專利名稱：抗炎類固醇和muc－1促分泌素結(jié)合治療干眼病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療干眼病的方法。該方法包括給予含有粘蛋白-1促分泌素和抗炎類固醇組合的組合物。
背景技術(shù)：
干眼，通常也被稱作干燥性角結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sicca)，是一種常見的眼科疾病，每年侵襲數(shù)百萬美國人。由于絕經(jīng)后婦女不再具有生殖力導(dǎo)致的激素改變，所以在她們中間該種病癥特別廣泛。干眼可以以不同的嚴重性折磨患者。對于較輕的病例，患者可能經(jīng)歷燒灼一樣的干燥感和持續(xù)的刺激，如同由小物體進入眼瞼和眼球表面引起的刺激感。在嚴重的病例中，可以嚴重損害視力。其他疾病，如Sjogren病和疤痕性類天皰瘡(cicatricial pemphigoid)是干眼并發(fā)癥。
盡管干眼似乎產(chǎn)生自許多不相關(guān)的病因，但是其并發(fā)癥的所有表現(xiàn)形式都有共同的結(jié)果，即眼前淚膜(pre-ocular tear film)的破壞，從而導(dǎo)致暴露的外表面的脫水和上面列出的許多癥狀(Lemp，Report of the NationalEye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，TheCLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231頁(1995))。
執(zhí)業(yè)醫(yī)生已經(jīng)采用了多種方法治療干眼。一種常用的方法是用所謂的人造眼淚全天灌注以補充和穩(wěn)定眼的淚膜。其他方法包括使用眼睛插入物以提供眼淚替代物或者刺激內(nèi)源的眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代物的例子包括使用緩沖等滲鹽溶液、水性溶液，該水性溶液含有水溶性聚合物以使得溶液更加粘，這樣不容易從眼睛中流出。通過提供一種或多種淚膜組分如磷脂和油，也嘗試了眼淚重構(gòu)。已經(jīng)證明磷脂組合物對治療干眼有效；見例如McCulley和Shine，Tear film structure anddry eye，Contactologia，第20卷(4)，第145-49頁(1998)；及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretionpolar lipid abnormality，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52頁(1998)。治療干眼的磷脂組合物的例子在美國專利4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中公開。美國專利號5,174,988(Mautone等)公開了包括磷脂、拋射劑和活性物質(zhì)的磷脂藥物遞送系統(tǒng)。
另一個方法是提供潤滑物質(zhì)以替代人造眼淚。例如美國專利號4,818,537(Guo)公開了潤滑的、基于脂質(zhì)體的組合物的應(yīng)用，美國專利號5,800,807(Hu等)公開了含有甘油和丙二醇的治療干眼的組合物。
盡管這些方法已取得了一些成功，但在干眼病治療中仍然存在許多問題。雖然眼淚替代物暫時有效，但其使用通常需要患者在醒著的期間內(nèi)反復(fù)使用。患者不得不日間使用人造眼淚溶液10-20次，這并不罕見。這種使用方法不僅麻煩和耗時，而且可能非常昂貴。已報道，在一些病例中與屈光手術(shù)相關(guān)的短暫性干眼癥狀術(shù)后持續(xù)6周至6個月或更長的時間。
除了主要致力于減輕干眼相關(guān)癥狀的努力外，人們還從事了治療干眼病癥的方法和組合物的研究。例如，美國專利號5,041,434(Lubkin)公開了性類固醇(如軛合雌激素)在治療絕經(jīng)后婦女的干眼病癥中的用途。美國專利號5,290,572(MacKeen)公開了微粉化鈣離子組合物在刺激眼前淚膜產(chǎn)生中的用途；和美國專利號4,966,773(Gressel等)公開了一種或多種視黃醛的微粉顆粒在使眼組織正?；械挠猛?。
一些最近的文獻報道表明，患干眼綜合征的患者不成比例地顯示出在相關(guān)眼組織(如淚腺和瞼板腺)中過度炎癥的特點。類固醇和細胞因子釋放抑制劑在治療干眼患者中的用途已經(jīng)公開于美國專利號5,958,912；Pflugfelder等，美國專利號6,153,607；以及Yanni，J.M.；等WO 0003705A1。另外，已公開環(huán)孢素A[Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes 2)，969]用于治療干眼病。
在干眼病患者中，由于類固醇引起眼部副作用的特性，如潑尼松龍和loteprednol的皮質(zhì)類固醇類僅減少炎癥但不能用于延長治療。用皮質(zhì)類固醇類治療幾個月后，在干眼病患者中已經(jīng)觀察到與類固醇相關(guān)的并發(fā)癥，包括眼內(nèi)壓升高和形成白內(nèi)障。參見Marsh等，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)。March等作出結(jié)論“由于[干眼]疾病的慢性性質(zhì)和長期使用類固醇患者發(fā)生與類固醇相關(guān)的并發(fā)癥的可能性，局部一過性的(nonpreserved)甲基潑尼松龍治療似乎最適于干燥性角結(jié)膜炎加重的短期突擊(pulse)治療”見第811頁。
聲稱能夠增加眼粘蛋白和/或眼淚產(chǎn)生的藥物包括作用于血管活性腸多肽(Dartt等，血管活性腸多肽刺激結(jié)膜杯狀細胞分泌糖基軛合物(glycocongjugate).Experimental Eye Research，第63卷，27-34頁，(1996))、吉法酯(Nakmura等，吉法酯體外刺激角膜上皮分泌粘蛋白樣糖蛋白并且體內(nèi)可防止角膜上皮干燥，Experimental Eye Research，第65卷，569-574頁，(1997))、微脂體(美國專利號4,818,537)、雄激素(美國專利號5,620,921)、促黑色素細胞激素(美國專利號4,868,154)、磷酸二酯酶抑制劑(美國專利號4,753,945)和視黃醛衍生物(美國專利號5,455,265)。
美國專利號5,696,166公開了包括15-HETE在內(nèi)的某些HETE衍生物在治療干眼病和其他需要濕潤眼睛的疾病中的用途。根據(jù)‘166專利，HETE衍生物刺激結(jié)膜上皮和杯狀細胞中粘蛋白的產(chǎn)生和/或分泌。優(yōu)選HETE衍生物眼睛局部給藥。已證明15-HETE可以增加人結(jié)膜上皮細胞分泌粘蛋白-1(MUC-1)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療干眼病和包括與屈光手術(shù)如LASIK手術(shù)相關(guān)的干眼癥狀在內(nèi)的其他需要濕潤眼睛的疾病(需要修復(fù)完整眼球表面和正常眼淚功能的疾病)的MUC-1促分泌素和抗炎類固醇的組合。該組合物優(yōu)選眼睛局部給藥。
本發(fā)明方法提供了同時治療干眼病的兩個方面的優(yōu)勢刺激眼淚主要組分(MUC-1)的分泌和治療干眼病的炎性。本發(fā)明方法優(yōu)于單獨施用MUC-1促分泌素或單獨施用類固醇的方法。本發(fā)明的組合包括防止角膜和結(jié)膜上皮細胞干燥的MUC-1促分泌素以及同時治療眼表面炎癥的類固醇。與任何一種單獨治療相比，該組合使得可以使用更低濃度的藥物、起效更快且效果持續(xù)時間更長。
除其他因素外，本發(fā)明還基于這樣一個發(fā)現(xiàn)上皮細胞產(chǎn)生MUC-1并且該粘蛋白與上皮細胞表面結(jié)合，在細胞表面粘蛋白形成眼淚的基礎(chǔ)水平。水性淚液成分存留于眼睛內(nèi)并且通過與粘附于眼表面上皮細胞的基礎(chǔ)MUC-1層相互作用而擴散在眼睛表面。MUC-1是由角膜和結(jié)膜上皮細胞兩者產(chǎn)生的唯一的一種粘蛋白亞型。杯狀細胞不分泌MUC-1。通常干眼病患者的杯狀細胞數(shù)量和功能下降。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過施用含有MUC-1促分泌素和抗炎類固醇的組合物治療干眼病和其他需要濕潤眼睛的疾病的方法。
在此所用的“MUC-1促分泌素”意指引起上皮細胞產(chǎn)生或分泌MUC-1的化合物。MUC-1促分泌素也可以引起其他類型的粘蛋白的產(chǎn)生或分泌，但是選擇性地引起MUC-1的產(chǎn)生或分泌。優(yōu)選MUC-1促分泌素為HETE衍生物?！癏ETE衍生物”指選自以下式II-XIV化合物、其藥學上可接受的鹽、酯和酰胺化物的化合物。最優(yōu)選的MUC-1促分泌素為15(S)-HETE。
II-IV 其中Y為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；V
其中Z和Z1為H，或者ZZ1為CH2；B5-D5、E5-G5以及T5-K5相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y5為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VI 其中X6為CH2CH2CH＝CH、CH2CH2C≡C、CH2CH2CH2CH2、CH2CH＝CHCH2、CH2C≡CCH2、CH＝CHCH2CH2、C≡CCH2CH2、CH2CH＝C＝CH或者CH＝C＝CHCH2；K6-T6-L6為CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；Y6為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VII 其中X7為CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；
D7-E7以及G7-T7相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y7為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VIII 其中X8為C2-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基(C3-C5allenyl)；J8為H、游離的或功能性修飾的羥基、鹵素、三鹵甲基、游離的或功能性修飾的氨基、游離的或功能性修飾的巰基、C(O)R8或烷基；R8為H、OH、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或烷氧基氨基；A8為鍵或C1-3烷基；B8為CH2CH2、順式或反式CH＝CH或C≡C；Y8為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；IX 其中E9-D9為CH2CH2CH2或順式CH2CH＝CH；或E9為反式CH＝CH，D9為任何一種構(gòu)型的CH(OH)，其中OH可以是游離的或者功能性修飾的；或E9為CH2CH2且D9為鍵；當E9-D9為CH2CH2CH2或順式CH2CH＝CH，或當E9為反式CH＝CH且D9為任何一種構(gòu)型的CH(OH)，其中OH可以是游離的或者功能性修飾的時，p為1或3；或者當E9為CH2CH2且D9為鍵時，p為0；
G9-T9為CH2CH2，CH(SR)CH2或反式CH＝CH；SR包括游離的或功能性修飾的巰基；n為0、2或4；Z9為CH3、CO2R9、CONR2R3或CH2OR4；R9為H，或者CO2R9形成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的酯；NR2R3形成游離的或功能性修飾的氨基；OR4形成游離的或功能性修飾的羥基；Y9為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；X 其中K10為C2-C7烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C7烷基(C3-C7allenyl)；A10和X10相同或不同，為鍵、CH2、NR11、O或S，前提是A和X中至少一個為NR11、O或S；B10均為H，或者B10B10共同形成一個雙鍵的O、S或NR12，前提是當A10和X10相同或不同且為NR11、O或S時，則B109B10共同形成一個雙鍵的O、S或NR12；NR11和NR12相同或不同，包括游離或功能性修飾的氨基；D10-E10以及G10-T10相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y10為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；XI
其中A11、B11、C11和D11相同或不同，為C1-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；Y11為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；XII 其中A12、B12、C12和D12相同或不同，為C1-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；Y12為任何一種構(gòu)型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的，且X12為CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；或Y12為CH2、CH(CH3)或C(CH3)2，且X12為任何一種構(gòu)型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的；XIII 其中A13、B13、C13和D13相同或不同，為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C5環(huán)丙基(C1-C5cyclopropyl)或C2-C5炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；
E13為CH(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的；X13為(CH2)m或(CH2)mO，其中m為1-6，且Y13為由烷基、鹵素、三鹵甲基、?；蛘哂坞x的或功能性修飾的羥基、氨基或巰基任選取代的苯環(huán)；或X13-Y13為(CH2)pY21，其中p為0-6；和 或 其中W13為CH2、O、S(O)q、NR18、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)q、CH＝N或CH2NR18，其中q為0-2，且R18為H、烷基或酰基；Z13為H、烷基、?；Ⅺu素、三鹵甲基、或者游離的或功能性修飾的氨基、巰基或羥基；且 為單鍵或雙鍵；或者X13-Y13為環(huán)己基；和XIV 其中OR14和OR15相同或不同，包括游離或功能性修飾的羥基；G14、T14和Z14相同或不同，為CH2CH2、順式或反式CH＝CH或C≡C； 為C≡C或順式CH＝CH；A14、B14中一個為H或CH3，且另一個為游離的或功能性修飾的羥基，或者A14-B14包括一個為羰基的雙鍵氧，或者A14-B14為OCH2CH2O；X14為CR16R17(CH2)q或CR16R17(CH2)qO，其中q為0-6；R16和R17相同或不同，為H或CH3；Y14為CH3，或由烷基、鹵素、三鹵甲基、?；蛘哂坞x的或功能性修飾的羥基、巰基或氨基任選取代的苯環(huán)；或者X14-Y14為(CH2)pY20，其中p為0-6； 或 其中W14為CH2、O、S(O)m、NR21、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N或CH2NR21；m為0-2；NR21為NH或功能性修飾的氨基；J14為H、烷基、?；?、鹵素、三鹵甲基、或者游離的或功能性修飾的羥基、巰基或氨基；和 為單鍵或雙鍵；或者X14-Y14為環(huán)己基。
本發(fā)明包括式II-XIV化合物的單個對映體，以及它們的外消旋和非外消旋混合物。通過如下所述的那些方法可以由適當?shù)膶τ丑w純的或富集的起始物質(zhì)，對映體選擇性地合成單個對映體?；蛘?，它們可以由外消旋/非外消旋或非手性起始物質(zhì)對映體選擇性地合成(Asymmetric Synthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，編輯；Academic Press Publishers；New York，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，編輯；Elsevier PublishersAmsterdam，1996)。通過許多已知方法，如通過非手性HPLC純化樣品(A Practical Guide to Chiral Separationsby HPLC；G.Subramanian，編輯；VCH Publishers紐約，1994；ChiralSeparations by HPLC；A.M.Krstulovic，編輯；Ellis Horwood Ltd.Publishers，1989)，或通過酶對映體選擇性地水解羧酸酯(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1頁(1989))，也可以將它們從外消旋或非外消旋混合物中分離出來。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可通過許多方法獲得外消旋或非外消混合物，這些方法包括但不限于非對映體選擇性合成、部分拆分，甚至是混合具有不同對映體比率的樣品。本發(fā)明也包括基本不含有它們各自的對映體的單個異構(gòu)體。
如在此所用，波浪線表示構(gòu)型是α或β。楔形線表示α構(gòu)型，實心三角線表示β構(gòu)型。
術(shù)語“游離的羥基”是指OH。術(shù)語“功能性修飾的羥基”是指已經(jīng)功能化的形成下列官能團的OH醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基取代了氫；酯，其中酰基取代了氫；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氫；碳酸酯，其中芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烯氧基或炔基氧基-羰基取代了氫。優(yōu)選部分包括OH、OCH2C(O)CH3、OCH2C(O)C2H5、OCH3、OCH2CH3、OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
術(shù)語“游離的氨基”是指NH2。術(shù)語“功能性修飾的氨基”是指已經(jīng)功能化形成下列官能團的NH2芳氧基-、雜芳氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基-、環(huán)烯基-、雜環(huán)烯基-、炔基-或羥基-氨基基團，其中合適的基團取代了一個氫；芳基-、雜芳基-、烷基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基-、鏈烯基-、環(huán)烯基-、雜環(huán)烯基-或炔基-氨基基團，其中合適的基團取代了一個或兩個氫；酰胺，其中?；〈艘粋€氫；氨基甲酸酯，其中芳氧基-、雜芳氧基-、烷氧基-、環(huán)烷氧基-、雜環(huán)烷氧基-、鏈烯基-、環(huán)烯基-、雜環(huán)烯基-或炔基-羰基基團取代了一個氫；或脲，其中氨基羰基取代了一個氫。這些取代類型的組合，如NH2中一個氫由烷基取代，另一個氫由烷氧基羰基取代，也屬于功能性修飾的氨基，因此也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的部分包括NH2、NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2、NHC(O)CH3、NHOH和NH(OCH3)。
術(shù)語“游離的巰基”是指SH。術(shù)語“功能性修飾的巰基”是指已經(jīng)功能化形成下列官能團的SH硫醚，其中烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基取代了氫；或硫代酸酯，其中?；〈藲洹?yōu)選的部分包括SH、SC(O)CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
術(shù)語“酰基”代表由碳原子鍵接的基團，該碳原子與氧原子以雙鍵鍵接且與另一個碳原子以單鍵鍵接。
術(shù)語“烷基”包括飽和的具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。烷基基團可以由一個或多個如氧、氮或硫的雜原子中斷，且可以由如氫、羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基或烷氧基的其他基團取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括直鏈或支鏈、飽和或未飽和的脂肪烴基，它們相連形成一個或多個環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的，也可以是孤立的。這些環(huán)可由如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基的其他基團取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。
術(shù)語“C1-C5環(huán)丙基”是指包含環(huán)丙基的1-5個碳原子的烷基鏈，其中環(huán)丙基可位于烷基鏈的兩端或鏈中。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指在環(huán)中含有至少一個如O、S或N雜原子的環(huán)烷基環(huán)，可以是稠合的，也可以是孤立的。這些環(huán)可由其他如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基的基團取代。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基和四氫吡喃基。
術(shù)語“鏈烯基”包括具有1-8個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，該碳鏈可任選被一個或多個雜原子中斷。該鏈中的氫原子可由如鹵素的其他基團取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈鏈烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術(shù)語“環(huán)烯基”包括直鏈或支鏈的飽和或未飽和的脂肪烴基，它們相連形成一個或多個含有碳-碳雙鍵的非芳族環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的，也可以是孤立的。這些環(huán)可由如鹵素、羥基、烷氧基或低級烷基的其他基團取代。優(yōu)選的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指在環(huán)中含有一個或多個如O、N或S雜原子的環(huán)烯基環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的，也可以是孤立的。這些環(huán)可由其他如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基的基團取代。優(yōu)選的雜環(huán)烯基包括吡咯烷基、二氫吡喃基和二氫呋喃基。
術(shù)語“羰基”代表通過雙鍵鍵接氧原子的碳原子，其中碳原子有兩個自由價。
術(shù)語“氨基羰基”代表游離的或功能性修飾的氨基，其氮原子與羰基的碳原子鍵接，羰基本身通過它的碳原子鍵接其他原子。
術(shù)語“低級烷基”代表含有1-6個碳原子(C1-C6)的烷基。
術(shù)語“鹵素”代表氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“芳基”是指芳族的碳基環(huán)。這些環(huán)可以是孤立的，如苯環(huán)，也可以是稠合的，如萘。這些環(huán)的氫原子可由如低級烷基、鹵素、游離或功能化的羥基、三鹵甲基等的其他基團取代。優(yōu)選的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基和4-氟苯基。
術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)中含有至少一個如O、S或N雜原子的芳族烴基環(huán)。具有5-6個環(huán)原子的雜芳基環(huán)可以是孤立的，有8-10個原子的雜芳基環(huán)可以是稠合的。雜芳基環(huán)中有開放價(open valency)的氫原子或雜原子可由如低級烷基或鹵素的其他基團取代。雜芳基的實例包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喹啉、二氫苯并呋喃和二氫苯并吲哚。
術(shù)語“芳基氧基”、“雜芳基氧基”、“烷氧基”、“環(huán)烷氧基”、“雜環(huán)烷氧基”、“鏈烯基氧基”、“環(huán)烯基氧基”、“雜環(huán)烯基氧基”和“炔基氧基”是指分別通過氧鍵合的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基或炔基。
術(shù)語“烷氧羰基”、“芳氧基羰基”、“雜芳氧基羰基”、“環(huán)烷氧基羰基”、“雜環(huán)烷氧基羰基”、“鏈烯基氧基羰基”、“環(huán)烯基氧基羰基”、“雜環(huán)烯基氧基羰基”和“炔基氧基羰基”代表其氧原子分別與羰基的碳原子鍵合的烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、環(huán)烯基氧基、雜環(huán)烯基氧基或炔基氧基，羰基本身通過它的碳原子與其他原子鍵接。
除了一種或多種MUC-1促分泌素外，根據(jù)本發(fā)明方法所給予的組合物還可包含一種或多種抗炎類固醇。由于在眼睛表面有限的分布和/或在眼睛內(nèi)迅速分解代謝的性質(zhì)，優(yōu)選的抗炎類固醇為那些具有安全性的類固醇?？寡最惞檀嫉膶嵗ǖ痪窒抻诶浪鼾?、氯替潑諾、甲羥孕酮和氫化可的松。
根據(jù)本發(fā)明方法，將適于通過眼睛局部給藥或者灌輸入眼的結(jié)膜囊或前房內(nèi)給藥的含有至少一種MUC-1促分泌素、至少一種眼表面選擇性的類固醇以及藥學上可接受的載體的組合物給予需要的哺乳動物。根據(jù)給藥所需的特殊途徑，用本領(lǐng)域已知的方法制備組合物。
通常而言，用于眼局部給藥的組合物為眼藥水或眼藥膏的形式，含有大約0.00001-0.1％的MUC-1促分泌素和0.001-1％的抗炎類固醇。MUC-1促分泌素優(yōu)選為HETE衍生物，且HETE衍生物的用量為0.00001-0.0001％?？寡最惞檀嫉膬?yōu)選量為0.01-0.2％。
根據(jù)本發(fā)明給藥所用的組合物還可以包括其他各種成分，這些成分包括但不限于表面活性劑、張力劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和增粘劑。
可應(yīng)用不同的張力劑調(diào)節(jié)組合物的張力，對于眼用組合物來說優(yōu)選天然淚液的張力。例如可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖和/或甘露醇加入到組合物中使其張力接近生理張力。根據(jù)所加的具體張力劑的不同，張力劑的量是可變的。然而，通常組合物內(nèi)有足夠量的張力劑以使最終的組合物具有眼用可接受的重量克分子滲透濃度(通常約為150-450mOsm，優(yōu)選250-350mOsm)。
可在組合物內(nèi)加入適合的緩沖系(如磷酸鈉、醋酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)以防止在貯存條件下pH的改變。根據(jù)所用緩沖劑的不同，可以改變具體的濃度。然而優(yōu)選緩沖液將pH維持在6-7.5范圍內(nèi)。
制備用于干眼型疾病和紊亂治療的組合物也可以包括提供短時即可緩解干眼病情的水溶性載體?？蓪⑦@種載體配制為磷脂載體或人工淚液載體，或者兩者的混合物。在此所用的“磷脂載體”和“人工淚液載體”是指水溶性的組合物，該組合物(i)包括一種或多種磷脂(在磷脂載體的情況下)或起潤滑作用其他化合物，在眼部給藥后，能夠潤滑、“濕潤”接近于內(nèi)在淚液，且有助于天然淚液的集聚，或者可提供暫時緩解干眼癥狀和病情的功能；并且(ii)是安全的。用作人工淚液載體的人工淚液組合物的實例包括但不限于，如Tears Natruale、Tears Natruale Tears II、NaturaleFree和Bion Tears(Alcon Laboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas)的商業(yè)產(chǎn)品。磷脂載體制劑的實例包括那些公開在美國專利號4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)中的那些；前述專利公開的內(nèi)容并入本發(fā)明中作參考，其中公開的用作磷脂載體的磷脂組合物可以用于本發(fā)明。
本領(lǐng)域已知其他的起潤滑作用，在眼部給藥后“濕潤”接近于內(nèi)在淚液，且有助于天然淚液集聚，或者可提供暫時緩解干眼癥狀和病情的化合物。這些化合物可以增加組合物的張力，包括但不限于如甘油、丙二醇、乙二醇的單體多元醇類；如聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素(“HPC”)的聚合多元醇類；如葡聚糖70的葡聚糖類；如明膠的水溶解蛋白類；以及如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮的乙烯聚聚合物和如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P的卡波姆類。
其他的化合物也可加入本發(fā)明的眼用組合物內(nèi)用于增加張力或增強化合物的物理穩(wěn)定性。張力增強劑的實例包括但不限于如透明質(zhì)酸及其鹽類、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、各種纖維素家族的各種聚合物的多糖類；如卡波姆(如卡波姆974P)的羧基乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物。通常來講，磷脂載體或人工淚液載體的組合物具有1-400厘泊(“cps”)的粘度。
在用于制備本發(fā)明的藥用制劑中的HETE衍生物原料中的過氧化合物的水平可能影響HETE衍生物的生物活性。盡管準確的關(guān)系還沒有確定，但優(yōu)先選用含有過氧化合物水平不高于約0.3ppm的HETE衍生物原料。本領(lǐng)域已知測定過氧化物水平的方法(如European Pharmacopoeia 1997，第3版，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
局部眼用產(chǎn)品的通常包裝為多次劑量形式。因此，可能需要防腐劑來防止使用期間的微生物污染。適當?shù)姆栏瘎┌ū皆蠕@、氯代丁醇、benzododecinium bromide、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉鹽、山梨酸、季化羥乙基纖維素-1或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)。通常使用的這些防腐劑的濃度在0.001-1.0％w/v。本發(fā)明單位劑量的組合物是無菌的，但通常不進行防腐處理。因此，這些組合物通常不含有防腐劑。
優(yōu)選的本發(fā)明組合物用于給予患有干眼病或有干眼癥狀的患者。這些組合物優(yōu)選局部給藥。通常而言，對于上述目的，所使用的劑量將不同，但仍為消除或改善干眼病情的有效量。通常來講，這種組合物可每天給藥1次至多次，每次1-2滴。
如下實施例1提供了一種具有代表性的眼藥水制劑。
實施例1
雖然已參照某些優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了描述，然而，可以理解，其他具體的方式或變通方案也包括在本發(fā)明中，只要不偏離其特定的或基本的特征。因此，上述所描述的實施方案在各個方面都是例證性的，而不是限制性的，本發(fā)明范圍由權(quán)利要求限定，而不是由前面的描述來限定。
權(quán)利要求
1.治療干眼病和其他需要濕潤眼睛的疾病的組合物，該組合物含有藥學上可接受的載體、藥用有效量的抗炎類固醇和藥用有效量的MUC-1促分泌素。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗炎類固醇選自利美索龍、氯替潑諾、甲羥孕酮和氫化可的松。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述MUC-1促分泌素選自為式II-XIV的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯及酰胺化物的HETE衍生物 其中Y為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；V 其中Z和Z1為H，或者ZZ1為CH2；B5-D5、E5-G5以及T5-K5相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y5為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VI 其中X6為CH2CH2CH＝CH、CH2CH2C≡C、CH2CH2CH2CH2、CH2CH＝CHCH2、CH2C≡CCH2、CH＝CHCH2CH2、C≡CCH2CH2、CH2CH＝C＝CH或者CH＝C＝CHCH2；K6-T6-L6為CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；Y6為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VII 其中X7為CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；D7-E7以及G7-T7相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y7為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VIII 其中X8為C2-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；J8為H、游離的或功能性修飾的羥基、鹵素、三鹵甲基、游離的或功能性修飾的氨基、游離的或功能性修飾的巰基、C(O)R8或烷基；R8為H、OH、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或烷氧基氨基；A8為鍵或C1-3烷基；B8為CH2CH2、順式或反式CH＝CH或C≡C；Y8為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；IX 其中E9-D9為CH2CH2CH2或順式CH2CH＝CH；或E9為反式CH＝CH且D9為任何一種構(gòu)型的CH(OH)，其中OH是游離的或者功能性修飾的；或E9為CH2CH2且D9為鍵；當E9-D9為CH2CH2CH2或順式CH2CH＝CH，或當E9為反式CH＝CH且D9為任何一種構(gòu)型的CH(OH)，其中OH是游離的或者功能性修飾的時，p為1或3；或者當E9為CH2CH2且D9為鍵時，p為0；G9-T9為CH2CH2，CH(SR)CH2或反式CH＝CH；SR包括游離的或功能性修飾的巰基；n為0、2或4；Z9為CH3、CO2R9、CONR2R3或CH2OR4；R9為H，或者CO2R9形成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的酯；NR2R3形成游離的或功能性修飾的氨基；OR4形成游離的或功能性修飾的羥基；Y9為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；X 其中K10為C2-C7烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C7烷基；A10和X10相同或不同，為鍵、CH2、NR11、O或S，前提是A和X中至少一個為NR11、O或S；B10均為H，或者B10B10共同形成一個雙鍵的O、S或NR12，前提是當A10和X10相同或不同且為NR11、O或S時，則B10B10共同形成一個雙鍵的O、S或NR12；NR11和NR12相同或不同，包括游離或功能性修飾的氨基；D10-E10以及G10-T10相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y10為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；XI 其中A11、B11、C11和D11相同或不同，為C1-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；Y11為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；XII 其中A12、B12、C12和D12相同或不同，為C1-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；Y12為任何一種構(gòu)型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的，且X12為CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；或Y12為CH2、CH(CH3)或C(CH3)2，且X12為任何一種構(gòu)型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的；XIII 其中A13、B13、C13和D13相同或不同，為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C5環(huán)丙基或C2-C5炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；E13為CH(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的；X13為(CH2)m或(CH2)mO，其中m為1-6，且Y13為由烷基、鹵素、三鹵甲基、?；蛘哂坞x的或功能性修飾的羥基、氨基或巰基任選取代的苯環(huán)；或X13-Y13為(CH2)pY21，其中p為0-6；和 或 其中W13為CH2、O、S(O)q、NR18、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)q、CH＝N或CH2NR18，其中q為0-2，且R18為H、烷基或?；?；Z13為H、烷基、酰基、鹵素、三鹵甲基、或者游離的或功能性修飾的氨基、巰基或羥基；且 為單鍵或雙鍵；或X13-Y13為環(huán)己基；和XIV 其中OR14和OR15相同或不同，包括游離或功能性修飾的羥基；G14、T14和Z14相同或不同，為CH2CH2、順式或反式CH＝CH或C≡C； 為C≡C或順式CH＝CH；A14、B14中一個為H或CH3，另一個為游離的或功能性修飾的羥基，或A14-B14包括一個為羰基的雙鍵氧，或者A14-B14為OCH2CH2O；X14為CR16R17(CH2)q或CR16R17(CH2)qO，其中q為0-6；R16和R17相同或不同，為H或CH3；Y14為CH3，或由烷基、鹵素、三鹵甲基、酰基或者游離的或功能性修飾的羥基、巰基或氨基任選取代的苯環(huán)；或者X14-Y14為(CH2)pY20，其中p為0-6； 或 其中W14為CH2、O、S(O)m、NR21、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N或CH2NR21；m為0-2；NR21為NH或功能性修飾的氨基；J14為H、烷基、酰基、鹵素、三鹵甲基、或者游離的或功能性修飾的羥基、巰基或氨基；和 為單鍵或雙鍵；或者X14-Y14為環(huán)己基。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述抗炎類固醇的藥用有效量為0.001-1％。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述MUC-1促分泌素的藥用有效量為0.00001-0.1％。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述MUC-1促分泌素為15(S)-HETE，抗炎類固醇為利美索龍。
7.治療干眼病和其他需要濕潤眼睛的疾病的方法，該方法包括給眼睛局部施用含有藥學上可接受的載體、藥用有效量的抗炎類固醇和藥用有效量的MUC-1促分泌素的組合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述抗炎類固醇選自利美索龍、氯替潑諾、甲羥孕酮和氫化可的松。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述MUC-1促分泌素選自為式II-XIV的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯及酰胺化物的HETE衍生物 其中Y為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；V 其中Z和Z1為H、或者ZZ1為CH2；B5-D5、E5-G5以及T5-K5相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y5為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VI 其中X6為CH2CH2CH＝CH、CH2CH2C≡C、CH2CH2CH2CH2、CH2CH＝CHCH2、CH2C≡CCH2、CH＝CHCH2CH2、C≡CCH2CH2、CH2CH＝C＝CH或者CH＝C＝CHCH2；K6-T6-L6為CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；Y6為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VII 其中X7為CH2CH2CH2、CH2CH＝CH、CH2C≡C、CH＝CHCH2、C≡CCH2或者CH＝C＝CH；D7-E7以及G7-T7相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y7為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；VIII 其中X8為C2-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；J8為H、游離的或功能性修飾的羥基、鹵素、三鹵甲基、游離的或功能性修飾的氨基、游離的或功能生修飾的巰基、C(O)R8或烷基；R8為H、OH、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或烷氧基氨基；A8為鍵或C1-3烷基；B8為CH2CH2、順式或反式CH＝CH或C≡C；Y8為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；IX 其中E9-D9為CH2CH2CH2或順式CH2CH＝CH；或E9為反式CH＝CH，D9為任何一種構(gòu)型的CH(OH)，其中OH是游離的或者功能性修飾的；或E9為CH2CH2且D9為鍵；當E9-D9為CH2CH2CH2或順式CH2CH＝CH，或當E9為反式CH＝CH且D9為任何一種構(gòu)型的CH(OH)，其中OH可以是游離的或者功能性修飾的時，p為1或3；或者當E9為CH2CH2且D9為鍵時，p為0；G9-T9為CH2CH2，CH(SR)CH2或反式CH＝CH；SR包括游離的或功能性修飾的巰基；n為0、2或4；Z9為CH3、CO2R9、CONR2R3或CH2OR4；R9為H，或者CO2R9形成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的酯；NR2R3形成游離的或功能性修飾的氨基；OR4形成游離的或功能性修飾的羥基；Y9為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；X 其中K10為C2-C7烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C7烷基；A10和X10相同或不同，為鍵、CH2、NR11、O或S，前提是A和X中至少一個為NR11、O或S；B10均為H，或者B10B10共同形成一個雙鍵的O、S或NR12，前提是當A10和X10相同或不同，為NR11、O或S時，則B10B10共同形成一個雙鍵的O、S或NR12；NR11和NR12相同或不同，包括游離或功能性修飾的氨基；D10-E10以及G10-T10相同或不同，為CH2CH2、CH＝CH或者C≡C；Y10為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；XI 其中A11、B11、C11和D11相同或不同，為C1-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；Y11為C＝O(即羰基)、或者任一構(gòu)型的CH(OH)，其中羥基可以是游離的或者功能性修飾的；XII 其中A12、B12、C12和D12相同或不同，為C1-C5烷基、鏈烯基或炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；Y12為任何一種構(gòu)型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的，且X12為CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；或Y12為CH2、CH(CH3)或C(CH3)2，且X12為任何一種構(gòu)型的CH(OH)或CCH3(OH)，其中羥基可以是游離的或功能性修飾的；XIII 其中A13、B13、C13和D13相同或不同，為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C5環(huán)丙基或C2-C5炔基，或者為在鏈中或兩端含有-CH＝C＝CH-或-CH＝C＝CH2的C3-C5烷基；E13為CH(OH)，其中羥基是游離的或功能性修飾的；X13為(CH2)m或(CH2)mO，其中m為1-6，且Y13為由烷基、鹵素、三鹵甲基、?；蛘哂坞x的或功能性修飾的羥基、氨基或巰基任選取代的苯環(huán)；或X13-Y13為(CH2)pY21，其中p為0-6；和 或 其中W13為CH2、O、S(O)q、NR18、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)q、CH＝N或CH2NR18，其中q為0-2，且R18為H、烷基或?；?；Z13為H、烷基、?；Ⅺu素、三鹵甲基、或者游離的或功能性修飾的氨基、巰基或羥基；且 為單鍵或雙鍵；或X13-Y13為環(huán)己基；和XIV 其中OR14和OR15相同或不同，包括游離或功能性修飾的羥基；G14、T14和Z14相同或不同，為CH2CH2、順式或反式CH＝CH或C≡C； 為C≡C或順式CH＝CH；A14、B14中一個為H或CH3，且另一個為游離的或功能性修飾的羥基，或者A14-B14包括一個為羰基的雙鍵氧，或者A14-B14為OCH2CH2O；X14為CR16R17(CH2)q或CR16R17(CH2)qO，其中q為0-6；R16和R17相同或不同，為H或CH3；Y14為CH3，或由烷基、鹵素、三鹵甲基、?；蛘哂坞x的或功能性修飾的羥基、巰基或氨基任選取代的苯環(huán)；或者X14-Y14為(CH2)pY20，其中p為0-6； 或 其中W14為CH2、O、S(O)m、NR21、CH2CH2、CH＝CH、CH2O、CH2S(O)m、CH＝N或CH2NR21；m為0-2；NR21為NH或功能性修飾的氨基；J14為H、烷基、?；?、鹵素、三鹵甲基、或者游離的或功能性修飾的羥基、巰基或氨基；和 為單鍵或雙鍵；或者X14-Y14為環(huán)己基。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述眼用表面選擇性的類固醇的藥用有效量為0.001-1％。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述MUC-1促分泌素的藥用有效量為0.00001-0.1％。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述MUC-1促分泌素為15(S)-HETE，抗炎類固醇為利美索龍。
全文摘要
本發(fā)明公開通過給予固定的如HETE衍生物的MUC－1促分泌素和抗炎類固醇的組合從而治療干眼病的方法。
文檔編號A61K31/202GK1564683SQ02819821
公開日2005年1月12日 申請日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月11日
發(fā)明者D·A·蓋瑪徹, J·M·亞妮, B·F·范杜茲 申請人:愛爾康公司