二氫吲哚-2-酮類d3受體配體及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種二氫吲哚-2-酮類D3受體配體及其制備方法和用途，屬于藥物合 成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與帕金森病(PD)、亨廷頓癥、精神分裂 癥（SCZD)等多種疾病有關(guān)。多巴胺受體分為01、02、03、04及05共5種不同受體亞型，在跨膜 區(qū)域具有高度的氨基酸序列同源性，使得開發(fā)兼具高親和力及高選擇性的多巴胺受體配體 具有極其重要的意義。然而，多巴胺D3與D2受體跨膜單環(huán)內(nèi)序列的高度一致性，尤其是這些 受體內(nèi)被推斷為形成結(jié)合位點的殘基的近乎同一性，使得開發(fā)具有類藥性理化性質(zhì)的D3受 體選擇性化合物非常艱難。
[0003]第二代非麥角堿類化合物普拉克索、羅匹尼羅通過單一或與左旋多巴聯(lián)合用藥， 能有效治療帕金森病。不過，與其它藥物一樣，D3受體配體在發(fā)揮治療作用的同時，也有不 同程度的副作用，產(chǎn)生諸如惡心、幻覺等藥物副反應(yīng)。臨床上一般使用非典型抗精神分裂藥 物，如磺胺必利、氯氮平等藥物治療精神分裂癥，取得了很好的效果。
[0004]長期以來藥物成癮的臨床治療顯得步履維艱，一直沒有找到特別有效的治療方 法。目前，國內(nèi)外對藥物成癮進行治療的主要方法是脫毒或控制戒毒癥狀，非藥物治療極少 使用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BP897、NGB2904、S33138等D3受體部分激動劑和拮抗劑在治療藥物 成癮方面展示了一線希望，然而，要真正取得臨床診斷和治療方面的最終成功，仍然面臨多 重困難，可謂任重而道遠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]發(fā)明目的：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種二氫吲哚-2-酮類D3受體配 體及其制備方法和用途。
[0006]技術(shù)方案:為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明公開了一種二氫吲哚-2-酮類D3受體配 體，如式I化合物所示：
[0008]或其藥用鹽，
[0009]其中，η= 2或3;R代表H、4-CH3、2，3-diCH3、2-CH3、4-0CF3、3-0CH3、3，4-diCH3或4-Cl〇
[0010] 作為優(yōu)選，所述n = 2時，R為3-0CH3、4-C1、4-0CF3、H或3，4-diCH3;n= 3時，R為H、4- CH3、2，3-diCH3、2-CH3、4-0CF3、3-0CH3或3，4-diCH3。
[0011]優(yōu)選的化合物，如表1所示：
[0012]表1化合物熔點及收率
[0014] a最后一步收率;，占稠狀物.
[0015] 本發(fā)明還提供了所述的二氫吲哚-2-酮類D3受體配體或其藥用鹽在制備治療或預(yù) 防神經(jīng)精神類疾病、保護神經(jīng)、治療與D3受體功能紊亂有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 作為優(yōu)選，所述神經(jīng)精神類疾病為帕金森病、精神分裂癥、藥物依賴或不寧腿多動 綜合征;所述與D3受體功能紊亂有關(guān)疾病為精神分裂癥、帕金森病、藥物依賴或藥物成癮、 各種形式的精神緊張、焦慮、睡眠障礙或者男性性功能障礙。
[0017] 本發(fā)明另外還提供了所述的二氫吲哚-2-酮類D3受體配體或其藥用鹽在制備用于 研究D3受體結(jié)構(gòu)、功能以及與D3受體功能紊亂有關(guān)疾病的工具藥中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，含有至少一種所述二氫吲哚-2-酮類D3受體配體 或其藥用鹽，以及藥用載體或者賦形劑。
[0019]作為優(yōu)選，所述藥物組合物為針劑、輸液劑、滴丸、片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。 [0020]本發(fā)明最后提供了所述二氫吲哚-2-酮類D3受體配體的制備方法，所述二氫吲哚_ 2-酮類D3受體配體是由化合物3和化合物2反應(yīng)所制成，反應(yīng)式如下：
[0022]作為優(yōu)選，所述化合物3是由化合物4經(jīng)下列一系列反應(yīng)所制成：
[0024]其中，化合物6中，R為H、4-CH3、2，3-diCH3、2-CH3、4-0CF3、3-0CH3、3，4-diCH3或4-Cl〇
[0025]作為優(yōu)選，所述化合物2是由化合物9經(jīng)下列一系列反應(yīng)，最后分離純化或重結(jié)晶 精制所制成：
[0027]上述優(yōu)選化合物的合成方法如：
[0028] (1)中間體li-11的合成：
[0029]如以下反應(yīng)流程式所示，化合物（6)為各種官能團取代的苯胺，R為各種取代基 (團），見表1。起始原料二乙醇胺經(jīng)過一系列反應(yīng)，得到各中間體li-11。其中各步驟試劑和 條件為：（i)氯化亞砜，氯仿，1-8小時，室溫，0.5-5小時，回流;80-95 % ;(ii)正丁醇，碳酸 鉀，40-100小時，回流，60-80 % ;(iii)氫氧化鈉，水，pH= 12，90-97 % ; (iv) 1-溴-3-氯丙烷， 碳酸鉀，丙酮，1-5小時，0_60°C，0 · 5-5小時，回流，50-70% ; (v) 1-溴-2-氯乙烷，碳酸鉀，丙 酮，1-5小時，0-50°C，0.5-3小時，回流，40-70% ; (vi)碳酸鉀，丙酮，2-7小時，0-55°C，0.5-4 小時，回流，50-70 %。
[0031 ] (2)中間體2的合成：
[0032]如以下反應(yīng)流程式所示，由化合物(9)經(jīng)過一系列反應(yīng)，最后得到關(guān)鍵中間體(2)。 最終產(chǎn)品可經(jīng)柱層析分離純化或有機溶劑重結(jié)晶精制。其中各步驟試劑和條件為：（i)氯化 鋅，苯甲酰氯，二氯甲烷，1-5小時，回流，85%-100 % ;(ii)二甲亞砜，碳酸氫鈉，1-5小時， 100-130°C，60-80% .(iii)硝基甲烷，正丁胺，乙酸，甲醇，10-25小時，0-50°C，53%-80%· (iv)三氯化鐵，氯乙酰，二氯甲烷，1-3小時，-10-10°C，50%-70%;(v)水合肼，甲醇，10%鈀 炭，l-5h,回流;氫氧化鈉，水，1-5小時，回流,64%-90% ; (vi)對甲苯磺酰氯，P比啶，二氯甲 烷，1 -6小時，0_50°C，80%-96% ; (vii)正丙胺，乙醇，50%-80%。
[0034] (3)目標化合物(3a_31)的合成：
[0035]各種取代的化合物（la-11)與中間體(2)反應(yīng)，生成目標化合物(3a_31)，其中各步 驟的試劑和條件為:試劑和條件：（i)KI，K2C03，CH3CN，2.5h-l2.5h，回流，34%-81 %。
[0037] 技術(shù)效果:相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的化合物對多巴胺D3受體具有很強的活性，尤 其是3&，313,38，用于治療或預(yù)防精神分裂癥、帕金森病、藥物依賴與復(fù)吸等中樞神經(jīng)精神類 疾病，也可用于神經(jīng)保護，并作為工具藥用于研究D3受體結(jié)構(gòu)、功能以及與D3受體功能紊亂 有關(guān)的疾病。
【附圖說明】
[0038]圖1為各組大鼠在白箱中的停留時間對比；
【具體實施方式】
[0039]以下通過實施例說明本發(fā)明的具體步驟，但不受實施例限制。
[0040]在本發(fā)明中所使用的術(shù)語，除非另有說明，一般具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理 解的含義。
[0041]下面結(jié)合具體實施例并參照數(shù)據(jù)進一步詳細描述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例只 是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0042]在以下實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。 [0043] 恪點用b形恪點管測定，溫度計未校正;紅外光譜儀為NicoletImpact410型，KBr 壓片；核磁共振儀為JEOLFX90Q型及Bruker-ACF-300型，TMS為內(nèi)標；元素分析用Carlo Erba1106型元素分析儀測定；質(zhì)譜用FinniganFTMS-2000型及HP1100LC/MSD型質(zhì)譜儀測 定。
[0044] 實施例1 4-(2-( (3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基）（丙基)氨基）乙基）二氫吲哚-2-酮 的制備(3a) -、1-(3_氯丙基)_4_苯基哌嗪的制備(la)
[0045] (1)雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的制備(5)
[0046] 將氯化亞砜（128mL，1.76mol)加入80mL氯仿中，攪拌，于lh內(nèi)緩緩滴加68mL氯仿稀 釋的二乙醇胺(40mL，0.417mol)。滴畢，室溫下反應(yīng)2-5h后，緩慢升溫至70°C，回流0.5-lh后 結(jié)束反應(yīng)。冷卻，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次，干燥，得白色固體66g，收率89%，熔點 214-215°(3(文獻207-209°〇。
[0047] (2)1-苯基哌嗪鹽酸鹽的制備(7)
[0048] 將化合物5 (30g，0.168mol)加入150mL正丁醇中，攪拌，緩緩滴加用10mL正丁醇稀 釋的苯胺（14.258,0.153111〇1)，滴畢，回流反應(yīng)3011，然后加入碳酸鉀（238,0.168111〇1)，繼續(xù) 回流40h后結(jié)束反應(yīng)。趁熱過濾，得深紅色母液，冷卻析晶，過濾，濾餅用少量正丁醇洗滌兩 次，干躁，最后得白色(微紅）固體21.59g，收率71 %。
[0049] (3)1-苯基哌嗪的制備(8)
[0050] 將化合物7(26.0g，0.115mol)溶于250mL水中，用40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12左 右，乙酸乙酯萃取(2X200mL)，再用水、飽和食鹽水分別洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉干 燥過夜，過濾，減壓濃縮得淺黃色油狀物20.8g，收率95 %。
[0051 ] (4) 1-(3-氯丙基)-4-苯基哌嗪的制備（la)
[0052] 往50mL三口燒瓶里加入25mL丙酮，1.2g(7.40mmol) 1-苯基哌嗪（8)，攪拌溶解，再 加入2.56g( 18.5mmol)碳酸鉀。冰水浴下緩緩滴加1.75g( 11.lmmol) 1-溴-3-氯丙烷，然后緩 慢加熱至50°C反應(yīng)3h，再緩緩加熱，輕微回流8h，結(jié)束反應(yīng)。冷卻，過濾，濾液減壓下旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)，殘留物通過柱層析分離提純，以石油醚：乙酸乙酯(體積比）= 2:1洗脫，最終得到淺黃色 油狀物1.〇48，收率59%。
[0053] 二、4-(2-(丙基氨基）乙基)二氫吲哚-2-酮的制備(2)
[0054] (1)苯甲酸(2-氯甲基)苯乙酯的制備（10)
[0055] 將化合物9 (65.0g，484mmo1)加入120mL二氯甲烷中，攪拌，再加入氯化鋅（1.95g， 14 · 3mmol)。反應(yīng)混合物加熱至回流后，緩緩滴加苯甲酰氯(71 · 5g，509mmol)，滴畢，繼續(xù)回 流2.5h，原料9基本反應(yīng)完。結(jié)束反應(yīng)，冷卻，水洗(3X200mL)，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾， 濾液減壓濃縮，得棕色晶體產(chǎn)品132g，收率99%，熔點<50°C。
[0056]4Mffi(300MHz，CDCl3)，SH，ppm:3.23(t，J= 7.2Hz，2H)，4.58(t，J= 7.2Hz，2H)， 4.72(s,2H),7.20-7.30(m,3H),7.38(d,J= 7.3Hz,lH),7.44(t,J= 7.7Hz,2H),7.56(t,J= 7.3Hz,lH),8.02(d,J= 7.3Hz,2H).
[0057] (2)苯甲酸(2-甲醛基)苯乙酯的制備（11)
[0058] 將化合物10 (2.70g, 9.83mmol)投入35mL二甲亞砜中，攪拌，再加入碳酸氫鈉 (1.67g，19.9mmol)，加熱升溫至110°C。反應(yīng)3h，原料10基本反應(yīng)完畢，結(jié)束反應(yīng)。過濾，減壓 濃縮得棕紅色油狀物，加水稀釋，以二氯甲烷萃取(3X50mL)，水洗，減壓去除溶劑，得粗產(chǎn) 物。加入無水乙醇(9.2mL)，攪拌，再加入亞硫酸氫鈉(8.648,83.〇1111]1〇1)與水(2〇111〇的混合 物，20°C條件下充分攪拌30min，有白色固體析出。過濾，用冷的二氯甲烷洗至白色，干燥，得 白色固體。將上述得到的固體加入碳酸