三環(huán)吲哚衍生物的結(jié)晶方法
【專利說明】三環(huán)吲哚衍生物的結(jié)晶方法
[0001] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及包含三環(huán)吲哚化合物的組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及與包含所述組合 物的已知組合物相比具有更有利的雜質(zhì)特性的組合物。
[0002] 相關(guān)技術(shù)描述 三環(huán)吲哚化合物在本領(lǐng)域中已知且已經(jīng)報(bào)道具有如下的多種應(yīng)用：作為褪黑素拮 抗劑（Davies 1998 J Med Chem; 41: 451-467)、促分泌磷脂酶 A2 抑制劑（Anderson 等，EP 0952149 Al)、用于治療阿爾茨海默氏病（Alzheimer's disease) (Wantanabe TO 99/25340)、治療諸如膿毒性休克的炎性疾?。↘innick等，WO 03/014082和TO 03/016277)和對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有高親和性的結(jié)合劑（TSP0,先前稱為外周苯并二氮 草受體；Wadsworth 等，（W0 2〇10/1〇9〇〇7) 〇
[0003] 這些三環(huán)吲哚化合物的合成包括在苯胺和溴代羰基環(huán)烷烴甲酸酯之間的縮合反 應(yīng)、接著在鹵化鋅存在下環(huán)化。該環(huán)化反應(yīng)的一個(gè)問題在于，如在以下中所說明，可產(chǎn)生多 于一種的環(huán)化異構(gòu)體： 方案1
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 組合物，其包含式I化合物：
其中： R1為氫、C i_3烷基、C i_3烷氧基或鹵素； R2為羥基、鹵素、氛基、C 烷基、C i_3烷氧基、C 氣烷基或C 氣烷氧基； R3為-N-R 7R8,其中R7和R8為氫、C ^烷基、C 7_1Q芳基烷基，或與R 7-起形成含氮的C 4_6 脂族環(huán)； R4為 0、3、50、502或012; R5為 CH 2、CH2-CH2、CH (CH3) -〇12或 CH 2-CH2-CH2; R6為-A LR9,其中A1為鍵或C P1q亞烷基，且R9為氫、氟或離去基團(tuán)，或R9為基團(tuán)-O-R 1CI， 其中Rltl為氫、C i_3烷基、C 3_6芳基、C 7_1(|芳基烷基或羥基保護(hù)基團(tuán)； 其中所述組合物包括不超過1%的式Π 化合物：
其中R2-R6如對(duì)于式I所定義。
2. 權(quán)利要求1中所定義的組合物，其中R1為鹵素。
3. 權(quán)利要求1或2中所定義的組合物，其中R1為氯或溴。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R1為氯。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A LR9,其中A1為C Htl亞烷基且 R9為基團(tuán)-O-R 1(1，其中Rltl為C7_1(l芳基烷基或羥基保護(hù)基團(tuán)。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A LR9,其中A1為C Htl亞烷基且 R9為基團(tuán)-O-Rltl,且其中Rltl為羥基保護(hù)基團(tuán)。
7. 權(quán)利要求1中所定義的組合物，其中R1為氫。
8. 權(quán)利要求1或7中所定義的組合物，其中R6為-A LR9,其中A1為C Htl亞烷基且R9為 氫、氟或離去基團(tuán)。
9. 權(quán)利要求1、7或8中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A LR9,其中A1為C Htl亞烷 基且R9為氫。
10. 權(quán)利要求1、7或8中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A iR9,其中A1為C η。亞 烷基且R9為離去基團(tuán)。
11. 權(quán)利要求1、7或8中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A iR9,其中A1為C η。亞 烷基且R9為氟。
12. 權(quán)利要求1、7、8或11中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A1-R9,其中A 1為Cpltl 亞烷基且R9為[18F]氟。
13. 權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中所述組合物包含所述式I化合物和 所述式Π 化合物的S-對(duì)映異構(gòu)體。
14. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A iR9,其中A1為C ^亞烷基。
15. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R6為-A I9,其中A1為亞乙基。
16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R2為鹵素 、C i_3烷氧基或C i_3氟烷 氧基。
17. 權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R2為鹵素或C i_3烷氧基。
18. 權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R2為氟或甲氧基。
19. 權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R2為甲氧基。
20. 權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R3為-N-R 7R8,其中R7和R 8為C ^ 烷基或C7_1(l芳基烷基。
21. 權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R3為-N-R 7R8,其中R7和R 8為C i_3 烷基。
22. 權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R3為-N-R7R8,其中R 7和R8兩者都 為乙基。
23. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R4為CH 2。
24. 權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中R5為CH 2-CH2。
25. 權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所定義的組合物，其包含不超過0. 5%的所述式II化合 物。
26. 權(quán)利要求25所定義的組合物，其包含不超過0. 3%的所述式II化合物。
27. 權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中所述式I化合物為式Ia化合物：
其中： R1如在權(quán)利要求1-3和7中任一項(xiàng)所定義； R2如在權(quán)利要求1和16-19中任一項(xiàng)所定義； R7和R 8如在權(quán)利要求1和20-22中任一項(xiàng)所定義； R9和A1如在權(quán)利要求1、5、6、8-12、14和15中任一項(xiàng)所定義； 且所述式Π 化合物為式IIa化合物：
其中R2、R7、R8、R9和A1各自如對(duì)于式Ia所定義。
28. 權(quán)利要求27中所定義的組合物，其中： R1為氫； R2為氟或甲氧基； R7和R8為C ^烷基； R9為氫、氟或離去基團(tuán)；且 A1為C1,亞烷基。
29. 權(quán)利要求27或28中所定義的組合物，其中： R1為氫； R2為甲氧基； R7和R8為C i_3烷基； R9為[18F]氟或芳基或烷基磺酸根；且 A1為C ^亞烷基。
30. 權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中： R1為氫； R2為甲氧基； R7和R8為甲基或乙基； R9為[18F]氟、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、間硝基苯磺酸根或甲磺酸根；且 A1為C ^亞烷基。
31. 權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中： R1為氫； R2為甲氧基； R7和R8兩者都為乙基； R9為[18F]氟或甲磺酸根；且 A1為亞乙基。
32. 得到權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所定義的組合物的方法，其中所述方法包括使包含 如在權(quán)利要求1-24和27-31中任一項(xiàng)所定義的所述式I化合物和如在權(quán)利要求1、5、6、 8-24和27-31中任一項(xiàng)所定義的所述式II化合物的反應(yīng)混合物結(jié)晶，其中所述結(jié)晶在合適 的有機(jī)溶劑中在催化量的弱有機(jī)堿存在下進(jìn)行以得到所述組合物。
33. 權(quán)利要求32中所定義的方法，其中所述弱有機(jī)堿選自N，N-二異丙基乙胺或二乙 胺。
34. 權(quán)利要求32或33中所定義的方法，其中所述反應(yīng)混合物使用如下方法得到，所述 方法包括使式III化合物環(huán)化：
其中： R1如在權(quán)利要求1-3和7中任一項(xiàng)所定義； R2如在權(quán)利要求1和16-19中任一項(xiàng)所定義； R3如在權(quán)利要求1和20-22中任一項(xiàng)所定義； R4如在權(quán)利要求1或23中所定義； R5如在權(quán)利要求1或24中所定義；且 R6如在權(quán)利要求1、5、6、8-12、14和15中任一項(xiàng)所定義； 其中所述環(huán)化通過所述式III化合物與鹵化鋅的反應(yīng)進(jìn)行。
35. 權(quán)利要求34中所定義的方法，其中所述鹵化鋅為氯化鋅或溴化鋅。
36. 權(quán)利要求34或35中所定義的方法，其中所述鹵化鋅為氯化鋅。
37. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所定義的組合物以及適合哺乳動(dòng)物 給藥的生物相容性載體。
38. 權(quán)利要求37中所定義的藥物組合物在醫(yī)學(xué)方法中的用途。
39. 權(quán)利要求38中所定義的用途，其中所述醫(yī)學(xué)方法為治療病理狀況。
40. 權(quán)利要求39中所定義的用途，其中所述醫(yī)學(xué)方法為診斷病理狀況。
41. 體內(nèi)成像方法，其包括： (i) 對(duì)受試者給予權(quán)利要求37中所定義的藥物組合物，其中R9為[18F]氟； (ii) 檢測(cè)由在所述藥物組合物中包含的[18F]氟發(fā)射的信號(hào)； (iii) 產(chǎn)生表示所述信號(hào)的位置和/或量的圖像。
42. 試劑盒，其包含權(quán)利要求1權(quán)利要求1-4、7、8、10和13-27中任一項(xiàng)所定義的組合 物，其中R6為-A LR9,其中A1為鍵或C 亞烷基，且R 9為離去基團(tuán)。
43. 權(quán)利要求42中所定義的試劑盒，其為供自動(dòng)化放射合成設(shè)備使用的盒。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含三環(huán)吲哚化合物的組合物。與包含所述三環(huán)吲哚化合物的已知組合物相比，所述組合物具有較高的純度和較好的雜質(zhì)特性，且因此其具有優(yōu)異的性能，特別是在所述化合物意欲作為治療或診斷劑在體內(nèi)使用時(shí)。本發(fā)明還提供制造本發(fā)明組合物的方法、包含本發(fā)明組合物的藥物組合物及本發(fā)明組合物在醫(yī)學(xué)方法中的用途。
【IPC分類】A61K51-04, A61K31-403, C07D209-88
【公開號(hào)】CN104837489
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380062872
【發(fā)明人】S.尼爾森, S.B.A.P.巴拉吉, U.P.莫卡帕蒂, A.M.卡達(dá)維帕蘭普穆罕默德
【申請(qǐng)人】通用電氣健康護(hù)理有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2013年11月28日
【公告號(hào)】CA2892485A1, WO2014083113A1