專利名稱：二氫吲哚化合物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的二氫吲哚化合物的生產(chǎn)方法，以及該化合物中間體的生產(chǎn)方法。更具體而言，本發(fā)明涉及由如下結(jié)構(gòu)式表示的二氫吲哚化合物(通用名西洛辛(silodosin))的生產(chǎn)方法[化學(xué)式1] 其可用作與良性前列腺增生相關(guān)的排尿障礙的治療劑，以及涉及為該化合物的生產(chǎn)用的中間體的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
西洛辛對(duì)尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并降低尿道內(nèi)壓，而對(duì)血壓沒有很大影響。此外，西洛辛選擇性影響α1A-腎上腺素受體亞型，因而作為與良性前列腺增生相關(guān)的排尿障礙等的治療劑極其有用(參見專利文獻(xiàn)1和2)。
作為生產(chǎn)西洛辛的有效方法，提出或報(bào)道的有，將由如下通式表示的光學(xué)活性胺化合物[化學(xué)式2]
其中R1代表氫原子或羥基保護(hù)基，與由如下通式表示的苯氧乙烷化合物反應(yīng)[化學(xué)式3] 其中X代表離去基團(tuán)，并任選脫保護(hù)，以及氰基被轉(zhuǎn)化為氨基甲酰基(參見專利文獻(xiàn)3和4)。
然而，在上述生產(chǎn)方法中，由于一分子的光學(xué)活性胺化合物與兩分子的苯氧乙烷化合物的反應(yīng)，有時(shí)以副產(chǎn)物形式生成由如下通式表示的二烷基化合物(C)[化學(xué)式4]
其中R1代表氫原子或羥基保護(hù)基。因?yàn)殡y以通過常規(guī)工業(yè)生產(chǎn)中所用的純化方法，例如重結(jié)晶等去除所述副產(chǎn)物，所以必須利用例如柱色譜等純化方法去除該副產(chǎn)物。因此純化過程趨向于復(fù)雜，對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)不是令人滿意的方法。因此，需要開發(fā)對(duì)工業(yè)生產(chǎn)更為實(shí)用的純化方法。
專利文獻(xiàn)1日本專利公報(bào)H6-220015；專利文獻(xiàn)2日本專利公報(bào)2000-247998；專利文獻(xiàn)3日本專利公報(bào)2001-199956；專利文獻(xiàn)4日本專利公報(bào)2002-265444。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明解決的技術(shù)問題本發(fā)明目的在于提供西洛辛的工業(yè)生產(chǎn)方法。
解決技術(shù)問題的方式為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真研究，并發(fā)現(xiàn)通過將由如下通式表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯[化學(xué)式5] 轉(zhuǎn)化為草酸酯，并通過結(jié)晶將其分離，可去除由下式表示的副產(chǎn)物(C-a) 從而形成本發(fā)明的堿。
即，本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式(3)表示的1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺[化學(xué)式9] 的生產(chǎn)方法，其包括將由下式(1)表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯[化學(xué)式7]
與草酸混合，生成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽，隨后水解該草酸鹽，生成由結(jié)構(gòu)式(2)表示的1-(3-羥基丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈[化學(xué)式8] 進(jìn)一步水解由通式(2)表示的化合物，并制備生產(chǎn)方法中所用的中間體。
發(fā)明效果在本發(fā)明生產(chǎn)方法中作為中間體生成的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽結(jié)晶良好，易于與副產(chǎn)物(C-a)分離并易于操作。因此，該草酸鹽成為工業(yè)生產(chǎn)方法中極其優(yōu)異的中間體。
實(shí)施發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明生產(chǎn)方法包括4步，詳細(xì)如下。
(第1步)生產(chǎn)苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯在本發(fā)明生產(chǎn)方法中所用的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯可如描述于專利文獻(xiàn)3中類似的方法制備，通過使由結(jié)構(gòu)式(A)表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯[化學(xué)式10] 或其鹽與由通式(B)表示的苯氧乙烷化合物在有機(jī)溶劑中并且優(yōu)選在堿存在下反應(yīng)[化學(xué)式11] 其中X代表離去基團(tuán)。
作為通式(B)的離去基團(tuán)X，可舉例說明的有例如，氯原子，溴原子和碘原子，低級(jí)烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基等，芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基，或甲苯磺酰氧基等。其中，優(yōu)選低級(jí)烷基磺酰氧基。
作為用于反應(yīng)溶劑的有機(jī)溶劑，可采用任何有機(jī)溶劑，除非其抑制該反應(yīng)。可舉例說明的有例如，低級(jí)醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，叔丁醇等；非質(zhì)子極性溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈等，以及選自上述溶劑的溶劑混合物。其中，優(yōu)選低級(jí)醇，尤其最優(yōu)選叔丁醇。
作為堿，可舉例說明的有例如，無(wú)機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等，以及有機(jī)堿，例如低級(jí)烷基胺，例如三乙胺，二異丙基胺等。其中，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，尤其堿金屬碳酸鹽，并且尤其優(yōu)選碳酸鈉。
反應(yīng)通常在室溫至用于反應(yīng)的有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)。
反應(yīng)后，苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯可以通常步驟獲得。上述副產(chǎn)物(C-a)通常以約5-25％包含在產(chǎn)物中，盡管其取決于反應(yīng)條件而不同。所含副產(chǎn)物的量通過由高效液相色譜以下列條件測(cè)量的面積比而計(jì)算。
測(cè)量條件柱Inertsil ODS-2波長(zhǎng)254nm流動(dòng)相甲醇∶0.01mol/L磷酸緩沖液(pH 7.6)＝17∶3(第2步)生產(chǎn)苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽的分離可通過將幾乎等摩爾量的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯和草酸溶解于合適的溶劑中，并任選加熱該溶液，以形成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽，并將其結(jié)晶出而進(jìn)行。作為溶劑，可舉例說明的有例如，低級(jí)醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇等或含水的上述低級(jí)醇，選自上述溶劑的溶劑混合物等。其中，優(yōu)選低級(jí)醇，尤其優(yōu)選乙醇，異丙醇以及水和異丙醇的混合溶劑。
盡管取決于溶劑，草酸的優(yōu)選用量通常為苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯的0.7-1.5當(dāng)量。
草酸鹽的晶體可通過離開上述草酸鹽溶液而結(jié)晶出來(lái)。此時(shí)，可任選使用所述草酸鹽的晶種或冷卻。此外，所述草酸鹽還可通過濃縮所述草酸鹽溶液，或?qū)⒉涣既軇┑稳胨霾菟猁}溶液中而結(jié)晶出來(lái)。
所含副產(chǎn)物(C-a)的量采用上述方法，通過苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯，可減少1％或更少。因此，所得草酸鹽可直接用于下一個(gè)反應(yīng)。
(第3步)生產(chǎn)1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈可通過將苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽水解在合適溶劑中水解而制備。
所述水解反應(yīng)可利用堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等，或利用酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸等進(jìn)行。其中，優(yōu)選堿，尤其優(yōu)選堿金屬氫氧化物。
作為水解中所用溶劑，可舉例說明的有水；低級(jí)醇，例如甲醇，乙醇，異丙醇等；水溶性有機(jī)溶劑，例如丙酮，四氫呋喃，二噁烷等，以及選自上述溶劑的溶劑混合物。其中，優(yōu)選水和低級(jí)醇的混合溶劑。
所述水解反應(yīng)通常在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)，然后通過通常步驟獲得1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈。所得化合物可直接或任選進(jìn)一步純化之后用于下一個(gè)反應(yīng)。
(第4步)生產(chǎn)1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺可通過將1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈在合適溶劑中水解而制備。
所述水解反應(yīng)可利用堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫等，或利用酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸等進(jìn)行。其中，優(yōu)選堿，尤其優(yōu)選堿金屬氫氧化物。此外，優(yōu)選水解反應(yīng)在例如過氧化氫等氧化劑的存在下進(jìn)行。
作為水解中所用溶劑，可舉例說明的有水；低級(jí)醇，例如甲醇，乙醇，異丙醇等；水溶性有機(jī)溶劑，例如丙酮，四氫呋喃，二噁烷，二甲亞砜等，以及選自上述溶劑的溶劑混合物。其中，優(yōu)選水和二甲亞砜的混合溶劑。
所述水解反應(yīng)可在0℃-100℃下進(jìn)行30分鐘-48小時(shí)，然后通過通常步驟獲得1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈。
實(shí)施例本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)一步更詳細(xì)加以說明，然而，本發(fā)明并不限于此。
實(shí)施例1苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯向乙酸乙酯(50mL)和碳酸鉀(13.5g)水溶液(50mL)的混合物中逐漸加入苯甲酸3-[5-((2R)-2-氨基丙基)-7-氰基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯(2R，3R)-單酒石酸鹽(5.0g)，將該混合物室溫下攪拌2小時(shí)。分離乙酸乙酯層，用乙酸乙酯溶液(50mL)萃取水層。合并的乙酸乙酯層以碳酸鉀水溶液洗滌，并對(duì)無(wú)水硫酸鈉干燥。濾液減壓下濃縮。將所得油狀物溶解于無(wú)水叔丁醇(25mL)中，并向該溶液中加入甲磺酸2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯(3.67g)和碳酸鈉(1.08g)。將該混合物加熱回流24小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液(50mL)。該混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。合并的乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將濾液減壓下濃縮，得到苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯(6.40g)。此時(shí)，所得產(chǎn)物中副產(chǎn)物(C-a)的含量為13.6％。該產(chǎn)物用于下一個(gè)反應(yīng)中。苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯的結(jié)構(gòu)，利用該產(chǎn)物的純化部分，通過NMR分析而確認(rèn)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.06(3H，d，J＝6.4Hz)，2.15(2H，m)，2.44(1H，dd，J＝6.9，13.8Hz)，2.61(1H，dd，J＝6.3，13.8Hz)，2.85-3.10(5H，m)，3.57(2H，t，J＝8.6Hz)，3.74(2H，t，J＝7.2Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.32(2H，q，J＝8.4Hz)，4.47(2H，t，J＝6.4Hz)，6.89-7.06(6H，m)，7.44(2H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例2苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽將異丙醇(50mL)和草酸二水合物(1.20g)加至在實(shí)施例1中所得的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯(6.40g)，加熱溶解該混合物。加入標(biāo)題化合物的晶種后，將該混合物放置過夜。過濾收集沉淀的晶體，以少量冷卻的異丙醇洗滌，并在真空下干燥，得到苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽(5.43g)。此時(shí)，所得產(chǎn)物中副產(chǎn)物(C-a)的含量為0.9％。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，2.08(2H，m)，2.45-2.57(1H，m)，2.88-3.05(3H，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.60(1H，t，J＝8.6Hz)，3.70(2H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，brs)，4.39(2H，t，J＝6.1Hz)，4.71(2H，q，J＝8.9Hz)，6.95-7.16(6H，m)，7.51(2H，t，J＝7.7Hz)，7.65(1H，t，J＝7.4Hz)，7.99(2H，d，J＝7.4Hz)。
實(shí)施例31-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈將苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽(10.0g)溶解于甲醇(40mL)中，然后逐漸加入由氫氧化鉀(2.93g)和水(10mL)制成的氫氧化鉀水溶液，該混合物室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水(150mL)，并用乙酸乙酯(150mL和50mL)連續(xù)萃取。合并的乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。將濾液減壓下濃縮，得到1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈(7.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.85-1.95(2H，m)，2.43(1H，dd，J＝13.5，6.8Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.7，6.3Hz)，2.80-3.10(5H，m)，3.57(2H，t，J＝8.8Hz)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(2H，t，J＝6.0Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.32(2H，q，J＝8.4Hz)，6.85-7.05(5H，m)。
實(shí)施例41-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺將1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈(6.00g)溶解于二甲亞砜(75mL)中，并向該溶液中加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(4.50mL)。在不超過25℃下，向該反應(yīng)混合物中逐漸加入30％過氧化氫(2.63mL)。將反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中小心加入由亞硫酸鈉(2.1g)溶解于水(150mL)制成的亞硫酸鈉水溶液。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。合并的乙酸乙酯層以2mol/L鹽酸萃取兩次。將萃取的鹽酸水溶液用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。合并的乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮濾液，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?。將溶液冷卻得到1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺(4.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.08(3H，d，J＝6.2Hz)，1.75-1.85(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝13.6，6.7Hz)，2.68(1H，dd，J＝13.6，6.6Hz)，2.90-3.10(5H，m)，3.19(2H，t，J＝6.7Hz)，3.41(2H，t，J＝8.5Hz)，3.75(2H，t，J＝5.6Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.30(2H，q，J＝8.4)，5.79(1H，bs)，6.65(1H，bs)，6.85-7.05(5H，m)，7.16(1H，s)。
權(quán)利要求
1.由結(jié)構(gòu)式(3)表示的1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺的生產(chǎn)方法[化學(xué)式3] 所述方法包括將由結(jié)構(gòu)式(1)表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯[化學(xué)式1] 與草酸混合，生成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽，隨后水解該草酸鹽，得到由結(jié)構(gòu)式(2)表示的1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈[化學(xué)式2] 以及水解由結(jié)構(gòu)式(2)表示的化合物。
2.權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其包括分離苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的生產(chǎn)方法，其包括用堿金屬氫氧化物水解苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的生產(chǎn)方法，其中將1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈在氧化劑存在下水解。
5.權(quán)利要求4的生產(chǎn)方法，其中所述的氧化劑為過氧化氫。
6.由結(jié)構(gòu)式(1)表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯的生產(chǎn)方法[化學(xué)式6] 其包括使由結(jié)構(gòu)式(A)表示的苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯[化學(xué)式4] 與由通式(B)表示的苯氧基乙烷化合物反應(yīng)[化學(xué)式5] 其中X代表離去基團(tuán)。
7.苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽的生產(chǎn)方法，其包括將苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯與草酸混合。
8.由結(jié)構(gòu)式(2)表示的1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈的生產(chǎn)方法[化學(xué)式7] 其包括水解苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽。
9.由結(jié)構(gòu)式(3)表示的1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺的生產(chǎn)方法[化學(xué)式8] 其包括水解1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈。
10.苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯。
11.苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基}丙酯單草酸鹽。
12.1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈。
全文摘要
本發(fā)明提供工業(yè)生產(chǎn)西洛辛(silodosin)的方法，西洛辛對(duì)于與良性前列腺增生相關(guān)的排尿障礙是有用的治療劑。生產(chǎn)西洛辛的特征在于，將苯甲酸3－{7－氰基－5－[(2R)－2－({2－[2－(2，2，2－三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]－2，3－二氫－1H－吲哚－1－基}丙酯和草酸混合，生成草酸鹽，隨后水解該草酸鹽，得到1－(3－羥丙基)－5－[(2R)－2－({2－[2－(2，2，2－三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]－2，3－二氫－1H－吲哚－7－甲腈，并水解該產(chǎn)物，以及制備用于此的中間體。
文檔編號(hào)C07D209/42GK101048376SQ200580037040
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者山口敏章, 土屋依久雄, 菊池健, 柳孝志 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社