專利名稱：用于不對稱加氫甲?；呐潴w的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性的螯合磷化合物，包含該化合物作為配體的催化劑以及一種在該催化劑存在下的不對稱合成方法。
不對稱合成是給予下述反應的名稱即由前手性基團生成手性基團，從而不等量地形成立體異構(gòu)產(chǎn)物(對映體或非對映體)。不對稱合成尤其在制藥工業(yè)非常重要，這因為通常情況為僅有一種特殊光學活性的異構(gòu)體具有治療活性。因此不斷需要新的不對稱合成方法，尤其是對特殊立構(gòu)中心具有高度不對稱誘導效應的催化劑，即所述合成應該以高光學純度和高化學產(chǎn)率產(chǎn)生所需異構(gòu)體。
一類重要的反應是在碳-碳和碳-雜原子的多重鍵上的加成。在C＝X雙鍵(X＝C、雜原子)的兩個相鄰原子上的加成也稱為1，2-加成。加成反應也可以根據(jù)加成上的基團類型分類，因此加氫加成為氫原子的加成并且碳加成為含碳片段的加成。因此，1-氫-2-碳-加成為氫和含碳基團的加成。該類反應的重要代表例如為加氫甲?；淝杌汪驶?。另一種非常重要的在碳-碳和碳-雜原子多重鍵上的加成是氫化。需要具有高催化活性和高立體選擇性的用于前手性的烯屬不飽和化合物的不對稱加成反應的催化劑。
加氫甲?；螋驶铣墒且活愔匾墓I(yè)方法并且用于由烯烴、一氧化碳和氫氣來制備醛。合適的話，這些醛可以在相同的方法中借助氫氣而氫化為對應的羰基合成醇。不對稱加氫甲?；呛铣墒中匀┑闹匾椒ú⑶沂橇钊烁信d趣的用于制備香料、化妝品、農(nóng)作物保護劑和藥物的手性結(jié)構(gòu)單元的合成路線。加氫甲酰化反應本身強烈放熱并且通常在催化劑存在下在超計大氣壓和升高溫度下進行。所用催化劑為Co、Rh、Ir、Ru、Pd或Pt化合物或者可借助含N、P、As或Sb配體進行改性以影響活性和/或選擇性的配合物。在具有多于2個碳原子的烯烴的加氫甲?；磻校捎贑O可以在雙鍵的兩個碳原子的每一個上加成，可以形成異構(gòu)醛的混合物。另外，當使用具有至少四個碳原子的烯烴時，雙鍵的異構(gòu)化可導致形成異構(gòu)烯烴和與可能的異構(gòu)醛的混合物。使用手性催化劑可以導致形成對映醛的混合物。由于這些原因，為了實現(xiàn)有效的不對稱加氫甲?；匦铦M足以下條件1.高活性的催化劑，2.對所需醛呈高選擇性，和3.利于所需異構(gòu)體的高立體選擇性。
在銠催化的低壓加氫甲?；校瑢⒑着潴w用于穩(wěn)定和/或活化催化劑金屬是已知的。合適的含磷配體例如是膦、次膦酸酯(phosphinite)、亞膦酸酯、亞磷酸酯、亞磷酰胺(phosphoramidite)、磷酯(phosphols)和磷雜苯。目前最廣泛使用的配體是三芳基膦，例如三苯基膦和磺化的三苯基膦，因為它們在反應條件下具有足夠的穩(wěn)定性。
WO 00/56451描述了基于亞膦酰胺(phosphinamidite)配體的加氫甲?；呋瘎?，其中磷原子和與之連接的氧原子一起形成5元至8元雜環(huán)。
WO 02/083695描述了螯合的磷屬元素化合物，其中至少一個吡咯基經(jīng)由吡咯氮原子與每個磷屬元素原子連接。這些螯合磷屬元素化合物適于作為加氫甲?；呋瘎┑呐潴w。
WO 03/018192尤其描述了吡咯-磷化合物，其中結(jié)合到稠環(huán)體系中的至少一個取代的吡咯基和/或吡咯基經(jīng)由吡咯氮原子共價連接到磷原子上。這些化合物在用作加氫甲?；呋瘎┑呐潴w時顯示出非常好的穩(wěn)定性。
DE-A-103 42 760描述了具有兩個磷屬元素原子的磷屬化合物，其中吡咯基可經(jīng)由吡咯氮原子而連接于兩個磷屬元素原子上并且兩個磷屬元素原子經(jīng)由亞甲基而連接于橋連基上。這些磷屬元素化合物適于作為加氫甲?；呋瘎┑呐潴w。
在上述文獻中并沒有描述手性催化劑。
已知使用具有兩個能夠配位的基團的螯合配體對不對稱加氫甲酰化反應中所達到的立體選擇性具有有利的影響。因此，例如M.M.H.Lambers-Verstappen和J.de Vries在Adv.Synth.Catal.2003，345，第4期，第478-482頁中描述了銠催化的不飽和腈的加氫甲?；莾H在使用不對稱BINAPHOS配體時可以得到令人滿意的不對稱加氫甲?；?。
EP-A-0 503 884描述了在2位上取代的2’-二苯基膦基-1，1’-聯(lián)萘的光學活性化合物，基于含有該化合物作為配體的過渡金屬配合物的催化劑以及一種使用該催化劑進行對映選擇性硅烷化的方法。
EP-A-0 614 870描述了一種通過前手性1-烯烴在銠配合物作為加氫甲?；呋瘎┑拇嬖谙碌募託浼柞；苽涔鈱W活性醛的方法，其中所述銠配合物包含帶有1，1’-聯(lián)萘骨架的不對稱含磷配體。該不對稱含磷配體的制備需要復雜的合成。EP-A-0 614 901、EP-A-0 614 902、EP-A-0 614 903、EP-A-0 684 249和DE-A-198 53 748描述了具有相似結(jié)構(gòu)的不對稱含磷配體。
WO 93/03839(EP-B-0 600 020)描述了將包含光學活性磷屬元素化合物作為配體的光學活性的金屬配體配合物作為催化劑，以及在該催化劑存在下的不對稱合成方法。
不是現(xiàn)有出版物的德國專利申請P 103 55 066.6涉及一種在包含至少一種第VIII族過渡金屬與能夠經(jīng)由非共價鍵二聚的配體的配合物的手性催化劑存在下不對稱合成的方法，該催化劑及其用途。
本發(fā)明的目的是提供手性化合物及基于它的適于以高立體選擇性和高反應性來制備手性化合物的催化劑。這些催化劑應該尤其適于烯烴的高立體選擇性且高反應性的加氫甲?；?。
因此，我們發(fā)現(xiàn)了通式I的螯合磷化合物 其中，Rα和Rβ各自相互獨立地為經(jīng)由環(huán)氮原子而連接于磷原子上的5元至7元雜環(huán)基，或者Rα和Rβ與它們連接的磷原子一起形成還包含任選取代的氮原子和另一雜原子的5元至7元雜環(huán)，其中所述另一雜原子選自均直接連接于磷原子上的氧和任選取代的氮，Rγ和Rδ各自相互獨立地為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基可以具有1、2、3、4或5個選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、COOH、羧酸化物基團、SO3H、磺酸化物基團、NE1E2、NE1E2E3X-、鹵素、硝基、?；颓杌娜〈?，其中E1、E2和E3為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或者不同的基團并且X-為平衡陰離子，并且環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基Rγ和Rδ可以具有1、2、3、4或5個選自烷基和上述對烷基Rγ和Rδ所提及的取代基的取代基，X為O、S、SiRεRξ或NRη，其中Rε、Rξ和Rη各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和Y為手性二價橋連基。
對本發(fā)明而言，“手性化合物”是具有至少一個手性中心(即至少一個不對稱原子，尤其是至少一個不對稱C原子或P原子)，手性軸，手性平面或螺旋結(jié)構(gòu)的化合物。
對本發(fā)明而言，術(shù)語“手性催化劑”應從廣義上解釋。它既包括具有至少一個手性配體的催化劑，也包括具有本身為非手性但是由于非共價相互作用所致的配體排列和/或配體在配位形式中的排列而具有點手性、軸手性、面手性或螺旋性的配體的催化劑。
“非手性化合物”為不是手性的化合物。
“前手性化合物”是具有至少一個前手性中心的化合物。術(shù)語“不對稱合成”指由具有至少一個前手性中心的化合物而制備具有至少一個手性中心、手性軸、手性面或螺旋結(jié)構(gòu)的化合物，并且不等量地形成立體異構(gòu)產(chǎn)物的反應。
“立體異構(gòu)體”是具有相同結(jié)構(gòu)但是具有不同的三維空間原子排列的化合物。
“對映體”是相互為鏡像的立體異構(gòu)體。在不對稱合成中所達到的“對映體過量值”(ee)根據(jù)下式計算ee[％]＝(R-S)/(R+S)×100。R和S為根據(jù)CIP系統(tǒng)對兩種對映體的描述并且表示不對稱原子的絕對構(gòu)型。對映體純的化合物(ee＝100％)也稱為“純手性化合物”。
本發(fā)明方法導致富含特殊立體異構(gòu)體的產(chǎn)物。所達到的“對映體過量值”(ee)通常為至少20％，優(yōu)選至少50％，尤其是至少80％。
“非對映異構(gòu)體”是不相互為對映體的立體異構(gòu)體。
在下文中，表述“烷基”包括直鏈和支化烷基。這些基團優(yōu)選直鏈或支化的C1-20烷基，更優(yōu)選C1-12烷基，特別優(yōu)選C1-8烷基，非常特別優(yōu)選C1-4烷基。烷基的實例尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-己基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。
表述“烷基”也包括通?？蓭в?、2、3、4或5個取代基，優(yōu)選1、2或3個取代基，特別優(yōu)選1個取代基的取代烷基，其中所述取代基選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、NE1E2、NE1E2E3+、COOH、羧酸化物基團、-SO3H和磺酸化物基團。
對本發(fā)明而言，表述“亞烷基”指具有1-4個碳原子的直鏈或支化的亞烷基。
對本發(fā)明而言，表述“環(huán)烷基”包括未取代和取代的環(huán)烷基，優(yōu)選C5-C7環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，若它們被取代，則通?？蓭в?、2、3、4或5個，優(yōu)選1、2或3個，特別優(yōu)選1個選自烷基、烷氧基和鹵素的取代基。
對本發(fā)明而言，表述“雜環(huán)烷基”包括通常具有4-7個，優(yōu)選5或6個環(huán)原子且其中的1個或2個環(huán)碳原子由雜原子替代并且可以任選被取代的飽和脂環(huán)族基團，其中所述雜原子優(yōu)選選自元素氧、氮和硫。若它們被取代，則這些雜脂環(huán)族基團可以帶有1、2或3個取代基，優(yōu)選1或2個取代基，特別優(yōu)選1個取代基，其中所述取代基選自烷基、芳基、COORf、COO-M+、NE1E2，優(yōu)選烷基。該類雜脂環(huán)族基團的實例為吡咯烷基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異唑烷基、哌嗪基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二烷基。
對本發(fā)明而言，表述“芳基”包括未取代和取代的芳基，并且優(yōu)選苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或并四苯基，尤其優(yōu)選苯基或萘基。若它們被取代，則這些芳基通?？蓭в?、2、3、4或5個，優(yōu)選1、2或3個，特別優(yōu)選1個選自烷基、烷氧基、羧基、羧酸化物基團、三氟甲基、-SO3H、磺酸化物基團、NE1E2、亞烷基-NE1E2、硝基、氰基和鹵素的取代基。
對本發(fā)明而言，表述“雜芳基”包括未取代或取代的雜環(huán)芳基，優(yōu)選吡啶基、喹啉基、吖啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，以及稱為副基(subgroup)的“吡咯基”。若它們被取代，則這些雜環(huán)芳基通?？蓭в?、2或3個選自烷基、烷氧基、羧基、羧酸化物基團、-SO3H、磺酸化物基團、NE1E2、亞烷基-NE1E2、三氟甲基和鹵素的取代基。
對本發(fā)明而言，表述“吡咯基”指一系列未取代或取代的結(jié)構(gòu)上由吡咯骨架衍生且在雜環(huán)中包含吡咯氮原子的雜環(huán)芳基，其可以與其它原子如磷屬元素原子共價連接。表述“吡咯基”因此包含未取代或取代的基團吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和咔唑基，若它們被取代，則通常可帶有1、2或3個，優(yōu)選1或2個，特別優(yōu)選1個選自烷基、烷氧基、酰基、羧基、羧酸化物基團、-SO3H、磺酸化物基團、NE1E2、亞烷基-NE1E2、三氟甲基和鹵素的取代基。優(yōu)選取代的吲哚基是3-甲基吲哚基。
因此，用于本發(fā)明的表述“聯(lián)吡咯基”包括下式的二價基團Py-I-Py，其包含兩個通過直接的化學鍵或經(jīng)由亞烷基、氧雜、硫、亞胺基、甲硅烷基或烷基亞胺基而連接的吡咯基，例如下式的亞聯(lián)吲哚基為包含兩個直接鍵接的吡咯基(此時為吲哚基)的聯(lián)吡咯基的實例， 或者下式的亞聯(lián)吡咯基甲烷為包含兩個經(jīng)由亞甲基連接的吡咯基(此時為吡咯基)的聯(lián)吡咯基的實例
正如在吡咯基的情況下，聯(lián)吡咯基也可以為未取代或取代的，并且若它們被取代，則每個吡咯基單元上通常帶有1、2或3個，優(yōu)選1或2個，尤其是1個選自烷基、烷氧基、羧基、羧酸化物基團、-SO3H、磺酸化物基團、NE1E2、亞烷基-NE1E2、三氟甲基和鹵素的取代基。在這些可能的取代基數(shù)目的表示中，不將吡咯基單元間經(jīng)由直接的化學鍵或經(jīng)由上述基團的連接看作取代。
對本發(fā)明而言，羧酸化物和磺酸化物優(yōu)選羧酸官能團或磺酸官能團的衍生物，尤其是金屬羧酸鹽或磺酸鹽、羧酸酯或磺酸酯官能團或羧酰胺或磺酰胺官能團。該類官能團例如包括與C1-C4鏈烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇的酯。它們也包括伯酰胺及它們的N-烷基和N，N-二烷基衍生物。
以上關(guān)于“烷基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜環(huán)烷基”和“雜芳基”的表述所作的說明類似地應用于“烷氧基”、“環(huán)烷氧基”、“芳氧基”、“雜環(huán)烷氧基”和“雜芳氧基”的表述。
對本發(fā)明而言，表述“?；敝竿ǔ＞哂?-11個，優(yōu)選2-8個碳原子的烷?；蚍减；?，例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；⒓乎；?、庚?；?-乙基己?；?、2-丙基庚?；?、苯甲?；蜉良柞；?。
基團NE1E2、NE4E5、NE7E8、NE10E11、NE13E14、NE16E17和NE19E20優(yōu)選N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二環(huán)己基氨基或N，N-二苯基氨基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
M+是平衡陽離子，即一價陽離子或?qū)粋€正電荷的多價陽離子的部分。陽離子M+僅作為平衡帶負電取代基如COO-或磺酸根的電荷的平衡離子并且原則上可自由選擇。因此優(yōu)選使用堿金屬離子，尤其是Na+、K+、Li+離子，或者離子如銨離子、單烷基銨離子、二烷基銨離子、三烷基銨離子、四烷基銨離子、離子、四烷基離子或四芳基離子。
類似的情況應用于平衡陰離子X-，其僅作為帶正電的取代基如銨離子的平衡離子并且可以自由地選自一價陰離子和對應一個負電荷的多價陰離子的部分。合適的陰離子例如為鹵離子X-，如氯離子和溴離子。優(yōu)選的陰離子為硫酸根和磺酸根如SO42-、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根和甲基磺酸根。
x是1-240的整數(shù)，優(yōu)選3-120的整數(shù)。
稠環(huán)體系可以是通過稠合連接的芳族、氫化芳族和環(huán)狀的化合物。稠環(huán)體系包含兩個、三個或多于三個的環(huán)。取決于環(huán)在稠環(huán)體系中的連接方式，對單邊稠合(即每個環(huán)與每個相鄰環(huán)分享一個邊或兩個原子)和其中的碳原子屬于多于兩個環(huán)的迫位稠合加以區(qū)別。在稠環(huán)體系中，優(yōu)選單邊稠環(huán)體系。
在第一個實施方案中，在通式I的螯合磷化合物中的取代基Rα和Rβ是經(jīng)由任選取代的氮原子而連接于磷原子上的含雜原子的基團，Rα和Rβ并不相互連接。因此Rα和Rβ優(yōu)選為經(jīng)由吡咯氮原子而連接于磷原子上的吡咯基。這里術(shù)語“吡咯基”的意義對應在開頭給出的定義。
優(yōu)選其中的Rα和Rβ基團獨立地選自式II.a至II.k的螯合磷化合物
其中Alk為C1-C4烷基，并且Ra、Rb、Rc和Rd各自相互獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、酰基、鹵素、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基或羧基。
特別優(yōu)選基團Rα和Rβ中的至少一個為尤其選自II.e至II.i的未取代或取代吲哚基。
在式II.e至II.i的化合物中，Ra和Rb基團優(yōu)選獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵素。當至少一個Ra和Rb基團是C1-C4烷基時，則它特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。當Ra和Rb基團中的至少一個是C1-C4烷氧基時，則它特別是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。當Ra和Rb基團中的至少一個是鹵素時，它特別是氯。
在具體的實施方案中，式II.e至II.i的化合物中的Ra和Rb基團均為氫。在另一個具體的實施方案中，式II.e至II.i的化合物中的Ra和Rb基團之一是氫，而另一個是除氫外的基團，特別是甲基、甲氧基或氯。因此除氫外的基團優(yōu)選存在于吲哚骨架的4、5或6位上。
特別優(yōu)選Rα和Rβ基團均為這種未取代或取代的吲哚基。
為了說明，以下列出某些有利的吡咯基
特別有利的是式II.f1的3-甲基吲哚基(糞臭素基)?；诰哂幸粋€或多個連接于磷原子上的3-甲基吲哚基的配體的加氫甲?；呋瘎┚哂刑貏e高的穩(wěn)定性并因而具有特別長的催化劑壽命。
此外，特別有利的螯合磷化合物是其中的Rα和Rβ基團獨立地選自以下基團的那些 在本發(fā)明的另一個有利的實施方案中，Rα和Rβ與它們連接的磷原子一起形成具有兩個連接于磷原子上的環(huán)雜原子的5元至7元雜環(huán)，其中這些環(huán)雜原子的至少一個為任選取代的氮原子。優(yōu)選第二個連接于磷原子上的環(huán)雜原子也是任選取代的氮原子。因此特別優(yōu)選取代基Rα和取代基Rβ一起形成經(jīng)由吡咯氮原子而連接于磷原子上的聯(lián)吡咯基。這里術(shù)語“聯(lián)吡咯基”的意義對應于在開頭給出的定義。
優(yōu)選Rα和Rβ一起形成5元至7元雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選與一個、兩個、三個或四個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，其中所述雜環(huán)和存在的話稠合的基團可以各自相互獨立地帶有一個、兩個、三個或四個選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、烷氧基、鹵素、COOH、羧酸化物基團、SO3H、磺酸化物基團、NE4E5、NE4E5E6X-、硝基、烷氧羰基、?；颓杌娜〈?，其中E4、E5和E6為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團并且X-為平衡陰離子。
優(yōu)選取代基Rα和取代基Rβ一起形成具有下式的包含經(jīng)由吡咯氮原子連接于磷原子上的吡咯基的二價基團Py-I-W，其中Py是吡咯基，I是化學鍵或O、S、SiR1R2、NR3或任選取代的C1-C10亞烷基，優(yōu)選CR4R5，W是環(huán)烷氧基或環(huán)烷基氨基、芳氧基或芳氨基、雜芳氧基或雜芳氨基，和R1、R2、R3、R4和R5各自相互獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中這里所用的表示具有開頭所述的意義。
式Py-I-W的合適二價基團例如為 優(yōu)選其中的Rα和Rβ與它們連接的磷原子一起形成具有式II.1-II.3之一的基團的螯合磷化合物
其中，R6和R7各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、甲磺酸化物基團、甲苯磺酸化物基團或三氟甲磺酸化物基團，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、W’COORf、W’COO-M+、W’(SO3)Rf、W’(SO3)-M+、W’PO3(Rf)(Rg)、W’(PO3)2-(M+)2、W’NE13E14、W’(NE13E14E15)+X-、W’ORf、W’SRf、(CHRgCH2O)xRf、(CH2NE13)xRf、(CH2CH2NE13)xRf、鹵素、三氟甲基、硝基、酰基或氰基，其中W’為單鍵、雜原子、含雜原子的基團或具有1-20個橋連原子的二價橋連基，Rf、E13、E14、E15為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團，R9為氫、甲基或乙基，M+為平衡陽離子，X-為平衡陰離子，和
x為1-240的整數(shù)，其中R8-R27的兩個相鄰基團也可以與它們連接的環(huán)碳原子一起形成具有1、2或3個額外環(huán)的稠環(huán)體系。
式II.1基團中的R6和R7基團優(yōu)選獨立地選自氫；C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基；C5-C6環(huán)烷基，尤其是環(huán)己基；以及芳基，尤其是苯基。
式II.1基團中的R8、R9、R10和R11基團優(yōu)選各自為氫。
特別優(yōu)選其中的Rα和Rβ和磷原子一起形成式II.1手性基團的式I螯合磷屬元素化合物。
式II.2基團中的R12、R13、R14、R15、R16和R17基團優(yōu)選各自為氫。
也優(yōu)選其中的R12與R13和/或R16與R17與它們連接的吡咯環(huán)的碳原子一起形成具有1、2或3個額外環(huán)的稠環(huán)體系的式II.2基團。所述額外環(huán)優(yōu)選稠合的芳環(huán)。稠合的芳環(huán)優(yōu)選苯或萘。稠合苯環(huán)優(yōu)選未被取代或具有1、2或3個，尤其是1或2個優(yōu)選選自烷基、烷氧基、鹵素、SO3H、磺酸化物基團、NE7E8、亞烷基-NE7E8、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基、酰基和氰基的取代基。稠合萘優(yōu)選未被取代或在未稠合環(huán)和/或稠環(huán)中具有1、2或3個，尤其是1或2個上述對稠合苯環(huán)提及的取代基。稠合芳基上的烷基取代基優(yōu)選C1-C4烷基，尤其是甲基、異丙基或叔丁基。烷氧基取代基優(yōu)選C1-C4烷氧基，尤其是甲氧基。烷氧羰基優(yōu)選C1-C4烷氧羰基。鹵素取代基特別優(yōu)選氟或氯。
式II.3基團中的R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27基團優(yōu)選各自為氫。
也優(yōu)選其中(R20與R21)或(R21與R22)和/或(R23與R24)或(R24與R25)與它們連接的苯環(huán)的碳原子一起形成具有1、2或3個額外環(huán)的稠環(huán)體系的式II.3基團。所述額外環(huán)優(yōu)選稠合芳環(huán)。稠合芳環(huán)優(yōu)選苯或萘。需要的話，這些基團可以如上對II.2基團所述被取代。
為了說明，以下列出某些有利的II.1-II.3基團
R＝CH3對甲苯磺酰基
Rγ和Rδ優(yōu)選相互獨立地為沒有相互連接的取代基。因此Rγ和Rδ優(yōu)選獨立地選自可帶有1、2、3、4或5個上述取代基的芳基和雜芳基。優(yōu)選Rγ和Rδ中的至少一個或者兩個均為可帶有1、2或3個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及其組合的芳基。因此優(yōu)選的Rγ和Rδ基團例如為苯基、鄰甲苯基、間二甲苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
橋連基Y為優(yōu)選具有至少一個手性中心、手性軸或手性面的手性基團。
橋連基Y優(yōu)選選自式III.a和III.b的基團 其中，RI、RI′、RII、RII′、RIII、RIII′、RIV、RIV′、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX、RXI和RXII各自相互獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、烷氧基、鹵素、SO3H、磺酸化物基團、NE10E11、亞烷基-NE10E11、三氟甲基、硝基、烷氧羰基、羧基、?；蚯杌渲蠩10和E11為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團。
Y也優(yōu)選其中的RIV和RV各自相互獨立地為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式III.a基團。RIV和RV優(yōu)選選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和甲氧基。在這些化合物中，RI、RII、RIII、RVI、RVII、RVIII優(yōu)選各自為氫。
Y也優(yōu)選其中的RI和RVIII各自相互獨立地為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式III.a基團。RI和RVIII特別優(yōu)選叔丁基。在這些化合物中，RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII特別優(yōu)選各自為氫。在這些化合物中，也優(yōu)選RIII和RVI各自相互獨立地為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。RIII和RVI特別優(yōu)選獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和甲氧基。
Y也優(yōu)選其中的RII和RVII各自為氫的式III.a基團。在這些化合物中，優(yōu)選RI、RIII、RIV、RV、RVI和RVIII各自相互獨立地為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。RI、RIII、RIV、RV、RVI和RVIII特別優(yōu)選獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基和甲氧基。
Y也優(yōu)選其中的RI至RXII各自為氫的式III.b基團。
Y也優(yōu)選其中的RI和RXII各自相互獨立地為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式III.b基團。尤其是RI和RXII獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基和烷氧羰基，優(yōu)選甲氧羰基。在這些化合物中，RII-RXI基團特別優(yōu)選各自為氫。
為了說明，以下圖示幾個合適的配體
本發(fā)明進一步提供一種包含至少一種元素周期表中第VIII族過渡金屬配合物的手性催化劑，其包含至少一種如上定義的手性螯合磷化合物作為配體。
本發(fā)明的手性催化劑和本發(fā)明所用的手性催化劑具有至少一種上述化合物作為配體。除上述配體以外，它們還可以包含至少一種額外的優(yōu)選選自如下的配體鹵化物、胺、羧酸化物、乙酰丙酮化物、芳基磺酸化物或烷基磺酸化物、氫化物、CO、烯烴、二烯、環(huán)烯烴、腈、含N雜環(huán)、芳族化合物、雜芳族化合物、醚、PF3、磷酯、磷雜苯、單齒膦、雙齒膦、多齒膦、次膦酸酯、亞膦酸酯、亞磷酰胺和亞磷酸酯配體。
過渡金屬優(yōu)選元素周期表中第I、VI、VII或VIII族的過渡金屬。所述過渡金屬特別優(yōu)選選自第VIII族過渡金屬(即Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt)。所述過渡金屬尤其是銥、釕、銠、鈀或鉑。
本發(fā)明進一步提供一種通過使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與底物在上述手性催化劑存在下反應而制備手性化合物的方法。僅需要至少一種所用配體或催化活性種總的具有手性。通常而言，特殊的過渡金屬配合物在制備手性化合物的各個方法的反應條件下作為催化活性種而形成。因此，例如加氫甲?；瘲l件導致由催化劑或用于特定情況中的催化劑前體形成通式HxMy(CO)zLq的催化活性種，其中M為過渡金屬，L為螯合磷化合物并且q、x、y、z是取決于金屬的化合價和類型及由配體L占據(jù)的配位點數(shù)量的整數(shù)。優(yōu)選z和q各自相互獨立地具有至少為1的值，例如1、2或3。z和q的總和優(yōu)選1-5。需要的話，配合物還可以包含至少一種上述的額外配體。
催化活性種優(yōu)選作為在合適溶劑中的均勻單相溶液而存在。該溶液可以額外包含游離配體。
本發(fā)明的制備手性化合物的方法優(yōu)選氫化、加氫甲?；?、氫氰化、羰基化、加氫酰化(分子內(nèi)和分子間)、加氫酰胺化、加氫酯化、氫化硅烷化、硼氫化、氨解(加氫胺化)、醇解(羥基-烷氧基加成)、異構(gòu)化、轉(zhuǎn)移氫化、易位、環(huán)丙烷化、羥醛縮合、烯丙基烷基化或[4+2]環(huán)加成(Diels-Alder反應)。
本發(fā)明的制備手性化合物的方法特別優(yōu)選1，2-加成，尤其是氫化或1-氫-2-碳加成。對本發(fā)明而言，1，2-加成是在C＝X(X＝C、雜原子)雙鍵的兩個相鄰原子上的加成。1-氫-2-碳加成是其中反應后氫連接到雙鍵的一個原子上并且含碳基團連接到雙鍵的另一個原子上的加成反應。在加成過程中允許雙鍵的異構(gòu)化。對本發(fā)明而言，術(shù)語1-氫-2-碳加成并不表示優(yōu)選碳片段加成到不對稱底物的C2原子上，這因為加成的取向的選擇性通常取決于待加成的試劑和所用催化劑。“1-氫-2-碳”因此與1-碳-2-氫”具有相同意義。
本發(fā)明的制備手性化合物的方法的反應條件通常除所用的手性催化劑以外對應于不對稱方法的反應條件。合適的反應器和反應條件因此可以由各方法的相關(guān)文獻得到并且可以為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員常規(guī)地采用。合適的反應溫度通常為-100℃至500℃，優(yōu)選-80℃至250℃。合適的反應壓力通常為0.0001-600巴，優(yōu)選0.5-300巴。本方法通?？梢赃B續(xù)、半連續(xù)或分批進行。連續(xù)反應的合適反應器為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知并且例如描述于Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie，第1卷，第3版，1951，第743頁及隨后各頁中。合適的壓力額定反應器同樣為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知并且例如描述于Ullmanns Enzyklopdie der technischenChemie，第1卷，第3版，1951，第769頁及隨后各頁中。
本發(fā)明方法可以在各反應條件下為惰性的合適溶劑中進行。通常合適的溶劑例如為芳族化合物如甲苯和二甲苯、烴類或烴的混合物。其它合適的溶劑是鹵代烴，尤其是氯代烴，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。其它溶劑為脂族羧酸與鏈烷醇的酯如乙酸酯或Texanol，醚類如叔丁基甲基醚、1，4-二氧六環(huán)和四氫呋喃，以及二甲基甲酰胺。在配體足夠親水的情況下，也可以使用醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇，酮類如丙酮和甲乙酮等。此外，“離子液體”也可以用作溶劑。它們是液態(tài)鹽，例如N，N’-二烷基咪唑鹽如N-丁基-N’-甲基咪唑鹽；四烷基銨鹽如四正丁基銨鹽；N-烷基吡啶鹽如N-丁基吡啶鹽；四烷基鹽如三己基(四癸基)鹽，例如四氟硼酸鹽、乙酸鹽、四氯鋁酸鹽、六氟磷酸鹽、氯化物和甲苯磺酸鹽。各反應的原料、產(chǎn)物或副產(chǎn)物也可以用作溶劑。
可用于本發(fā)明方法的前手性烯屬不飽和化合物原則上為包含一個或多個烯屬不飽和碳-碳或碳-雜原子雙鍵的所有前手性化合物。它們通常包括前手性烯烴(加氫甲酰化、分子間加氫酰化、氫氰化、氫化硅烷化、羰基化、加氫酰胺化、加氫酯化、氨解、醇解、環(huán)丙烷化、硼氫化、Diels-Alder反應、易位)、未取代和取代醛(分子內(nèi)加氫?；⒘u醛縮合、烯丙基烷基化)、酮(氫化、氫化硅烷化、羥醛縮合、轉(zhuǎn)移氫化、烯丙基烷基化)和亞胺(氫化、氫化硅烷化、轉(zhuǎn)移氫化、曼尼希反應)合適的前手性烯屬不飽和烯烴為下式的化合物 通常而言，RA與RB和/或RC與RD為具有不同定義的基團。不言而喻，選擇與用于制備本發(fā)明手性化合物的前手性烯屬不飽和化合物進行反應的底物以及有時涉及將特殊取代基加成到C-C雙鍵的特殊碳原子上的立體選擇性以得到至少一個手性碳原子。
考慮上述條件，RA、RB、RC和RD優(yōu)選獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、COOH、羧酸化物基團、SO3H、磺酸化物基團、NE16E17、NE16E17E18X-、鹵素、硝基、?；⑺峄颓杌?，其中E16、E17和E18為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團并且X-為平衡陰離子，其中所述烷基可以具有1、2、3、4、5或更多個選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、COOH、羧酸化物基團、SO3H、磺酸化物基團、NE19E20、NE19E20E21X-、鹵素、硝基、?；⑺峄颓杌娜〈?，其中E19、E20和E21為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團并且X-為平衡陰離子，并且所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基RA、RB、RC和RD可以各自具有1、2、3、4、5或更多個選自烷基和上述對烷基RA、RB、RC和RD提及的取代基的取代基，或者RA、RB、RC和RD基團中的兩個或更多個與它們連接的C-C雙鍵一起形成單環(huán)或多環(huán)化合物。
合適的前手性烯烴為具有至少4個碳原子和末端雙鍵或內(nèi)部雙鍵且具有線性、支化或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烯烴。
合適的α-烯烴例如為1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-十一碳烯、1-十二碳烯、1-十八碳烯等。
合適的線性(直鏈)內(nèi)烯烴優(yōu)選C4-C20烯烴，例如2-丁烯、2-戊烯、2-己烯、3-己烯、2-庚烯、3-庚烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯等。
合適的支化內(nèi)烯烴優(yōu)選C4-C20烯烴，例如2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、支化的內(nèi)庚烯混合物、支化的內(nèi)辛烯混合物、支化的內(nèi)壬烯混合物、支化的內(nèi)癸烯混合物、支化的內(nèi)十一碳烯混合物、支化的內(nèi)十二碳烯混合物等。
用于加氫甲酰化的其它合適烯烴為C5-C8環(huán)烯烴，例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯以及其衍生物，如它們的具有1-5個烷基取代基的C1-C20烷基衍生物。
用于加氫甲?；钠渌线m烯烴為乙烯基芳族化合物，例如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、4-異丁烯苯乙烯等；2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮；4-乙烯基苯基2-噻吩基酮；4-乙烯基-2-氟聯(lián)苯；4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)苯乙烯；2-乙烯基-5-苯甲?；绶?；3-乙烯基苯基苯基醚；丙烯基苯；2-丙烯基苯酚；異丁基-4-丙烯基苯；苯基乙烯基醚和環(huán)狀烯酰胺，例如2，3-二氫-1，4-嗪如2，3-二氫-4-叔丁氧羰基-1，4-嗪。用于加氫甲?；钠渌线m烯烴為α，β-烯屬不飽和的單羧酸和/或二羧酸、它們的酯、單酯和酰胺，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、富馬酸、巴豆酸、衣康酸、3-戊烯酸甲酯、4-戊烯酸甲酯、油酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯；不飽和腈，例如3-戊烯腈、4-戊烯腈、丙烯腈；乙烯基醚，例如乙烯基甲醚、乙烯基乙醚、乙烯基丙醚等；氯乙烯；烯丙基氯；C3-C20鏈烯醇、C3-C20鏈烯二醇和C3-C20鏈二烯醇，例如烯丙基醇、1-己烯-4-醇、1-辛烯-4-醇、2，7-辛二烯-1-醇。其它合適的底物為具有孤立雙鍵或共軛雙鍵的二烯或多烯。它們例如包括1，3-丁二烯、1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，10-十一碳二烯、1，11-十二碳二烯、1，12-十三碳二烯、1，13-十四碳二烯、乙烯基環(huán)己烯、二環(huán)戊二烯、1，5，9-環(huán)辛三烯以及丁二烯的均聚物和共聚物。
作為用于合成的重要結(jié)構(gòu)單元的其它前手性烯屬不飽和化合物例如為對異丁基苯乙烯、2-乙烯基-6-甲氧基萘、3-乙烯基苯基苯基酮、4-乙烯基苯基2-噻吩基酮、4-乙烯基-2-氟聯(lián)苯、4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)苯乙烯、2-乙烯基-5-苯甲?；绶?、3-乙烯基苯基苯基醚、丙烯基苯、2-丙烯基苯酚、異丁基-4-丙烯基苯、苯基乙烯基醚和環(huán)狀烯酰胺，例如2，3-二氫-1，4-嗪如2，3-二氫-4-叔丁氧羰基-1，4-嗪。
上述烯烴可以單獨使用或者以混合物形式使用。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的手性催化劑和用于本發(fā)明的手性催化劑在用于反應的反應器中原位制備。然而，需要的話，本發(fā)明催化劑也可以分開制備并通過常規(guī)方法進行分離。對于原位制備本發(fā)明催化劑，例如可以在各反應條件下(例如在加氫甲?；瘲l件、氫氰化條件下等)使至少一種本發(fā)明所用的配體、過渡金屬化合物或配合物、合適的話至少一種其它配體和合適的話活化劑在惰性溶劑中反應。合適的活化劑例如為布朗斯臺德酸，路易斯酸如BF3、AlCl3、ZnCl2及路易斯堿。
合適的催化劑前體通常為過渡金屬、過渡金屬化合物和過渡金屬配合物。
合適的銠化合物或配合物例如為銠(II)鹽和銠(III)鹽，例如氯化銠(III)、硝酸銠(III)、硫酸銠(III)、硫酸銠鉀，銠(II)或銠(III)的羧酸鹽，銠(II)和銠(III)的乙酸鹽、銠(III)的氧化物，銠(III)酸鹽，六氯銠酸(III)三銨等。還合適的是銠配合物如Rh4(CO)12、二羰基-乙酰丙酮銠、二(乙烯)乙酰丙酮銠(I)等。
釕鹽或化合物也是合適的。合適的釕鹽例如為氯化釕(III)、釕(IV)的氧化物、釕(VI)的氧化物、釕(VIII)的氧化物，釕的含氧酸的堿金屬鹽如K2RuO4或KRuO4，或者配合物如RuHCl(CO)(PPh3)3、(Ru(對異丙基苯甲烷)Cl)2、(Ru(苯)Cl)2、(COD)Ru(2-甲代烯丙基)2、Ru(acac)3。釕的羰基金屬也可以用于本發(fā)明方法，例如十二羰基合三釕或十八羰基合六釕或者其中的CO由式PR3配體部分取代的混合形式如Ru(CO)3(PPh3)2。
合適的鐵化合物例如為乙酸鐵(III)和硝酸鐵(III)以及鐵的羰基配合物。
合適的鎳化合物為氟化鎳和硫酸鎳。適于制備鎳催化劑的鎳配合物例如為二(1，5-環(huán)辛二烯)鎳(0)。
其它合適的催化劑前體是銥和鋨的羰基配合物、鹵化鋨、辛酸鋨、氫化鈀、鹵化鈀、鉑酸、硫酸銥等。
上述以及其它合適的過渡金屬化合物和配合物在原則上是已知的并且在文獻中已詳細描述，或者它們可以由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用與用于已知化合物類似的方法而制備。
通常而言，在反應介質(zhì)中的金屬濃度為約1ppm至10000ppm。單磷屬元素配體與過渡金屬的摩爾比通常為約0.5∶1至1000∶1，優(yōu)選1∶1-500∶1。
使用負載型催化劑也是有用的。為此，可以將上述催化劑以合適的方式固定在合適的載體如玻璃、硅膠、合成樹脂、聚合物等之上，其中所述合適的方式例如為經(jīng)由適于作為結(jié)合團的官能團的連接、吸附、接枝等。然后它們適合用作固相催化劑。
在第一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法為氫化(1，2-H，H-加成)。在該反應中，使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與氫在上述手性催化劑存在下進行反應以形成對應的具有單鍵的手性化合物。前手性烯烴形成含手性碳的化合物，前手性酮形成手性醇且前手性亞胺形成手性胺。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法為與一氧化碳和氫氣的反應，在下文稱為加氫甲?；?。
加氫甲?；梢栽谝环N上述溶劑存在下進行。
單(假)磷屬元素配體與第VIII族過渡金屬的摩爾比通常為約1∶1至1000∶1，優(yōu)選2∶1-500∶1。
優(yōu)選其中的加氫甲?；呋瘎┦峭ㄟ^在加氫甲酰化的條件下使至少一種可用于本發(fā)明的配體、過渡金屬化合物和配合物和合適的話活化劑在惰性溶劑中反應而在原位制備的方法。
過渡金屬優(yōu)選元素周期表的第VIII族過渡金屬，特別優(yōu)選鈷、釕、銥、銠或鈀。特別優(yōu)選使用銠。
用于本發(fā)明方法的包含一氧化碳和氫氣的合成氣體的組成可以在寬范圍內(nèi)變化。一氧化碳與氫氣的摩爾比通常為約5∶95至70∶30，優(yōu)選約40∶60至60∶40。特別優(yōu)選使用一氧化碳與氫氣的摩爾比為約1∶1。
加氫甲酰化反應的溫度通常為約20℃至180℃，優(yōu)選約50℃至150℃。壓力通常為約1巴至700巴，優(yōu)選1-600巴，尤其是1-300巴。反應壓力可以作為本發(fā)明所用的加氫甲?；呋瘎┗钚缘暮瘮?shù)而變化。本發(fā)明的基于含磷化合物的催化劑通常允許反應在低壓，例如在1-100巴下進行。
本發(fā)明所用的加氫甲?；呋瘎┖捅景l(fā)明的加氫甲酰化催化劑可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)方法與加氫甲?；磻漠a(chǎn)物分離，而且通?？梢栽儆糜诩託浼柞；?。
本發(fā)明方法的不對稱加氫甲?；@示出高的立體選擇性。有利的是本發(fā)明的催化劑和本發(fā)明所用的催化劑通常也顯示出高的區(qū)域選擇性。此外，所述催化劑通常在加氫甲?；瘲l件下具有高穩(wěn)定性，從而使用它們通常比使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的基于常規(guī)螯合配體的催化劑可達到更長的催化劑操作壽命。本發(fā)明的催化劑和本發(fā)明所用的催化劑也有利地顯示出高活性，從而通常高產(chǎn)率地得到對應的醛和醇。
另一種重要的1-氫-2-碳加成是與氰化氫的反應，在下文中稱為氫氰化。
用于氫氰化的催化劑也包含第VIII族過渡金屬的配合物，尤其是鈷、鎳、釕、銠、鈀、鉑，優(yōu)選鎳、鈀或鉑，非常特別優(yōu)選鎳的配合物。金屬配合物的制備可以如上所述進行。本發(fā)明的氫氰化催化劑同樣應用原位制備。氫氰化方法描述于在此引入作為參考的J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，第811-812頁中。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，1-氫-2-碳加成為與一氧化碳和至少一種含有親核基團的化合物的反應，在下文中稱為羰基化。
羰基化的催化劑也包含第VIII族過渡金屬的配合物，尤其是鎳、鈷、鐵、釕、銠或鈀，尤其是鈀的配合物。金屬配合物的制備可以如上所述進行。本發(fā)明羰基化的催化劑同樣應用原位制備。
含有親核基團的化合物優(yōu)選選自水、醇、硫醇、羧酸酯、伯胺及仲胺。
優(yōu)選的羰基化反應是借助一氧化碳和水而將烯烴轉(zhuǎn)化為羧酸(氫羧基化)。
羰基化可以在活化劑存在下進行。合適的活化劑例如為布朗斯臺德酸，路易斯酸如BF3、AlCl3、ZnCl2及路易斯堿。
另一種重要的1，2-加成為加氫?；Ｔ诓粚ΨQ分子內(nèi)加氫?；?，使不飽和醛反應以形成光學活性的環(huán)狀酮。在不對稱分子間加氫酰化中，使前手性烯烴與酰鹵在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性酮。合適的加氫?；椒枋鲇谠诖艘胱鳛閰⒖嫉腏.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，第811頁中。
另一種重要的1，2-加成為加氫酰胺化。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與一氧化碳和氨、伯胺或仲胺在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性酰胺。
另一種重要的1，2-加成為加氫酯化。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與一氧化碳和醇在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性酯。
另一種重要的1，2-加成為硼氫化。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與硼烷或硼烷源在上述手性催化劑存在下進行反應以形成可以氧化為伯醇(例如借助NaOH/H2O2)或羧酸的手性三烷基硼烷。合適的硼氫化方法描述于在此引入作為參考的J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，第783-789頁中。
另一種重要的1，2-加成為氫化硅烷化。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與硅烷在上述手性催化劑存在下進行反應以形成甲硅烷基官能化的手性化合物。前手性烯烴生成甲硅烷基官能化的手性鏈烷烴。前手性酮生成手性甲硅烷醚或甲硅烷醇。在氫化硅烷化催化劑中，過渡金屬優(yōu)選選自Pt、Pd、Rh、Ru和Ir。有利的是可以使用上述催化劑之一與其它催化劑的組合或混合物。合適的其它催化劑例如包括呈細碎形式的鉑(“鉑黑”)、氯化鉑，以及鉑配合物，例如六氯鉑酸或二乙烯基二硅氧烷-鉑配合物如四甲基二乙烯基二硅氧烷-鉑配合物。合適的銠催化劑例如為(RhCl(P(C6H5)3)3)和RhCl3。RuCl3和IrCl3也是合適的。其它合適的催化劑為路易斯酸如AlCl3或TiCl4以及過氧化物。
合適的硅烷例如為鹵代硅烷如三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二甲基氯硅烷和三甲基甲硅烷氧基二氯硅烷；烷氧基硅烷如三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、甲基二甲氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、1，3，3，5，5，7，7-七甲基-1，1-二甲氧基四硅氧烷；以及酸基硅烷。
硅烷化的反應溫度優(yōu)選0-140℃，特別優(yōu)選40-120℃。反應通常在大氣壓下進行，但是也可以在超計大氣壓如約1.5巴至20巴下進行或在減壓如200-600毫巴下進行。
該反應可以在沒有溶劑下或在合適溶劑存在下進行。優(yōu)選的溶劑例如為甲苯、四氫呋喃和氯仿。
另一種重要的1，2-加成為氨解(加氫胺化)。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與氨、伯胺或仲胺在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性的伯胺、仲胺或叔胺。合適的加氫胺化方法描述于在此引入作為參考的J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，第768-770頁中。
另一種重要的1，2-加成為醇解(氫-烷氧基加成)。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與醇在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性的醚。合適的醇解方法描述于在此引入作為參考的J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，第763-764頁中。
另一種重要的反應是異構(gòu)化。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物在上述手性催化劑存在下轉(zhuǎn)化為手性化合物。
另一種重要的反應是環(huán)丙烷化。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與重氮化合物在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性的環(huán)丙烷類化合物。
另一種重要的反應是易位。這里使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與另一種烯烴在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性的烴。
另一種重要的反應是羥醛縮合。這里使前手性酮或醛與甲硅烷基烯醇醚(silylenol ether)在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性羥醛。
另一種重要的反應是烯丙基烷基化。這里使前手性酮或醛與烯丙基烷基化劑在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性的烴。
另一種重要的反應是[4+2]-環(huán)加成。這里使二烯與親二烯體在上述手性催化劑存在下進行反應以形成手性的環(huán)己烯化合物，其中所述二烯和親二烯體中的至少一種化合物為前手性的。
本發(fā)明進一步提供包含至少一種第VIII族過渡金屬與至少一種配體的配合物的上述催化劑在加氫甲?；淝杌?、羰基化、加氫?；?、加氫酰胺化、加氫酯化、氫化硅烷化、硼氫化、氫化、氨解、醇解、異構(gòu)化、易位、環(huán)丙烷化或[4+2]-環(huán)加成中的用途。
本發(fā)明方法適于制備多種有用的光學活性化合物。這里，立體選擇性地產(chǎn)生了手性中心?？梢酝ㄟ^本發(fā)明方法制備的光學活性化合物的實例是取代和未取代的醇或酚、胺、酰胺、酯、羧酸或酸酐、酮、烯烴、醛、腈和烴。優(yōu)選通過本發(fā)明的不對稱加氫甲酰化方法制備的光學活性醛例如包括S-2-(對異丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(對噻吩酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(2-甲基乙醛)-5-苯甲酰基噻吩等。其它的可通過本發(fā)明方法制備的光學活性化合物(包括任何衍生物的形成)描述于在此引入作為參考的Kirk-Othmer，Encyclopedia ofChemical Technology，第3版，1984，和The Merck Index，An Encyclopediaof Chemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989中。
本發(fā)明方法可以高對映選擇性和需要的話高區(qū)域選擇性地制備光學活性的產(chǎn)物，例如在加氫甲?；??？梢赃_到至少為50％，優(yōu)選至少60％，尤其是至少70％的對映體過量值(ee)。
所得的產(chǎn)物通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進行分離。這些方法例如包括溶劑萃取、結(jié)晶、蒸餾、例如在刮板式薄膜蒸發(fā)器或降膜式蒸發(fā)器中的蒸發(fā)等。
通過本發(fā)明方法得到的光學活性化合物可以進行一個或多個下游反應。這些方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知。它們例如包括醇的酯化、醇氧化為醛、酰胺的N-烷基化、醛加成到酰胺上、腈的還原、酮借助酯的酰化、胺的?；?。例如可以將通過本發(fā)明不對稱加氫甲?；玫降墓鈱W活性醛氧化為羧酸、還原為醇、羥醛縮合為α，β-不飽和化合物、還原胺化為胺、胺化為亞胺等。
轉(zhuǎn)化為衍生物優(yōu)選包括使通過本發(fā)明的不對稱加氫甲?；椒ǘ苽涞娜┭趸癁閷墓鈱W活性羧酸?？梢砸源朔绞街苽涠喾N重要的藥物化合物，例如S-布洛芬、S-萘普生、S-酮洛芬、S-舒洛芬、S-氟比洛芬(S-fluorobiprofen)、S-吲哚洛芬、S-噻洛芬酸等。
某些優(yōu)選的衍生物的形成列于下表，烯烴原料，醛中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物
實施例配體的合成實施例1BINASKAT BINASKAT將150ml THF放置于用保護氣體吹洗的燒瓶中。攪拌下加入14.5g(110mmol)PCl3。在15-20℃下緩慢滴加入在30ml THF中的27.7g的3-甲基吲哚(220mmol)和25.6g的NEt3(250mmol)的混合物。隨后用20mlTHF沖洗滴液漏斗兩次。將反應溶液在回流下攪拌。在4小時的反應時間后，GC監(jiān)測顯示目標產(chǎn)物為70％。除去THF并且將保留的殘留物取出到160ml甲苯中。
將15ml該溶液取出到50ml甲苯中。將1.7g的NEt3(16.5mmol)加入該溶液中。攪拌下，在室溫下緩慢滴加入3.0g(6.6mmol)R-二苯基膦基-2’-羥基-1，1’-聯(lián)萘在20ml甲苯中的溶液。室溫下將該溶液攪拌一夜。然后在減壓下除去溶劑并且通過柱色譜法純化保留的殘留物。得到3.63g(理論的74％)的無色晶體粉末。
31P-NMR(145MHz)δ＝103.1，-12.3ppm不對稱加氫甲?；瘜嵤├?使用Rh/BINASKAT的苯乙烯加氫甲?；瘜?8.8mg的Rh(CO)2acac和216mg的BINASKAT在高壓釜中溶解于15.8g甲苯中并且將該混合物在50℃和借助合成氣體而設(shè)定在9巴的反應壓力下攪拌16個小時。加入1.75g苯乙烯以后，將該混合物在60℃和9巴的合成氣體下攪拌3小時。轉(zhuǎn)化率為98％。通過氣相色譜法測定的ee值為60％。
實施例3使用Rh/BINASKAT的乙酸乙烯酯的加氫甲?；瘜?8.9mg的Rh(CO)2acac和200mg的BINASKAT在高壓釜中溶解于15.7g甲苯中并且將該混合物在50℃和借助合成氣體而設(shè)定在9巴的反應壓力下攪拌4個小時。加入1.75g苯乙烯以后，將該混合物在50℃和9巴的合成氣體下攪拌24小時。轉(zhuǎn)化率為93％。通過氣相色譜法測定的ee值為66％。
實施例4配體2的制備 將1.28g的6-甲氧基吲哚(8.70mmol)和0.62g三氯化磷(4.51mmol)與10ml THF一起放置于250ml的四口燒瓶中。在-78℃下將2.02g(20.0mmol)三乙胺在5ml THF中的溶液在一個小時內(nèi)滴加入以上溶液中。隨后移去冷卻浴并且將該反應混合物攪拌一夜，然后在室溫下滴加入2.03g(4.47mmol)(R)-(+)-2-二苯基膦基-2’-羥基-1，1’-聯(lián)萘在10ml THF中的溶液。將該混合物攪拌一夜，然后從反應混合物中過濾出固體。蒸發(fā)所得溶液并且將殘留物在乙醇中重結(jié)晶。
得到2.78g(3.58mmol，80％)的淺黃色固體配體。
類似地制得了以下化合物
實施例5使用配體2的苯乙烯的不對稱加氫甲酰化將17.1mg的Rh(CO)2acac(66μmol)和207mg配體2(267μmol)與18.7g甲苯一起放置在已經(jīng)由5巴的合成氣體(CO/H2＝1∶1)吹洗了三次的100ml高壓釜中。將該高壓釜在50℃的溫度下用9巴的合成氣體(CO/H2＝1∶1)加壓90分鐘，然后借助鎖加入2.0g苯乙烯(19mmol)。將合成氣體(CO/H2＝1∶1)的壓力設(shè)定為20巴以后，使加氫甲酰化在50℃下進行15小時。這導致99％的原料轉(zhuǎn)化為2-苯基丙醛和3-苯基丙醛。其中總計為77％為2-苯基丙醛(異構(gòu)選擇性78％)，所達到的ee值為62％。
轉(zhuǎn)化率分析(GC，直接注射)柱Macherei Nagel OV-1，25m×0.32mm×0.5μm；檢測器FID；溫度程序50℃ 2min，5℃/min至90℃，90℃ 5min，20℃/min至300℃；
保留時間RT苯乙烯＝10.8min，RT2-苯基丙醛＝18.4min，RT3-苯基丙醛＝19.5min。
ee分析(GC，直接注射)柱BGB-174S，30m×0.25mm×0.25μm；檢測器FID；溫度程序70℃ 10min，20℃/min至120℃，120℃ 7min，20℃/min至180℃ 5min；保留時間(R)對映體12.1min，(S)對映體12.7min。
實施例6-10使用配體3-7而進行的苯乙烯的不對稱加氫甲?；慕Y(jié)果以類似方式得到并且以表格形式給出
權(quán)利要求
1.一種通式I的螯合磷化合物 其中，Rα和Rβ各自相互獨立地為經(jīng)由環(huán)氮原子而連接于磷原子上的5元至7元雜環(huán)基，或者Rα和Rβ與它們連接的磷原子一起形成還包含任選取代的氮原子和另一雜原子的5元至7元雜環(huán)，其中所述另一雜原子選自均直接連接于磷原子上的氧和任選取代的氮，Rγ和Rδ各自相互獨立地為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基可以具有1、2、3、4或5個選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、COOH、羧酸化物基團、SO3H、磺酸化物基團、NE1E2、NE1E2E3X-、鹵素、硝基、?；颓杌娜〈?，其中E1、E2和E3為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或者不同的基團并且X-為平衡陰離子，并且環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基Rγ和Rδ可以具有1、2、3、4或5個選自烷基和上述對烷基Rγ和Rδ所提及的取代基的取代基，X為O、S、SiRεRξ或NRη，其中Rε、Rξ和Rη各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，和Y為手性二價橋連基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rα和Rβ各自相互獨立地選自式II.a至II.k 其中Alk為C1-C4烷基，并且Ra、Rb、Rc和Rd各自相互獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、酰基、鹵素、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基或羧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rα和Rβ一起形成5元至7元雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選與一個、兩個、三個或四個環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合，其中所述雜環(huán)和存在的話稠合的基團可以各自相互獨立地帶有一個、兩個、三個或四個選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、烷氧基、鹵素、COOH、羧酸化物基團、SO3H、磺酸化物基團、NE4E5、NE4E5E6X-、硝基、烷氧羰基、?；颓杌娜〈?，其中E4、E5和E6為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團并且X-為平衡陰離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Rα和Rβ與它們連接的磷原子一起形成具有式II.1-II.3之一的基團 其中，R6和R7各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、甲磺酸化物基團、甲苯磺酸化物基團或三氟甲磺酸化物基團，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、W’COORf、W’COO-M+、W’(SO3)Rf、W’(SO3)-M+、W’PO3(Rf)(Rg)、W’(PO3)2-(M+)2、W’NE13E14、W’(NE13E14E15)+X-、W’ORf、W’SRf、(CHRgCH2O)xRf、(CH2NE13)xRf、(CH2CH2NE13)xRf、鹵素、三氟甲基、硝基、?；蚯杌?，其中W’為單鍵、雜原子、含雜原子的基團或具有1-20個橋連原子的二價橋連基，Rf、E13、E14、E15為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團，R9為氫、甲基或乙基，M+為平衡陽離子，X-為平衡陰離子，和x為1-240的整數(shù)，其中R8-R27的兩個相鄰基團也可以與它們連接的環(huán)碳原子一起形成具有1、2或3個額外環(huán)的稠環(huán)體系。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中式I中的所述橋連基Y選自式III.a和III.b中的基團 其中，RI、RI′、RII、RII′、RIII、RIII′、RIV、RIV′、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX、RXI和RXII各自相互獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、巰基、聚氧化烯、聚亞烷基亞胺、烷氧基、鹵素、SO3H、磺酸化物基團、NE10E11、亞烷基-NE10E11、三氟甲基、硝基、烷氧羰基、羧基、?；蚯杌渲蠩10和E11為選自氫、烷基、環(huán)烷基和芳基的相同或不同的基團。
7.一種包含至少一種過渡金屬配合物的催化劑，其包含至少一種權(quán)利要求1-6中任一項所定義的式I化合物作為配體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的催化劑，其中所述金屬選自釕、銠、銥、鈀和鉑。
9.一種通過使包含至少一個烯屬不飽和雙鍵的前手性化合物與底物在權(quán)利要求7或8中所定義的手性催化劑存在下反應而制備手性化合物的方法。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述前手性化合物選自烯烴、醛、酮和亞胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其為氫化、加氫甲酰化、氫氰化、羰基化、加氫?；?、加氫酰胺化、加氫酯化、氫化硅烷化、硼氫化、氨解、醇解、異構(gòu)化、易位、環(huán)丙烷化、羥醛縮合、烯丙基烷基化或或[4+2]-環(huán)加成。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的方法，其為1，2-加成，優(yōu)選1-氫-2-碳加成。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項的方法，其為加氫甲?；?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的方法，其為氫化。
15.根據(jù)權(quán)利要求7或8的催化劑在氫化、加氫甲?；?、氫氰化、羰基化、加氫?；?、加氫酰胺化、加氫酯化、氫化硅烷化、硼氫化、氨解、醇解、異構(gòu)化、易位、環(huán)丙烷化、羥醛縮合、烯丙基烷基化或[4+2]-環(huán)加成中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及手性磷螯合化合物，包含該化合物作為配體的催化劑以及在該催化劑存在下的不對稱合成方法。
文檔編號C07F9/572GK101048419SQ200580036881
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者W·阿勒斯, M·埃根, M·福蘭德, C·耶克爾, F·黑特歇, R·帕切洛 申請人:巴斯福股份公司