專利名稱：吲哚衍生物或其鹽的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為各種合成中間體或生理活性化合物有用的3-酰基吲哚或其鹽的新的制造方法。
本發(fā)明的發(fā)明者們在經(jīng)由吲哚鎂中間體的的格利雅反應(yīng)中，對于反應(yīng)條件進(jìn)行各種研究。
關(guān)于添加法，文獻(xiàn)中是在吲哚鎂中間體中加入?；瘎?，但是相反地發(fā)現(xiàn)在?；瘎┑娜芤褐刑砑舆胚徭V中間體反而可提高收率。此外，對于反應(yīng)溶劑、格利雅試劑的配制、反應(yīng)溫度等進(jìn)行研究。
本發(fā)明者們研究3-酰基吲哚的工業(yè)合成法的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過在吲哚或其鹽中在冷卻下加入格利雅試劑，使吲哚活化得到的中間體在冷卻下與?；瘎┓磻?yīng)，可經(jīng)濟(jì)性及環(huán)境優(yōu)良，且操作簡便地得到3-?；胚峄蚱潲}，該格利雅試劑是在烴系溶劑中在堿存在下通過烷基鹵及鎂的作用而制備的，從而完成適宜大量合成的本發(fā)明。
本發(fā)明所使用的化合物的適宜的鹽類是常用的無毒性鹽類，包括酸加成鹽，例如可舉出乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等的有機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機(jī)酸鹽類，另外例如與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的氨基酸的鹽，另外金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽及例如鈣鹽、鎂鹽等的堿土金屬鹽類、銨鹽，有機(jī)堿鹽等，例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基亞乙基二胺鹽等。
以下，詳細(xì)地說明本發(fā)明的制造方法。
3-?；胚峄蚱潲}，可通過在吲哚或其鹽中在冷卻下加入格利雅試劑，使吲哚活化得到的中間體在冷卻下與?；瘎┓磻?yīng)而制造，該格利雅試劑是在烴系溶劑中在堿存在下通過烷基鹵及鎂作用而制備的。
本發(fā)明所使用的酰化劑可以以酰鹵，特別是酰氯的形態(tài)使用。作為酰化劑的優(yōu)選的?；膳e出在化學(xué)領(lǐng)域使用的常用的?；?，例如可被取代的芐基等的芳香族酰基。
烴系溶劑，例如可舉出苯、甲苯、己烷、庚烷等。
烷基鹵，例如可舉出乙基碘、正丁基碘、正丙基溴、異丙基溴等。
反應(yīng)在堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基苯基胺等類的無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行，但優(yōu)選的是三乙基胺。
反應(yīng)溫度沒有特別限制，但通常在冷卻下、優(yōu)選的是20℃以下、更優(yōu)選的是10℃以下進(jìn)行反應(yīng)。
由上述制造法得到的化合物，可使用粉碎、重結(jié)晶、柱色譜、再沉淀等類的常法進(jìn)行分離、精制。
以下，用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明。
在三口(3徑)燒瓶中加入鎂(2.08g)、甲苯(40ml)、三乙基胺(10.4g)，將內(nèi)溫升高到30～45℃，在攪拌下在內(nèi)溫30～45℃下添加1-碘代丁烷(18.9g)的甲苯溶液。在該溫度下攪拌2小時后，冷卻到0～5℃，制備碘正丁基鎂的甲苯溶液。在此制備的格利雅試劑中，在內(nèi)溫0～10℃下添加預(yù)先溶解在甲苯(25ml)中的吲哚(10.0g)溶液，在該溫度下進(jìn)行反應(yīng)約1小時以合成碘吲哚-1-基鎂。在另外一個三口燒瓶中加入間硝基苯甲酰氯(15.8g)、甲苯(60ml)，冷卻到內(nèi)溫-15℃以下。在此酰氯溶液中，邊保持內(nèi)溫-15～-10℃，邊加入預(yù)先制備的碘吲哚-1-基鎂漿液，在該溫度下再攪拌1小時，然后，進(jìn)而升溫到內(nèi)溫20～25℃，攪拌1小時。此反應(yīng)終了后，在10℃或以下的溫度下添加到預(yù)先在另一個三口燒瓶中制備的氯化銨水溶液(16g、60ml)中，進(jìn)行驟冷。加入丙酮(220ml)，升溫到內(nèi)溫50～65℃，溶解后分液，收取上層的有機(jī)層，進(jìn)而用5％碳酸氫鈉水溶液在該溫度下進(jìn)行洗滌，濃縮蒸出溶劑至約50ml。冷卻到內(nèi)溫2～10℃后，過濾析出的結(jié)晶。過濾了的結(jié)晶用甲苯(10ml)洗滌、干燥，得到3-間硝基苯甲?；胚岬慕Y(jié)晶(18.2g)。(收率80.0％)NMR(DMSO-d6，δ)7.2-7.3(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.84(1H，t，J＝7.9Hz)，8.10(1H，s)，8.2-8.3(2H，m)，8.3-8.5(2H，m)，12.24(1H，brs)質(zhì)譜(M+1)26權(quán)利要求
1. 3-?；胚峄蚱潲}的制造方法，其包括在冷卻下在吲哚或其鹽中加入格利雅試劑，使吲哚活化得到的中間體在冷卻下與?；瘎┓磻?yīng)，該格利雅試劑是在烴系溶劑中在堿存在下通過烷基鹵及鎂作用而制備的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中烴系溶劑是甲苯，堿是三乙基胺，烷基鹵是烷基碘，?；瘎┦酋｛u。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中烷基碘是正丁基碘，酰鹵是酰氯。
全文摘要
以高收率制備3－?；胚峄蚱潲}的新方法,其包含在吲哚或其鹽中在冷卻下加入格利雅試劑,使吲哚活化得到的中間體在冷卻下與?；瘎┓磻?yīng),該格利雅試劑是在烴系溶劑中堿存在下通過烷基鹵及鎂作用而制備的。
文檔編號C07D209/12GK1382123SQ00814785
公開日2002年11月27日 申請日期2000年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月26日
發(fā)明者五島俊介, 池和夫, 高須賀清明 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社