正丁醇洗滌、常壓干燥，得到外消旋的二氫吲哚_2-甲酸(1. 05Kg)。
實(shí)施例4 :(回收操作3次) A4、將0.78Kg的(R)-a-甲基節(jié)胺和1. 05Kg步驟C3制備的外消旋的二氫口引 哚_2-甲酸加入到9. 5升乙醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅A4 (0. 6Kg) 和濾液A4，濾餅A4中加入4. 8升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為4. 0，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾，取濾餅 用水洗滌，常壓干燥后得到晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸 (0.33Kg)，化學(xué)純度 為98% ，光學(xué)純度ee值為99. 4% ，與(2S) - 二氫吲哚_2_甲酸① ③合并，計(jì)算其收率為 61. 2%。 實(shí)施例5 : A5、制備(2S)_ 二氫吲哚-2-甲酸 將7. 2Kg的(R)-a -甲基芐胺和12Kg外消旋的二氫吲哚_2_甲酸加入到115升乙 醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅A5 (8. OKg)和濾液A5，濾餅A5中加入 48升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為3. 5，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到晶 體形式的(2S) - 二氫吲哚-2-甲酸①(4. 08Kg)，化學(xué)純度為98 % ，光學(xué)純度ee值為99. 8 % ， 收率34%。 B5、將步驟A5中得到的濾液A5濃縮干，蒸干物為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的 (2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物(12Kg)，加水96升，用濃鹽酸調(diào)ra值為3.5，攪拌2小 時(shí)后，過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸絕對(duì)量占 優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物(6. 84Kg)。
C5、取回收產(chǎn)物(2R)-二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二氫噴哚-2-甲酸 和(2R)- 二氫噴哚-2-甲酸混合物(6. 84Kg)，溶于56升正丁醇中，加入NaOHl. 37Kg，升溫 回流反應(yīng)3h，然后將反應(yīng)液濃縮干，蒸干物加入濃鹽酸調(diào)pH值至3. 5，然后將該混合物攪拌 1小時(shí)，過(guò)濾，取濾餅用正丁醇洗滌、常壓干燥，得到外消旋的二氫吲哚_2-甲酸(6. 08Kg)。
([a]D20 = 0° C = 1 ， lmol/L的鹽酸)
實(shí)施例6 :(回收操作1次) A6 、將5. 47Kg的(R) _ a _甲基芐胺和6. 08Kg步驟C5制備的外消旋的二氫 吲哚-2-甲酸加入到48. 64升乙醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅A6(3. 6Kg)和濾液A6，濾餅A6中加入22升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為3. 5，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾， 取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸②(2. 08Kg)，化學(xué)純 度為98% ，光學(xué)純度ee值為99. 5% ，與實(shí)施例1制得的(2S) - 二氫吲哚_2_甲酸①合并， 計(jì)算其收率為51.3%。 B6、將步驟A6中得到的濾液A6濃縮干，蒸干物為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的 (2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物(7. 2Kg)，加水72升，用濃鹽酸調(diào)ra值為3.5，攪拌2 小時(shí)后，過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸絕對(duì)量 占優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物(3. 33Kg)。
C6、取回收產(chǎn)物(21 )-二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(25)-二氫噴哚-2_甲酸 和(2R)- 二氫卩引哚-2-甲酸混合物(3. 33Kg)，溶于37. 96升正丁醇中，加入NaOH 3. 33Kg， 升溫回流反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液濃縮干，蒸干物加入濃鹽酸調(diào)pH值至3. 5，然后將該混合 物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，取濾餅用正丁醇洗滌、常壓干燥，得到外消旋的二氫吲哚_2-甲酸 (2. 96Kg)。 實(shí)施例7 :(回收操作兩次) A7 、將2. 66Kg的(R) _ a _甲基節(jié)胺和2. 96Kg步驟C6制備的外消旋的二氫口引 哚-2_甲酸加入到28. 4升乙醇中，加熱全溶后25t:攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅A7(1. 8Kg) 和濾液A7，濾餅A7中加入14. 4升水，用濃鹽酸調(diào)pH值為3. O，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾，取濾餅 用水洗滌，常壓干燥后得到晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸③(0.98Kg)，化學(xué)純度為 98%，光學(xué)純度ee值為99.6%，與(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸①和(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸 ②合并，計(jì)算其收率為59.5%。 B7、取實(shí)施例7步驟A7中得到的濾液A7濃縮干，蒸干物為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占 優(yōu)勢(shì)的(2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物(2. 8Kg)，加水28升，用濃鹽酸調(diào)ffl值為4. 0， 攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾，取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸 絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫噴哚-2-甲酸和(2R)- 二氫噴哚-2-甲酸混合物(1. 6Kg)。
C7、取回收產(chǎn)物(2R)_ 二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)- 二氫噴哚_2_甲 酸和(2R)- 二氫噴哚-2-甲酸混合物(1. 6Kg)，溶于16升正丁醇中，加入NaOHO. 8Kg，升溫 回流反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液濃縮干，蒸干物加入濃鹽酸調(diào)pH值至3. 5，然后將該混合物攪拌 1小時(shí)，過(guò)濾，取濾餅用正丁醇洗滌、常壓干燥，得到外消旋的二氫吲哚_2-甲酸(1. 4Kg)。 [ooee]實(shí)施例8 :(回收操作3次) A8、將1. 26Kg的(R) _ a _甲基節(jié)胺和1. 4Kg步驟C7制備的外消旋的二氫 吲哚-2-甲酸加入到13. 44升乙醇中，加熱全溶后25 °C攪拌4小時(shí)后過(guò)濾，得到濾餅 A8 (0. 8Kg)和濾液A8，濾餅A8中加入4. 8升水，用鹽酸調(diào)pH值為4. 0，再攪拌2小時(shí)過(guò)濾， 取濾餅用水洗滌，常壓干燥后得到晶體形式的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸 (0. 46Kg)，化學(xué)純 度為98% ，光學(xué)純度ee值為99. 4% ，與(2S) - 二氫吲哚-2-甲酸① ③合并，計(jì)算其收率 為63. 3%。
權(quán)利要求
一種如式(I)所示的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟(1)式(I)所示的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常壓回流進(jìn)行外消旋化反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)反應(yīng)完全后反應(yīng)液分離處理得到式(II)所示的外消旋的二氫吲哚-2-甲酸；所述的混合物中式(III)所示的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)；所述的NaOH的用量為(2S)-二氫吲哚-2-甲酸和(2R)-二氫吲哚-2-甲酸混合物質(zhì)量的0.2～1倍；(2)步驟(1)得到的式(II)所示的外消旋的二氫吲哚-2-甲酸與(R)-α-甲基芐胺在乙醇中，攪拌充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾餅A和濾液A，濾餅A為式(IVa)所示的(2S)異構(gòu)體，用鹽酸酸化處理得到式(I)所示的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸；F2009102666853C00011.tif
2.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)得到的濾液A按照以下步驟 (3) (4)進(jìn)行操作:(3) 步驟(2)得到的濾液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的式 (IVa)所示的(2S)異構(gòu)體和式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的混合物，用鹽酸酸化處理得到回 收產(chǎn)物(2R)-二氫噴哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和(2R)-二氫 吲哚-2-甲酸混合物；(4) 取步驟(3)得到的回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二 氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物按照步驟(1) 、 (2) 、 (3)重復(fù)操作2 6 次，將每次得到的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸產(chǎn)品；(IVb)
3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中，所述正丁醇的用量以 (2S)- 二氫噴哚-2-甲酸和(2R)- 二氫噴哚-2-甲酸混合物的質(zhì)量計(jì)為8. 2 11. 4L/kg。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)間為2 16小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中，反應(yīng)液分離處理的步驟 為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液蒸干，加鹽酸調(diào)pH值為3. 0 5. O，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、 干燥，得到式(II)所示的外消旋的二氫吲哚_2-甲酸。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中外消旋的二氫吲哚-2-甲 酸和(R)-a-甲基芐胺的質(zhì)量比為1 : 0.6 0.9。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中濾餅A的鹽酸酸化處理的 步驟為濾餅A加入水中，加鹽酸調(diào)pH值為3. 0 4. 0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干 燥后得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中乙醇的用量以外消旋的二 氫噴哚-2-甲酸的質(zhì)量計(jì)為6. 4 9. 6L/kg。
9. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的步驟(3)中，式(IVb)所示的(2R)異 構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的式(IVa)所示的(2S)異構(gòu)體和式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的混合物 的鹽酸酸化的步驟為(2R)異構(gòu)體絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)異構(gòu)體和(2R)異構(gòu)體的混合物加 入水中，用鹽酸調(diào)pH值為3.0 4.0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥，得到回收產(chǎn)物 (21 )-二氫噴哚-2-甲酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(25)-二氫噴哚-2-甲酸和(2R)-二氫噴哚-2-甲 酸混合物。
10. 如權(quán)利要求1 9之一所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1) 式(I)所示的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸和式(III)所示的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸 混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常壓回流進(jìn)行外消旋化反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)反應(yīng)完全后，反應(yīng) 液蒸干，加鹽酸調(diào)pH值為3.0 5.0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥，得到式(II)所 示的外消旋的二氫吲哚-2-甲酸；所述的混合物中式(III)所示的(2R)-二氫吲哚-2-甲酸 的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)；所述的NaOH的用量為(2S)-二氫噴哚-2-甲酸和(2R)-二氫噴哚-2-甲 酸混合物質(zhì)量的0. 2 1倍；所述正丁醇的用量以(2S)- 二氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫 吲哚-2-甲酸混合物的質(zhì)量計(jì)為8. 2 11. 4L/kg ;(2) 步驟(1)得到的式(II)所示的外消旋的二氫吲哚_2-甲酸與(R)-a _甲基芐胺在 乙醇中，攪拌充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾餅A和濾液A，濾餅A為式(IVa)所 示的(2S)異構(gòu)體，濾餅A加入水中，加鹽酸調(diào)pH值為3.0 4.0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅 洗滌、干燥后得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸；所述外消旋的二氫吲哚_2-甲酸和(R)-a -甲 基芐胺的質(zhì)量比為l : 0.6 0.9;所述乙醇的用量以外消旋的二氫吲哚-2-甲酸的質(zhì)量 計(jì)為6. 4 9. 6L/kg ;(3) 步驟(2)得到的濾液A蒸干得到式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的式 (IVa)所示的(2S)異構(gòu)體和式(IVb)所示的(2R)異構(gòu)體的混合物加入水中，用鹽酸調(diào)pH 值為3.0 4.0，攪拌充分反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅洗滌、干燥，得到回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲 酸絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸和(2R)-二氫吲哚-2-甲酸混合物；(4) 取步驟(3)得到的回收產(chǎn)物(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二 氫吲哚-2-甲酸和(2R)- 二氫吲哚-2-甲酸混合物按照步驟(1) 、 (2) 、 (3)重復(fù)操作2 6 次，將每次得到的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸合并，得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(2S)-二氫吲哚-2-甲酸的制備方法，所述的方法為(2R)-二氫吲哚-2-甲酸的絕對(duì)量占優(yōu)勢(shì)的(2S)-二氫吲哚-2-甲酸和(2R)-二氫吲哚-2-甲酸混合物，在NaOH的正丁醇溶液中，常壓回流進(jìn)行外消旋化反應(yīng)，跟蹤檢測(cè)反應(yīng)完全后反應(yīng)液分離處理得到外消旋的二氫吲哚-2-甲酸；外消旋的二氫吲哚-2-甲酸與(R)-α-甲基芐胺在乙醇中，攪拌充分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾餅A和濾液A，濾餅A用鹽酸酸化處理得到(2S)-二氫吲哚-2-甲酸。本發(fā)明的有益效果在于本方法常壓回流即可進(jìn)行反應(yīng)，不需要使用高壓釜，對(duì)于設(shè)備要求低、操作安全，適于工業(yè)化生產(chǎn)，所用溶劑正丁醇可回收利用，對(duì)環(huán)境污染小。
文檔編號(hào)C07D209/42GK101774960SQ20091026668
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者楊吉, 沈正清 申請(qǐng)人:安徽美諾華藥物化學(xué)有限公司