專利名稱：抗炎藥氨基苯酚衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的化合物、其組合物及其制備方法。
按照本發(fā)明，提供一種用作藥物的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的N-氧化物、N-烷基鹽、鹽、酯或酰胺衍生物。
式Ⅰ為
其中，R1表示C(O)YZ或SO2R10;Y表示一個單鍵、O、NR11或CO;Z表示氫、烷基或被一個或多個選自羥基、烷氧基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、CONR12R13、芳基烷氧基、Ar1、雜環(huán)、鹵素、氰基或NR14R15的取代基所取代的烷基;R2、R3、R5和R6可相同或不同，表示氫、烷基、烷氧基或鹵素;R4和R11可相同或不同，表示氫或烷基;R10表示烷基;X表示一個任意被一個或多個選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、羥烷基、鹵素、CONR16R17、NR18R19或Ar2的取代基所取代的雜環(huán);Ar1和Ar2可相同或不同，表示芳基或被一個或多個選自鹵素、硝基、烷氧基、羧基、烷基或三囟烷基的取代基所取代的芳基;R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19可相同或不同，表示氫、烷基或芐氧羰基。
按照本發(fā)明，還提供如上定義的、但R2和R6中至少一個不為氫的那種新的式Ⅰ化合物和其衍生物。
按照本發(fā)明還提供一種制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括a)使式Ⅱ的化合物同式Ⅲ的化合物反應，式Ⅱ為X-L1，其中L1為一離去基團，X如上所定義，式Ⅲ為
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
b)使式Ⅳ的化合物同式Ⅴ的化合物反應，式Ⅳ為
其中，X、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義，式Ⅴ為R1L2，其中，L2為一離去基團，R1如上所定義。
c)通過氧化一相應的式Ⅵ化合物，制備其中X為不飽和雜環(huán)的一種式Ⅰ化合物，式Ⅵ為
其中，Xc表示一個比X更為飽和的相應的雜環(huán)，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。
d)通過還原一相應的其中的合適取代基含有一個或多個碳碳雙鍵或碳碳叁鍵的式Ⅰ化合物，制備具有一個或多個至少含有2個碳原子的烷基取代基的一種式Ⅰ化合物。
e)通過還原一相應的其中X被苯基取代的式Ⅰ化合物，制備其中X被環(huán)己基所取代的一種式Ⅰ化合物。
f)制備一種被一個或多個OH、NHR14或COOH所取代的式Ⅰ化合物的方法，包括從一相應的具有保護的OH、NHR14或COOH基的式Ⅰ化合物中除去保護基。
g)通過使一相應的其中Z為被鹵素所取代的烷基的式Ⅰ化合物與氰化物鹽反應，制備其中Z為被氰基所取代的烷基的一種式Ⅰ化合物。
h)通過使一相應的其中X為一含氮雜環(huán)的式Ⅰ化合物同一種烷基化劑反應，制備一種為N-烷基鹽的式Ⅰ化合物。
實施例中進一步詳細敘述了制備式Ⅰ化合物和其中間體的方法。
式Ⅱ的化合物可通過步驟b)的方法，從相應的4-氨基苯酚制得，這種4-氨基苯酚為已知物或可用常規(guī)方法從已知化合物制得。
某些式Ⅳ的化合物由EP-A-254，259或EP-A-178，035已知，某些式Ⅳ的中間體是新的，因此按照本發(fā)明的又一個方面，可提供式Ⅳa的化合物，式Ⅳa為
其中，Xa表示由1-苯基或1-三氟甲基苯基所取代的1H-吡唑-3-基，R2a和R6a可相同或不同，選自低級烷基、囟素和低級烷氧基，R3a和R5a均表示氫。
新的式Ⅳ酚可由上述所引用的歐洲專利申請中指出的方法或由本文所述的方法制得。
式Ⅵ的化合物可用類似于步驟(a)、(b)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)中所述的方法制備。
式Ⅱ和式Ⅴ的那些化合物為已知物或可用原來已知的常規(guī)方法從已知化合物制得。
式Ⅰ化合物的酸加成鹽可通過使游離堿同一種合適的酸反應來制備，該酸加成鹽可通過一種強堿的作用轉(zhuǎn)化為相應的游離堿。
用如上所述的方法可以制備式Ⅰ的化合物或其衍生物。處理如此得到的任一種衍生物以釋放出游離的式Ⅰ化合物，或?qū)⒁环N衍生物轉(zhuǎn)化為另一種衍生物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式Ⅰ化合物藥物上可接受的衍生物包括藥物上可接受的酸加成鹽，合適的鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽。無機酸鹽中的無機酸例如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，有機酸鹽中的有機酸例如甲酸、乙酸或乳酸。
當式Ⅰ化合物含有羧酸基團時，它可形成藥物上可接受的鹽、酯和酰胺衍生物。適合的鹽包括銨鹽、堿金屬(如鈉、鉀和鋰)鹽和堿土金屬(如鈣或鎂)鹽;適合的酯包括簡單的低級烷基酯如乙酯;酰胺例如可以是未取代的或一-或二-C1-C6烷基酰胺或苯基酰胺，可通過常規(guī)技術，例如使一種相應酸的酯同氨或一種合適的胺反應而制得。
我們優(yōu)選其中R1表示C(O)YZ的式Ⅰ化合物。
我們優(yōu)選其中y為一個單鍵的化合物。當Y為單鍵時，我們優(yōu)選Z不是氫。當Z表示烷基時，我們優(yōu)選的烷基為低級烷基，尤其是C1-C4烷基，烷基可以是飽和的或不飽和的，直鏈的或支鏈的?？商峒暗奶囟ㄍ榛谆?、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。當烷基被取代時，我們優(yōu)選它為三取代、二取代和特別是一取代的，該取代基的位置可在烷基的任何部位，但是我們優(yōu)選位于烷基末端含有一個取代基的那些化合物，可提及的特定取代基包括羥基;低級烷氧基例如甲氧基或乙氧基;低級酰氧基，特別是C1-C4酰氧基例如乙酰氧基、丙酰氧基;CONH2;苯基烷氧基，特別是苯基甲氧基;囟素，特別是溴，尤其是氯;氰基或NH2。
我們優(yōu)選其中R2、R3、R5和R6中至少有一個不為氫的式Ⅰ化合物，我們特別優(yōu)選其中R2、R3、R5和R6中至少有2個不為氫的那些化合物，尤其優(yōu)選的是其中R2和R6均不為氫的那些化合物。尤其優(yōu)選X為含有1-3個選自氮、氧和硫雜原子的5員或6員雜環(huán)。
X表示的特定雜環(huán)基包括吡唑基，尤其是1H-3-吡唑基。
當X被取代時，特別優(yōu)選它由三個、兩個或最好為一個取代基所取代，取代基選自烷基，最好是低級烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或丁基;環(huán)烷基，例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基，最好是環(huán)己基;烷氧基，最好是低級烷氧基，尤其是C1-C4烷氧基;烷氧羰基最好是低級烷氧羰基，尤其是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基;羧基;羥烷基，最好是羥基低級烷基，它包括一羥基C1-C6烷基如羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基;鹵素包括氯、氟、溴和碘;氨基或Ar2?？蔀锳r2的特定芳基包括萘基和最好是苯基，它們可任意地由三個、兩個或最好是一個取代基所取代，取代基選自鹵素例如氯、氟或溴;烷氧基，最好是低級烷氧基例如甲氧基或乙氧基;羧基;烷基，最好是低級烷基例如甲基、乙基、丙基或三鹵代烷基，最好是三囟代低級烷基，尤其是CF3或CH2CF3。
由于式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的衍生物對動物具有藥理學活性，因此它們是有用的，特別是這些化合物可用作廣譜的抗炎藥劑，特別是它們是脂氧合酶例如5、12和15脂氧合酶的抑制劑。
本發(fā)明指出上述化合物可用于治療或預防包括人在內(nèi)的動物的炎癥，尤其是風濕病、牛皮癬、胃腸炎和其它與炎癥有關的病，特別是其中脂氧合酶和環(huán)氧合酶為致癥因素的那些病。
對于上述應用，所給的藥劑量當然可隨所使用的化合物、給藥方式和治療要求而異，但是，一般來說，每公斤動物體重以日劑量為約0.1mg-60mg，最好將其藥劑量分為1-4次/天或以緩釋形式給予化合物時可得到滿意的結(jié)果。對于人，總?cè)談┝繛?.0mg-4.2g，適用于口服的單位劑量型含有2.0mg-4.2g化合物與一種固體或液體藥物載體或稀釋劑混合。
式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的衍生物可以其本身或以合適的藥物制劑形式用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥，因此，該新化合物可與藥物上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合使用。
組合物中含式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的衍生物的量，以不超過50%(以重量計)較好，以不超過25%為更好。
式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的衍生物與相似結(jié)構(gòu)的化合物比較具有如下優(yōu)點毒性小、效力大、作用長、具有更廣范圍的活性、潛效大、副作用小、選擇性高、較易吸收、較穩(wěn)定或其它有用的藥理學性能。
本發(fā)明通過以下實施例說明，其中溫度均以攝氏表示。
A.中間體的制備實施例A乙酸4-氨基-2，6-二甲基苯酯于0℃，向含有2，6-二甲基-4-硝基苯酚(10g)和三乙胺(21ml)的無水二氯甲烷(100ml)中慢慢加入乙酰氯(5.6ml)，16小時后，用水洗滌混合物，干燥和蒸發(fā)得到乙酸酯(9.4g)，熔點109-110℃。于大氣壓下，在氧化鉑上，在乙醇中使該乙酸酯氫化4小時，過濾、蒸發(fā)并使殘余物結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)得到標題乙酸酯(5.6g)，熔點82-83℃。
實施例B4-氨基-3，6-二甲氧基-2-甲基苯酚。
按“有機合成”Coll.第二卷，第35頁中所述，使磺胺酸(10.8g)重氮化，20分鐘后，將所生成的懸浮液加入在水(100ml)中的3，6-二甲氧基-2-甲基苯酚(8.1g)和氫氧化鈉(10.8g)的冰冷卻溶液中。一小時后，將該混合物加熱至45-50℃并分批加入亞硫酸氫鈉(22.2g)，當紅色染料脫色后，冷卻混合物得到一黃色沉淀，標題苯酚的亞硫酸氫鹽(10g)。
實施例C用上述實施例B的方法，經(jīng)苯酚的亞硫酸氫鹽制備如下苯酚a)4-氨基-2，6-二甲基苯酚;
b)4-氨基-2，3，4，5-四甲基苯酚;
c)4-氨基-2，6-雙(1，1-二甲乙基)苯酚;
實施例D2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚。
在160℃，于氮氣下，將2，6-二甲基-4-氨基苯酚(15g)和4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(17.6g)同對甲苯磺酸(0.2g)一起加熱一小時。冷卻該混合物，將其溶解在二氯甲烷中并用稀鹽酸和水洗滌，蒸發(fā)，殘余物進行色譜層析(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯〔9∶1〕)，得到4-(4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二甲基苯酚(14.2g)，熔點154-158℃。將該苯酚置于甲苯(40ml)和10%披鈀木炭(10g)中回流3小時，過濾混合物并蒸發(fā)，從環(huán)己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到標題化合物(8g)，熔點154-155℃。
實施例E用實施例D的方法制得如下中間體a)2，3，5，6-四甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚，熔點160-162℃;
b)3，6-二甲氧基-2-甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚，熔點107-108℃;
c)2，6-雙(1，1-二甲乙基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚，熔點114-115℃;
d)2，6-二氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚，熔點144-146℃。
實施例F2，6-二甲基-4-〔N-甲基-N-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚。
向在乙腈(40ml)中的2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚(8g)、乙酸(2.8ml)和40%甲醛水溶液(3.1ml)中加入氰基硼氫鈉(5.4g)。2小時后，用水急冷混合物并用二氯甲烷萃取，用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，然后用水洗滌，干燥、蒸發(fā)和色譜層析(硅膠，二氯甲烷)，得到標題產(chǎn)物(3g)，熔點139-140℃(自乙醇結(jié)晶)。
實施例G用實施例F的方法制得如下中間體
a)2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔N-甲基-N-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基〕苯酚，熔點117-118℃。
實施例H2-乙亞磺酸基-6，7，8，9-四氫-4H-1-萘并〔2，3-b〕吡喃-4-酮。
由1-(3-羥基-6，7，8，9-四氫萘-2-基)乙酮經(jīng)與二硫化碳一起縮合，再用乙基碘使其烷基化并按J.HeterocyclicChem.，1981，18，679中所述方法氧化，制得標題化合物(熔點158-159℃)。
實施例Ⅰ5，6-二乙氧基-2-甲磺酰-1H-苯并咪唑。
由5，6-二乙氧基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮經(jīng)烷基化(用甲基碘)并氧化，制得標題化合物(熔點182-184℃)。
實施例J用EP-A-254259所述方法，由合適的氨基雜環(huán)制得如下中間體a)2，6-二甲基-4-(吡嗪-2-基)氨基苯酚，熔點188-190℃)。
b)4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)氨基-2，6-二甲基苯酚，熔點160-163℃。
B.式Ⅰ化合物的制備由上述中間體或由現(xiàn)有技術中已知的化合物，包括EP-A-254259和EP-A-178035中所述的那些已知化合物制備如下式Ⅰ化合物。
實施例1乙酸4-〔4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-3-基〕氨基-2，6-二甲基苯酯。
于氮氣氛下，將4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(0.16g)、乙酸4-氨基-2，6-二甲基苯酯(0.2g)和甲苯-4-磺酸(0.02g)于甲苯中回流8小時。蒸發(fā)、將殘余物色譜層析(硅膠，二氧甲烷/乙酸乙酯〔95∶5〕)，得到固體標題產(chǎn)物(0.15g)。
實施例2用實施例1的方法，制備如下化合物a)乙酸4-〔4，5-二氫-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-基〕氨基-2，6-二甲基苯酯，熔點190-191℃。
b)乙酸2，6-二甲基-4-〔6，7，8，9-四氫-4-氧代-4H-1-萘并〔2，3-b〕吡喃-2-基〕氨基苯酯，熔點224-226℃(由實施例H的亞砜中間體制得)。
c)乙酸4-(5，6-二乙氧-1H-苯并咪唑-2-基)氨基-2，6-二甲基苯酯(由實施例I的中間體制得)，熔點91-94℃。
d)乙酸2，6-二甲基-4-(喹啉-2-基)氨基苯酯(由2-氯喹啉制得)，熔點154-155。
e)乙酸4-(3-氨基羰基吡啶-2-基)氨基-2，6-二甲基苯酯(由2-氯煙酰胺制得)，熔點209-211℃。
f)乙酸2，6-二甲基-4-(2-嘧啶基)氨基苯酯(由2-氯嘧啶制得)。
實施例3乙酸4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二(丙-2-烯基)苯酯。
a)4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2-(丙-2-烯基)苯酚。
將4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚(19g)加入含氫化鈉(4.0g，50%油懸浮液)的無水二甲基甲酰胺(150ml)中，半小時后加烯丙基溴(7.2ml)，攪拌混合物16小時，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑，色譜層析(硅膠/二氯甲烷)，得到1-苯基-N-(4-〔〔丙-2-烯基〕氧〕苯基)-1H-吡唑-3-胺(21.9g)，熔點80-81℃。于200℃，氮氣氛下加熱該固體(2.9g)5小時，色譜層析(硅膠/二氯甲烷)，得到一種粘性油狀的小標題產(chǎn)物(1.4g)。
顯示1HNMR(DMSO)δ8.7(1H，s，NH);8.4(1H，s，OH);6.0(1H，m，-CH＝);5.1(2H，dd，＝CH2);3.25(2H，d，OCH2).
b)4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二(丙-2-烯基)苯酚。
用類似(a)的方法，將取自(a)的小標題產(chǎn)物(10.5g)轉(zhuǎn)化為1-苯基-N-(3-〔丙-2-烯基〕-4-〔丙-2-烯基〕氧苯基)-1H-吡唑-3-胺(7.6g，油)，然后再將其轉(zhuǎn)化為該小標題苯酚(5.5g)，熔點87-88℃。
c)乙酸4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二(丙-2-烯基)苯酯。
將乙酰氯(1.1ml))慢慢加入攪拌的含有4-二甲基氨基吡啶(10mg)和三乙胺(2.1ml)在二氯甲烷(100ml)中的取自步驟b的產(chǎn)物(5.0g)中。6小時后，加入水，蒸發(fā)有機相后，殘余物進行色譜層析(硅膠/二氯甲烷)，接著從環(huán)己烷中結(jié)晶，得到標題產(chǎn)物(4.5g)，熔點110-111℃。
實施例4用實施例3c)的方法，由相應的苯酚和合適的碳酰氯或磺酰氯制備如下化合物a)丁酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點138-140℃。
b)2，2-二甲基丙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點139-140℃。
c)碳酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·苯基酯，熔點138-139℃。
d)碳酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·甲基酯，熔點110-112℃。
e)苯甲酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點117-118℃。
f)甲磺酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點144-145℃。
g)2-甲基丙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點127-128℃。
h)碳酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·苯甲基酯，熔點105-106℃。
i)4-甲氧苯甲酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點185-187℃。
j)甲氧乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點149-150℃。
k)氯乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點141-142℃。
l)碳酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基(1，1-二甲乙基)酯，熔點122-123℃。
m)4-硝基苯甲酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點210-211℃。
n)碳酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·丁基酯，熔點72-73℃。
o)3-吡啶羧酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點158-160℃。
p)乙酸4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)氨基-2，6-二甲基苯酯，熔點143-144℃。
q)甲氧乙酸4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)氨基-2，6-二甲基苯酯，熔點126-127℃。
r)乙酸2，6-二甲基-4-(吡嗪-2-基)氨基苯酯，熔點176-177℃。
s)4-氯苯甲酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點166-167℃。
t)3-甲氧丙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點125-126℃。
u)二甲基氨基甲酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點171-173℃。
v)4-二甲基氨基-4-氧代丁酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點210-211℃。
w)乙酸基乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點127-128℃。
x)丙二酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·甲基酯，熔點112-113℃。
y)1，5-戊二酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·甲基酯，熔點108-109℃。
z)1，4-丁二酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基·甲基酯，熔點90-91℃。
aa)乙酸3，6-二甲氧基-2-甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點132-134℃。
ab)乙酸2，6-二甲基-4-〔N-甲基-N-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)〕氨基苯酯，熔點111-112℃。
ac)乙酸2，3，5，6-四甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點179-180℃。
ad)乙酸2，6-二氯-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點169-170℃。
ae)苯基甲氧乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點101-101.5℃。
af)乙酸2，5-二甲氧基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點149-150℃。
ag)苯-1，4-二羧酸單-〔2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯單苯甲基酯。
實施例5乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(N-甲基-N-〔1-苯基-1H-吡唑-3-基〕氨基)苯酯于-78℃，在氮氣氛下，將丁基鋰(1.29ml，1.4M己烷溶液)加入在無水四氫呋喃(15ml)中的2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(N-甲基-N-〔1-苯基-1H-吡唑-3-基〕氨基)苯酚(0.6g)中，10分鐘后加入乙酰氯(0.2ml)，使反應進行16小時后傾入水中，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)，殘留物進行色譜層析(硅膠，二氯甲烷/己烷〔1∶1〕)，隨后于-20℃由己烷重結(jié)晶，得到標題化合物(0.35g)，熔點102-103℃。
實施例6用合適的酰氯和苯酚，按實施例5的方法制備如下化合物a)甲氧乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(N-甲基-N-〔1-苯基-1H-吡唑-3-基〕氨基)苯酯，熔點102-103℃。
b)乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點186-187℃;酰基的位置由核極化效應(NOE)差光譜證實。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(2-噁唑基氨基)苯酯。
乙酸4-〔(6-氯吡嗪基)氨基〕-2，6-雙(1，1-二甲乙基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1H-1，2，3-三唑-4-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(4-嘧啶基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(4-甲基-2-嘧啶基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(2-嘧啶基氨基)苯酯。
乙酸4-〔(3，6-二氯-4-噠嗪基)氨基〕-2，6-雙(1，1-二甲乙基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(4-噠嗪氨基)苯酯。
乙酸6-〔〔3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-乙酰氧基苯基〕氨基〕-3-噠嗪甲醇苯酯。
乙酸4-〔(6-氯-3-噠嗪基)氨基〕-2，6-雙(1，1-二甲基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(6-乙氧基-3-噠嗪基氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(6-甲基-3-噠嗪基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(3-噠嗪基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-6-(1-甲乙基)-4-(吡嗪基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(吡嗪氨基)苯酯。
乙酸2，6-二甲基-4-(吡嗪基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1H-咪唑-2-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(2-甲基-3-噻吩基)氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1H-吡唑-3-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(吡嗪基氨基)苯酯。
乙酸4-〔(4-氨基-5-嘧啶基)氨基〕-2，6-雙(1，1-二甲乙基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1-甲乙基)-4-(吡嗪基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(6-甲氧吡嗪基)氨基〕苯酯。
6-〔〔3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-乙酰氧基苯基〕氨基〕-3-噠嗪羧酸甲酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-〔(6-甲氧基-3-噠嗪基)氨基〕苯酯。
5-〔〔3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-羥苯基〕氨基〕吡嗪羧酸甲酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(5-苯基吡嗪基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(5-甲基吡嗪基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(5-嘧啶基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(4-噠嗪基氨基)苯酯。
乙酸2-(1，1-二甲乙基)-6-(1-甲乙基)-4-(3-噠嗪基氨基)苯酯。
乙酸2，3，6-三甲基-4-(吡嗪基氨基)苯酯。
乙酸4-〔(6-氯-4-嘧啶基)氨基〕-2，6-雙(1，1-二甲乙基)苯酯。
5-〔〔3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-乙酰氧基苯基〕氨基〕吡嗪甲醇。
乙酸2，3，6-三甲基-4-(2-嘧啶基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基〕苯酯。
乙酸2-(1，1-二甲乙基)-6-(1-甲乙基)-4-(1H-吡唑-3-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(5-甲基-3-異噁唑基)氨基〕苯酯。
乙酸3-〔〔3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-乙酰氧基苯基〕氨基〕苯酯2-噻吩羧酸甲酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1H-〔吡唑-4-基〕氨基)苯酯。
5-〔〔3，5-雙(1，1-二甲乙基)-4-乙酰氧基苯基〕氨基〕-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基〕氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1-丙基-1H-吡唑-5-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(1-丙基-1H-吡唑-3-基)氨基〕苯酯。
乙酸2，3，6-三甲基-4-(1H-吡唑-3-基氨基)苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(6-甲基-3-噠嗪基)氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(吡嗪基氨基)苯酯N-氧化物。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(2-甲基-3-噻吩基氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-〔(5，6-二甲基-1，2，4-三嗪-3-基氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(1，1-二甲乙基)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基〕苯酯。
乙酸2，6-雙(甲乙基)-4-(1H-吡唑-3-基氨基)苯酯。
實施例71，4-丁二酸單(2，6-二甲基-4-〔1-苯基-1H-吡唑-3-基〕氨基苯基)酯。
于0℃，在氮氣氛下，將琥珀酐(0.84g)加入在無水二氯甲烷(30ml)和三乙胺(2.25ml)中的4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二甲基苯酚(1.8g)中，于室溫攪拌混合物16小時，然后傾入水中，干燥并蒸除有機相，所生成的油進行色譜層析(硅膠，2%甲醇/二氯甲烷)，由己烷/乙酸乙酯結(jié)晶后得到標題產(chǎn)物(1.5g)。
實施例8用實施例7的方法制備如下化合物a)1，5-戊二酸單(2，6-二甲基-4-〔1-苯基-1H-吡唑-3-基〕氨基苯酯，熔點138-140℃。
實施例92-氧代丙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯。
將1，1′-羰基二咪唑(4.9g)分批加入在二氯甲烷(100ml)中的丙酮酸(2.6g)中，0.5小時后加入2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酚(2.8g)，該混合物放置16小時后蒸發(fā)，殘余物進行色譜層析(硅膠，二氯甲烷)，用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶后，得到標題產(chǎn)物(1.0g)，熔點123-125℃。
實施例10用實施例9的方法制備如下化合物a)N-〔(苯甲氧基)羰基〕甘氨酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點142-143℃。
b)4-二甲基氨基丁酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點83-85℃。
實施例11乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯。
取自實施例1的產(chǎn)物同5%披鈀木炭(0.15g)在甲苯中回流4小時，過濾、蒸發(fā)并將殘余物進行色譜層析(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酸〔95∶5〕)，得到標題化合物(0.07g)，熔點114-116℃(由環(huán)己烷結(jié)晶);另一種多晶形物，熔點134℃。
實施例12用實施例11的方法，由實施例2a的化合物制備如下化合物乙酸2，6-二甲基-4-(1-〔3-三氟甲基苯基〕-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點142-143℃。
實施例13乙酸4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二丙基苯酯。
取自實施例3b)的乙酸4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二(丙-2-烯基)苯酯(3.5g)置于乙醇(150ml)中，于大氣壓下，在10%披鈀木炭上氫化，自環(huán)己烷結(jié)晶后，得到標題產(chǎn)物(1.8g)，熔點71-74℃。
實施例14用實施例13的方法，由所指定的前體，制得如下化合物a)羥乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯，熔點155-157℃。
b)羥乙酸4-(1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-基)氨基-2，6-二甲基苯酯，熔點160-164℃。
將苯基甲氧基乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯于5個大氣壓下氫化6天，所得混合物經(jīng)色譜層析(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1))，分離出a)和b)化合物。
c)取自實施例10a的產(chǎn)物，隨后用醚鹽酸處理，制得甘氨酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯鹽酸鹽，熔點230-231℃。
d)取自實施例4ag)的化合物，由單芐酯制得苯-1，4-二羧酸單-〔2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯基〕酯，熔點221-222℃。
實施例15氰基乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯。
取自實施例4K的氯乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯(1g)和氰化鈉(0.5g)在二甲亞砜中攪拌16小時，經(jīng)用鹽水稀釋后，用乙酸乙酸萃取，隨后蒸發(fā)，制得標題化合物(0.3g)，熔點116-117℃(由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶)。
實施例163-〔2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯氧羰基〕-1-甲基吡啶鎓碘化物。
將實施例4o)的3-吡啶羧酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯(0.5g)于甲基碘(100ml)中回流4天，蒸除未反應的甲基碘，經(jīng)用乙醚研制所得到的油，制得標題化合物(0.15g)，熔點150℃(分解)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物或其藥物上可接受的N-氧化物、N-烷基鹽、鹽、酯或酰胺衍生物的方法，式I為
其中R1表示C(O)YZ或SO2R10；Y表示一個單鍵、O、NR11或CO；Z表示氫、烷基或被一個或多個選自羥基、烷氧基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、CONR12R13、芳基烷氧基、Ar1、雜環(huán)、囟素、氰基或NR14R15的取代基所取代的烷基；R2、R3、R5和R6可相同或不同，表示氫、烷基、烷氧基或囟素，條件是R2和R6中至少有一個不是氫；R4和R11可相同或不同，表示氫或烷基；R10表示烷基；X表示一個任意被一個或多個選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、羥烷基、鹵素、CONR16R17、NR18R19或Ar2的取代基所取代的雜環(huán)；Ar1和Ar2可相同或不同，表示芳基或被一個或多個選自囟素、硝基、烷氧基、羧基、烷基或三囟烷基的取代基所取代的芳基；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19可相同或不同，表示氫、烷基或芐氧羰基，該方法包括；a)使式Ⅱ的化合物同式Ⅲ的化合物反應，式Ⅱ為X-L1，其中L1為一離去基團，X如上所定義，式Ⅲ為
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；b)使式Ⅳ的化合物同式V的化合物反應，式Ⅵ為
其中，X、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義，式V為R1L2，其中，L2為一離去基團，R1如上所定義；c)通過氧化一相應的式Ⅵ化合物，制備其中X為不飽和雜環(huán)的一種式Ⅰ化合物，式Ⅵ為
其中，Xc表示一個比X更為飽和的相應的雜環(huán)，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義；d)通過還原一相應的其中的合適取代基含有一個或多個碳碳雙鍵或碳碳叁鍵的式Ⅰ化合物，制備具有一個或多個至少含有2個碳原子的烷基取代基的一種式Ⅰ化合物；e)通過還原一相應的其中X被苯基取代的式Ⅰ化合物，制備其中X被環(huán)己基所取代的一種式Ⅰ化合物；f)制備一種被一個或多個OH、NHR14或COOH所取代的式Ⅰ化合物的方法，包括從一相應的具有保護的OH、NHR14或COOH基的式Ⅰ化合物中除去保護基；g)通過使一相應的其中Z為被鹵素所取代的烷基的式Ⅰ化合物與氰化物鹽反應，制備其中Z為被氰基所取代的烷基的一種式Ⅰ化合物；h)通過使一相應的其中X為一含氮雜環(huán)的式Ⅰ化合物同一種烷基化劑反應，制備一種為N-烷基鹽的式Ⅰ化合物。
2.一種按照權(quán)利要求1所述的方法，其中R1表示C(O)YZ。
3.一種按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2和R6均表示烷基。
4.一種按照權(quán)利要求1至3的任一項方法，其中R3和R5均表示氫。
5.一種按照權(quán)利要求1至4的任一項方法，其中X表示一個含有1至3個選自氮、氧和硫雜原子的5或6員雜環(huán)，該雜環(huán)可任意被1個或多個選自烷基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、羥烷基、鹵素、CONH2、NH2或Ar2的取代基所取代。
6.一種按照權(quán)利要求2至6的任一項方法，其中X表示任意被Ar2所取代的吡唑。
7.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法所制備的化合物是乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯;甲氧基乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯;氰基乙酸2，6-二甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氨基苯酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了用作一種藥物，例如一種抗炎藥劑的式I化合物或其藥物上可接受的N-氧化物、N-烷基鹽、鹽、酯或酰胺衍生物、其組合物及其制備方法。式I為其中，R
文檔編號C07D311/92GK1047497SQ90103739
公開日1990年12月5日 申請日期1990年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月20日
發(fā)明者約翰·雷蒙·班蒂克, 戴維·諾曼·哈登, 理查德·安東尼·阿普頓, 約翰·狄克遜, 戴維·約翰·威爾金森 申請人:菲索斯有限公司