專利名稱：：四氫萘衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及四氫萘衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的應用。技術背景在現有技術(DE10038639和WO02/10143)中已知開鏈非甾體抗炎藥。經實驗證明這些化合物的抗炎作用與不期望的代謝作用不相關，并且這些化合物優(yōu)于迄今描述的非甾體糖皮質激素或至少表現與之一樣好的作用。本發(fā)明提供另外的非甾體抗炎藥。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1和R2彼此獨立地是氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(C廣d())-垸基、(d-CK))-垸氧基、(d-do)-烷硫基、(C廣C5)-全氟垸基、氰基、硝基或-N^R^基團，或W和R2—起形成選自基團-0-(CH2)n-0-、-0-(CH2)n-CHr、-0-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、畫N(C廣C3畫烷基)-(CH2;U-和-NH-N-CH-的基團，其中n-l或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，R"是氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(Q-do)-烷基、(Ci-dcO-垸氧基、(Crdo)-烷硫基或(CrC5)-全氟烷基，R12是氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(C,-Cn))-烷基或(d-do)-垸氧基，R3是被1-3個羥基、1-3個鹵素原子和域1-3個(C,-C5)-垸氧基任選取代的Q-d。-烷基，任選取代的(CVC7)-環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其被一個或多個彼此獨立地選自以下的基團任選取代本身可被1-3個羥基或1-3個-COOR13基團任選取代的(C廣Cs)-垸基，(C廣Cs)-垸氧基，鹵素原子、羥基、-:^91^基團，和外亞甲基，且任選含有l(wèi)-4個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和域1-2個酮基，該基團通過任何位置與基團X連接且可以在一個或多個位置任選被氫化，R"是羥基、-ORW基團或-0(CO)R^基團，RS是任選部分或完全氟化的(Crd。)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(d-C8)烷基-(CVC7)環(huán)烷基、(C2-Q)烯基-(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C廣Cs)垸基雜環(huán)基、(C2-C8)-烯基雜環(huán)基、芳基、(C,-C8)垸基芳基、(C2-Cs)烯基芳基、(C2-Cs)-炔基芳基，單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其被1-2個酮基、1-2個(d-Cs)-烷基、1-2個(d-Cs)-烷氧基、1-3個卣素原子和/或1-2個外亞甲基任選取代且含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子，(C廣C8)垸基雜芳基、(C2-C8)烯基雜芳基或(QrC8)炔基雜芳基，該基團通過任何位置與四氫萘系統(tǒng)連接且可以在一個或多個位置任選被氫化，W是氫原子、鹵素原子或任選取代的(CrC,。)烷基，R7和R8彼此獨立地是氫原子、鹵素原子、任選取代的(Crdo)-垸基、氰基，一起是(d-do)-亞烷基或與四氫萘系統(tǒng)的碳原子一起是任選取代的(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)；或者W和W—起形成稠合的5至8元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其被1-2個酮基、1-2個(d-C5)-烷基、1-2個(d-Cs)-垸氧基和/或1_4個鹵素原子任選取代；R1和RS—起形成稠合的5至8元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其被l-2個酮基、l-2個(C,-C5)-烷基、1-2個(d-Q)-烷氧基和/或1_4個鹵素原子任選取代，W和R"彼此獨立地是氫原子、(CrC5)-垸基或-(CO)-(d-C5)-烷基，R1Q是(CVdo)-烷基或任何羥基保護基，R"是氫原子或(CVC5)-烷基，且X是基團-C(O)-、-C(=S)-、-C(K))-NH-、-C(=S)-NH-、-S(0)m(其中m=1或2)、-C(-O)-O-、-(:(=8)-0-或基團-(012)1)-(其中p=1、2或3)，其中如果X含有羰基或硫羰基官能團，則該官能團與通式(I)中的基團-NH-連接，條件是如果R3是任選取代的(Crdo)-烷基，則X不能是-(CH2)p-基團；所述通式(I)的化合物為任何立體異構體或立體異構體的混合物的形式或作為藥理學可接受的鹽或衍生物。本發(fā)明進一步涉及本文所述的通式(I)的化合物的制備方法。本發(fā)明進一步涉及藥物組合物，其包含一種或多種通式(I)的化合物與一種或多種藥學載體或賦形劑。本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物用于制備具有抗炎作用的藥物組合物的應用。本發(fā)明還涉及通式(IV)的化合物以及這些化合物用于制備上述通式CO的化合物的應用，具體實施方式定義術語鹵素原子或鹵素是指氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選氟、氯或碘原子。在通式(i)的定義中提及的烷基可以是直鏈或支鏈的，代表例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基和己基、庚基、壬基、癸基及其以任何方式分支的衍生物。優(yōu)選含有1-10、1-8或1-5個碳原子的烷基。特別優(yōu)選甲基或乙基。上述烷基可以被1-5，優(yōu)選1-3個彼此獨立地選自羥基、氰基、硝基、-COOR13、(C廣C5)-烷氧基、鹵素原子、-NR9R9a、部分或完全氟化的(d-Cy-垸基任選取代。烷基可以優(yōu)選被1-3個鹵素原子和/或1-3個羥基和/或1-3個氰基和/或1-3個-COOR"基團取代。氟原子、羥基、甲氧基和/或氰基代表特別優(yōu)選的亞組取代基。1-3個羥基和/或1-3個-COORU基團是另一組特別優(yōu)選的垸基取代基。在這方面，特別優(yōu)選羥基。合適的部分或完全氟化的垸基的實例是以下的部分或完全氟化的基團氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、l，l-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基。其中優(yōu)選三氟甲基或五氟乙基。完全氟化的基團也稱為全氟烷基。合成中任選使用的試劑可購買，或相應試劑的已發(fā)表的合成屬于現有技術，或可以類似地應用已發(fā)表的合成。烯基具有至少一個C=C雙鍵，可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選具有2-8個碳原子的烯基。炔基具有至少一個OC三鍵，可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選具有2-8個碳原子的炔基。通式(I)的定義中提及的烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選CVC5-和d-C3-，Q-(V和CrC,。-烷氧基。特別優(yōu)選甲氧基或乙氧基。通式(I)的定義中提及的烷硫基可以是直鏈或支鏈的，例如是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2,2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。優(yōu)選Q-CV烷硫基。特別優(yōu)選甲硫基或乙硫基。上述垸氧基和垸硫基的垸基上可以具有本文以上對浣基一般描述的取代基相同的取代基。烷氧基和垸硫基的優(yōu)選取代基彼此獨立地選自鹵素原子(特別是氟和/或氯)、羥基和氰基。取代基-NR9R9a是指例如-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-NH(C3H7)、-N(C3H7)2、-NH(C4H9)、-N(C4H9)2、-NH^Hu^-N(C5HU)2、-NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、-NH(CO)C3H7、-NH(CO)C4H9、-NH(CO)C5Hu。環(huán)垸基是指飽和環(huán)狀基團，其被一個或多個選自羥基、鹵素原子、(C廣Cs)-烷基、(C廣Cs)-烷氧基、-服91^基團、-0301113基團、-CHO、氰基的基團任選取代，且具有3-7個環(huán)碳原子，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、甲基環(huán)庚基。(CVC8)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基R5是指通過直鏈或支鏈(Cj-C8)-烷基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)相連的環(huán)烷基(如上所定義)。這些基團的實例是-(CH2)-環(huán)烷基、-(C2H4)-環(huán)垸基、-((:3116)-環(huán)烷基、-(QH8)-環(huán)烷基、-(QH,o)-環(huán)烷基，其中環(huán)垸基被如上所述定義。(C2-C8)烯基-(C3-C7)環(huán)烷基R5是指通過直鏈或支鏈(C2-C8)-烯基單元與環(huán)系統(tǒng)相連的環(huán)烷基(如上所定義)。這些基團的實例是-(CH=CH)-環(huán)烷基、-[C(CH3)=CH]-環(huán)垸基、_[CH=C(CH3)]-環(huán)烷基、-(CH=CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH=CH)-環(huán)烷基、-(CH=CH-CH2-CH2)-環(huán)垸基、-(CH2-CH=CH-CH2)-環(huán)烷基、-(CH2-CH2-CH=CH)-環(huán)垸基、-(C(CH3)=CH-CH2)-環(huán)烷基、-(01<:(013)-012)-環(huán)垸基。亞烷基或外亞烷基是指具有i-io個碳原子的基團，其通過外雙鍵與該系統(tǒng)(環(huán)或鏈)連接。優(yōu)選(CrCs)-和(d-C3)-亞烷基，特別優(yōu)選外亞甲基。雜環(huán)基是含有一個或多個雜原子的非芳香性環(huán)狀基團，可以是例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。本發(fā)明的雜環(huán)基也包括全氫喹啉和全氫異喹啉。對于雜環(huán)基和雜芳基，合適的取代基的實例是來自以下基團的取代基任選取代的CrCs-垸基、羥基、(d-Cs)-烷氧基、-NR9R9a、鹵素、氰基、-COOR13、-CHO。這些取代基還可以任選與雜環(huán)基或雜方基的氮原子連接；在該定義中也包括N-氧化物。本發(fā)明中的芳基是具有6至14個碳原子的芳香性或部分芳香性碳環(huán)基團，其具有一個環(huán)如苯基或亞苯基，或具有多個稠環(huán)如萘基或蒽基?？梢蕴峒暗膶嵗潜交⑤粱?、四氫萘基、蒽基、茚滿基和茚基。優(yōu)選任選取代的苯基和萘基。芳基可以在任何合適的導致穩(wěn)定的化合物的位置被一個或多個選自羥基、鹵素、被l-3個羥基或-COOR^任選取代的d-C5-烷基、或Q-Cs-烷氧基、氰基、《&和硝基的基團取代。芳基可以是部分氫化的，因此，除以上詳述的取代基之外或者作為以上詳述的取代基的替代，還可以帶有酮基和/或外亞烷基。部分氫化的苯基是指例如環(huán)己二烯基、環(huán)己烯基或環(huán)己基。部分氫化的取代萘系統(tǒng)是例如l-四氫萘酮或2-四氫萘酮。(C,-C8)烷基芳基是通過直鏈或支鏈(C,-C8)-垸基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的芳基。(C2-C8)烯基芳基是通過直鏈或支鏈(C2-C8)-烯基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的芳基。(C2-C8)炔基芳基是通過直鏈或支鏈(C2-Q)-炔基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的芳基。單環(huán)或二環(huán)雜芳基可以任選含有l(wèi)-9個選自氮原子、氧原子、硫原子或酮基的基團，其中可存在最多4個氮原子、最多2個氧原子、最多2個硫原子和/或最多2個酮基。這些基團可以以任何亞組合存在。雜芳基可以在一個或多個位置被氫化。單環(huán)雜芳基可以是例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、氮雜吲嗪(azaindolizine)、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、1H-和2H-吡咯、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪唑、異噁唑、異噻唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑。二環(huán)雜芳基可以是例如酞基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、剛哚酮基、二氫吲哚酮基、異吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、二氫異喹啉基、二氫喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、二氫酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、二氫酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、香豆素基、異香豆素基、吲嗪基、異苯并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、吡咯并[l,5-a]吡啶基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基。如果雜芳基是部分或完全氫化的，則本發(fā)明包括其中RS是例如四氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylideneaminyl、色滿基、異色滿基、二氫苯并噻喃基、十氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、5，6，7，8-四氫-lH-喹啉-4-酮基、十氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫異喹啉基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1,2-二氫[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、1，2,3，4-四氫喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、lH-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氫[1,5]萘啶基、二氫-1H-[1，5〗萘啶基、lH-[l，5〗萘啶-4-酮基、5，6，7，8-四氫-lH-萘啶-4-酮基、1，2-二氫吡啶并[3,2-d][l,3]噁嗪-4-酮基、八氫-lH-吲哚基、2,3-二氫-lH-吲哚基、八氫-2H-異吲哚基、1,3-二氫-2H-異吲哚基、1，2-二氫吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的式(I)的化合物。單環(huán)或二環(huán)雜芳基可以被一個或多個選自被1-3個羥基或1-3個-COOR13的基團任選取代的Q-Cs-垸基、或d-CV烷氧基、鹵素原子和/或外亞甲基的取代基任選取代。如果可能，則取代基還可以任選直接與雜原子(如氮原子)連接。本發(fā)明還包括N-氧化物。(CrQ)垸基雜芳基是通過直鏈或支鏈(CrC8)-烷基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的雜芳基。(C2-Q)烯基雜芳基是通過直鏈或支鏈(C2-C8)-烯基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的雜芳基。(C2-C8)炔基雜芳基是通過直鏈或支鏈(C2-Q)-炔基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的雜芳基。(C廣C8)烷基雜環(huán)基是通過直鏈或支鏈(C廣C8)-垸基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的雜環(huán)基。(C2-C8)烯基雜環(huán)基是通過直鏈或支敏C2-C8)-烯基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的雜環(huán)基。(C2-C8)炔基雜環(huán)基是通過直鏈或支鏈(CVC8)-炔基單元(如上所定義)與環(huán)系統(tǒng)連接的以上所述的雜環(huán)基。合適的羥基保護基都是本領域技術人員己知的常規(guī)羥基保護基，特別是有機Crdo酸的硅醚或酯、d-Cs醚、芐醚或芐酯。常規(guī)羥基保護基的詳細描述參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,JohnWiley&Sons,1991)。保護基優(yōu)選是烷基-、芳基-或由烷基芳基混合取代的甲硅垸基，例如三甲基甲硅垸基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅垸基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三異丙基甲硅烷基(TIPS)或其它常規(guī)羥基保護基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基基團)。由于不對稱中心的存在，本發(fā)明的通式(I)的化合物作為立體異構體存在。本發(fā)明涉及作為外消旋物和對映體純形式的所有可能的立體異構體。術語立體異構體還包括其中本發(fā)明的立體異構體可能存在的以及本發(fā)明因此也涉及的所有可能存在的非對映體和區(qū)域異構體以及互變異構體(如酮-烯醇互變異構體)。本發(fā)明的化合物還可以是與藥理學可接受的陰離子的鹽的形式，例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽的形式。本發(fā)明還包括通式(I)的化合物的藥理學合適的衍生物或前藥。衍生物或前藥是指例如通式(I)的化合物或在體內代謝為通式(I)的化合物的其它化合物的酯、醚或酰胺。合適的化合物參見例如HansBundgaard(編著),DesignofProdrugs,Elsevier,Amsterdam1985。優(yōu)選實施方案本發(fā)明的通式(I)的化合物的一個亞組是其中W和118彼此獨立地是氫原子、鹵素原子、任選取代的(C,-do)-烷基、氰基，一起是(Crdo)-亞烷基或與四氫萘系統(tǒng)的碳原子一起是任選取代的(C3-C6)-環(huán)烷基環(huán)的化合物。本發(fā)明的通式(I)的化合物的另一個亞組是其中R6和R7—起形成稠合的5至8元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的化合物，所述碳環(huán)或雜環(huán)被1-2個酮基、1-2個(CrQ)-烷基、1-2個(CrCs)-垸氧基和/或1-4個鹵素原子任選取代。本發(fā)明的通式(I)的化合物的另一個亞組是其中R1和R8—起形成稠合的5至8元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)的化合物，所述碳環(huán)或雜環(huán)被1-2個酮基、1-2個(d-Cs)-垸基、1-2個(Q-C5)-烷氧基和/或1-4個鹵素原子任選取代。本發(fā)明的通式(I)的化合物的另一個亞組是其中R1和W彼此獨立地是氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(d-do)-烷基、(CrC10)-垸氧基、(CrC,o)-烷硫基、(CrCs)-全氟垸基、氰基、硝基或-NR91193基團的化合物。本發(fā)明的通式(1)的化合物的另一個亞組是其中^和112—起形成選自基團-0(CH2)n-0、-0-(CH2)n-CH2-、-OCH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-^[((:1-(:3-烷基)-(012)11+1-和-朋^=01-的基團的化合物，其中n-l或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接。優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中X是基團-C(K))-、-C(K))-NH-、-S02-或-CH2-基團的化合物。另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中W是羥基或基團-OR"的化合物。特別優(yōu)選其中W是輕基的化合物。另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中RS是(CrC5)-烷基或部分或完全氟化的(CrC5)-烷基、芳基、(d-C8)烷基芳基、(C2-C8)烯基芳基、(C3-C7)環(huán)垸基、(CrC8)垸基(C3-C7)環(huán)烷基或(C2-C8)烯基(C3-C7)環(huán)垸基的化合物。這方面優(yōu)選的化合物是其中R5是(Q-C5)-烷基或部分或完全氟化的(CrCs)-烷基的化合物。這方面特別優(yōu)選的化合物是其中R5是三氟甲基或五氟乙基的化合物。另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中R7是鹵素原子或任選取代的甲基或乙基的化合物。另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中R7和R8各自是甲基，或與四氫萘系統(tǒng)的碳原子一起形成環(huán)丙基的化合物。特別優(yōu)選的化合物是其中W和RS各自是甲基的化合物。另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中R3是任選取代的芳基或雜芳基的化合物。這方面特別優(yōu)選的化合物是其中芳基或雜芳基選自萘基、苯并呋喃基、吡唑射l,5-a]吡啶基、苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異卩引哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、色滿基、異色滿基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1,8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。這方面特別優(yōu)選的基團是萘基、苯并呋喃基、喹喔啉基和吡唑并[l，5-a]吡啶基。通式(I)的化合物的一個亞組是其中取代基RU和RU彼此獨立地是氫原子、鹵素原子，特別是氟，氰基或甲氧基的化合物。在優(yōu)選的亞組中，取代基R"和R^各自是氫原子。特別優(yōu)選的一組以上定義的通式(I)的化合物是其中R1、R2、R11和R12彼此獨立地是氫原子、鹵素原子、羥基、任選取代的(d-do)-垸基或(Crd。)-垸氧基，R3是任選取代的芳基或雜芳基，W是羥基、-OR"基團或-0(CO)RiQ基團，RS是任選部分或完全氟化的(d-do)烷基，W是氫原子、鹵素原子或任選取代的(C廣d。)-垸基，W和R8彼此獨立地是任選取代的(Crdo)-烷基、一起是(Crd。)-亞垸基或與四氫萘系統(tǒng)的碳原子一起是任選取代的(C3-C6)-環(huán)垸基環(huán)，R1。是(d-Qo)-烷基，且X是基團畫C(K))-、-C(=0)-NH-、誦S(O)m畫(其中m等于1或2)或-(CH2V(其中P等于1、2或3)的化合物。非常特別優(yōu)選的一組以上定義的通式(I)的化合物是其中R'和R2彼此獨立地是氫原子、羥基或甲氧基，R"和R"各自是氫原子，R3是萘基、苯并呋喃基、喹喔啉基或吡唑并[l,5-a]吡啶基，W是羥基，RS是三氟甲基，W是氫原子，R"和RS各自是甲基，且X是基團-C(K))-、-C(=0)-NH-、-S02-和-CH2-之一的化合物。上述亞組和就其一般和/或特定含意指出作為優(yōu)選的取代基的每種進一步可能組合同樣認為包括在本發(fā)明的范圍之內。制備方法本發(fā)明的通式(I)的化合物可以通過多種方法獲得。以下描述的制備方法同樣是本發(fā)明的一部分。除非另外說明，以下的方法描述中使用的取代基與上面"
發(fā)明內容"部分，包括"具體實施方式"部分中指出的定義具有相同的含意。本發(fā)明的用于制備通式(I)的化合物的一種方法(方法A)的特征是a)任選地加入無機或有機酸或路易斯酸使通式(II)的開鏈羰基化合物環(huán)化成通式(m)的化合物，b)通過本領域已知的方法用氨基替代羥基使通式(m)的化合物轉化為通式(iv)的化合物，c)與選自通式R3-X-Nu(其中Nu是離核基團)、R3-N=C=0或R3-N=C=S的化合物反應，并任選地隨后通過本領域已知的方法用硫原子替代羰基氧原子，使通式(IV)的化合物轉化為通式(I)的化合物。取代基R1至R^具有以上指出的含意。以上所述步驟b)中用氨基替代羥基例如可以通過本領域己知的方法(親核取代)使通式(III)的化合物轉化為相應的疊氮化物，然后在合適的條件下將疊氮化物還原為通式(IV)的伯胺來完成。弓I入氨基的另一種可能包括使通式(III)的化合物與Burgess試劑反應(TetrahedronLett.2002,43，3887-3890)，然后使所f尋的雜環(huán)斷裂，該步驟可以通過本領域已知的方法完成。步驟c)中描述的用硫任選替代羰基氧原子是本領域己知的，可以通過例如與拉韋松試劑或五硫化二磷反應來實現。步驟c)中使用的化合物R3-X-Nu中的離核基團Nu的合適實例是鹵素原子或離去基團例如乙酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團。因此，RS-X-Nu屬于例如羧酸、磺酸或亞磺酸的鹵化物類或這些酸的混合酐類以及氯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸的酯。本發(fā)明的用于制備通式(I)的化合物的另一種方法(方法B)包括使上述的通式(IV)的化合物與通式R3-CHO的化合物反應，并還原所得的亞胺。最后，本發(fā)明的用于制備通式(I)的化合物的另一種方銜方法C)包括使通式(IV)的化合物與光氣或硫光氣反應，隨后使所得的異氰酸酯或異硫氰酸酯與通式R3-OH或R3-NH2的化合物反應，得到通式(I)的化合物，其中X具有權利要求1中所述的-C—0)-NH-、-C(=S)-NH-或-C(O)-O-的含意。本發(fā)明的用于制備通式(I)的化合物的另一種方法(方法D)的特征是a)使通式(VI)的化合物與通式R5-C(=0)-COOR13的a-酮羧酸或a-酮羧酸酯在任選手性的路易斯酸存在下進行烯反應，得到通式(VII)的化合物，其中W和RS—起具有(d-do)-亞烷基的含意，b)將通式(VII)的化合物還原為通式(IIa)的醛，其中W和RS—起具有(d-C,o)-亞烷基的含意，和c)通過與上述方法A類似的方法將醛(IIa)轉化為通式(I)的化合物，其中W和RS—起具有(CrCu))-亞烷基的含意。取代基R1至R13具有上述的含意。方法D的步驟b)中使用的將羧酸或羧酸酯選擇性還原為醛的方法是本領域已知的。在方法D中任選可以包括修飾R"和RS的反應步驟。因此，例如可以將中間體(IIa)中的(C,-CK))-亞烷基氫化，從而提供其中基團R"和RS之一具有氫原子的含意而另一基團是(Crdo)-垸基的通式(I)的化合物。中間體(IIa)中的(d-do)-亞垸基還可以用作氫鹵化的底物。該情況下得到的合成的終產物是其中基團R"和RS之一具有氫原子的含意而另一基團是(Crdo)-垸基的通式(I)的化合物。最后，還可以對中間體(IIa)中的(Crdo)-亞垸基進行環(huán)加成反應。這方面特別優(yōu)選環(huán)丙烷化反應，得到其中基團W和Rs與環(huán)碳原子一起具有(任選取代的)環(huán)丙烷環(huán)含意的通式(I)的合成化合物終產物。對于本領域技術人員而言，十分清楚在方法D中對基團W和R8的這些修飾并不一定必須在中間體(IIa)上進行，也可以任選在完整的合成中的較后時間進行。反應步驟順序中的這些變體同樣也包括在本發(fā)明之內。生物學活性通過在大鼠和小鼠中測試巴豆油誘導的炎癥來測試通式(I)的化合物在動物實驗中的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995),182，99-108)。為此目的，將在乙醇中的巴豆油局部施用于動物耳朵上。在巴豆油同時或之前2小時同樣地局部或全身施用測試物質。16至24小時后，測量耳重作為炎性水腫的量度，測量過氧化物酶活性作為粒細胞遷移的量度，并測量彈性蛋白活性作為中性粒細胞遷移的量度。在這一測試中，局部給藥后和全身給藥后通式(I)的化合物均抑制上述的三種炎癥參數。借助重組制備的受體研究各物質與糖皮質激素受體(GR)和其它甾體激素受體(鹽皮質激素受體(MR)、孕酮受體(PR)和雄激素受體(AR))的結合。使用編碼GR的重組桿狀病毒感染的Sf9細胞的胞液制備物進行結合研究。與參照物質[3司-地塞米松相比，這些物質顯示出對GR具有較高親和力。因此，對實施例3L中的化合物測得IC5Q(GR)=36nM，而ICso(PR)〉1pM。認為GR介導的對細胞因子、粘附分子、酶和其它前炎癥因子的轉錄抑制是糖皮質激素抗炎作用的主要分子機制。該抑制由GR與其它轉錄因子例如AP-1和NF-k-B的相互作用產生(綜述參見CatoACB.和WadeE.，BioEssays18，371-378,1996)。本發(fā)明的通式(I)的化合物抑制人單核細胞系THP-1中的由脂多糖(LPS)引發(fā)的細胞因子IL-8的分泌。上清液中細胞因子的濃度通過可商購獲得的ELISA試劑盒測定。實施例3E的化合物顯示IC"IL8)=1pmol抑制，相對于標準品[SH]-地塞米松的效率為11%。糖皮質激素治療最常見的不期望作用之一是所謂的"類固醇糖尿病，，[參見Hatz，H.J.,Glucocorticoide:ImmunologischeGrundlagen，PharmakologieundTherapierichtlinien,[Glucocorticoids:ImmunologicalPrinciples,PharmacologyandTherapyGuidelines],WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998]。其原因是由于通過誘導對此負責的酶以及通過蛋白質降解(糖皮質激素的分解代謝作用)產生的游離氨基酸而在肝臟中刺激糖異生。肝臟中分解代謝的關鍵酶是酪氨酸轉基氨酶(TAT)?？梢酝ㄟ^光度測量測定肝勻漿物中該酶的活性，其是糖皮質激素的不期望的代謝作用的好的量度。為測量TAT誘導，在給予測試物質后8小時處死動物，取出肝臟，測量勻漿物中的TAT活性。在該測試中，在通式(I)的化合物具有抗炎作用的劑量下，它們僅小程度地或根本不誘導酪氨酸轉基氨酶。醫(yī)學適應癥由于本發(fā)明的通式(I)的化合物具有抗炎作用，此外還具有抗過敏、免疫抑制和抗增生作用，因此它們可用作用于治療或預防患者，特別是哺乳動物和人中的以下病理狀態(tài)的藥物。在此，術語"疾病"代表以下適應癥(i)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的肺病-任何起因的慢性阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘-各種起因的支氣管炎-所有類型的限制性肺病，特別是過敏性肺泡炎-所有類型的肺水腫，特別是中毒性肺水腫-結節(jié)病和肉芽腫病，特別是Boeck病(ii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的風濕性疾病/自身免疫性疾病/關節(jié)病-所有類型的風濕性疾病，特別是類風濕性關節(jié)炎、急性風濕熱、風濕性多肌痛-反應性關節(jié)炎-其它起因的炎性軟組織病-與關節(jié)變性病(關節(jié)病)相關的關節(jié)炎癥狀-創(chuàng)傷性關節(jié)炎-任何起因的膠原病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、斯耶格倫氏綜合征、stm綜合征、費爾蒂綜合征(iii)與炎癥和/或增生過程相關的過敏-所有類型的過敏反應，例如血管性水腫、干草熱、昆蟲叮咬、對藥物、血液衍生物、造影劑等的過敏反應、過敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎(iv)血管炎癥(血管炎)-結節(jié)性多動脈炎、顳動脈炎、結節(jié)性紅斑(V)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的皮膚病-特應性皮炎(特別是兒童)-銀屑病-毛發(fā)紅糠疹-多種有害作用如輻射、化學物質、燒傷等引起的紅斑病-大皰性皮膚病-苔蘚病-瘙癢癥(例如過敏起因的瘙癢癥)-脂溢性濕疹-酒渣鼻-尋常型天皰瘡-滲出性多形性紅斑-龜頭炎-外陰炎-脫發(fā)癥如斑禿-表皮T細胞淋巴瘤(vi)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的腎病-腎病綜合征-所有腎炎(Vii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的肝病-急性肝細胞壞死-各種起因的例如病毒性、中毒性或藥物誘發(fā)的急性肝炎-慢性進行性和/或慢性間歇性肝炎(Viii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的胃腸疾病-局限性腸炎(克隆氏病)-潰瘍性結腸炎-胃炎-反流性食管炎-其它起因的胃腸炎如先天性口炎性腹瀉(ix)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的直腸病-肛門濕疹-肛裂-痔瘡-特發(fā)性直腸炎(X)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的眼病-過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎-結膜炎-瞼緣炎-視神經炎-脈絡膜炎-交感性眼炎(xi)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的耳鼻喉疾病-過敏性鼻炎、干草熱-外耳炎，如接觸濕疹、感染等引起的外耳炎-中耳炎(Xii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的神經病-腦水腫，特別是腫瘤引起的腦水腫-多發(fā)性硬化-急性腦脊髓炎-腦膜炎-各種類型的癲癇發(fā)作，如嬰兒痙攣(Xiii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的血液病-獲得性溶血性貧血-特發(fā)性血小板減少癥(Xiv)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的腫瘤疾病-急性淋巴性白血病-惡性淋巴瘤-淋巴肉芽腫病-淋巴肉瘤-廣泛轉移，特別是乳癌、支氣管癌和前列腺癌相關的廣泛轉移(XV)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的內分泌疾病-內分泌眶病-甲狀腺中毒危象—deQuervain甲狀腺炎-橋本甲狀腺炎-巴西多氏病(xvi)器官和組織移植物，移植物抗宿主疾病(xvii)嚴重休克狀態(tài)，例如過敏性休克、系統(tǒng)性炎性反應綜合征(SIRS)(xviii)與炎癥、過敏和/或增生過程相關的嘔吐一例如在細胞毒相關的嘔吐中與5-HT3拮抗劑組合(xix)炎癥起因的疼痛，例如腰痛。(xx)以下病癥中的替代治療-先天性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性腎上腺生殖器綜合征-獲得性原發(fā)性腎上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性腎上腺炎、感染、腫瘤、轉移等-先天性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如先天性垂體功能減退-獲得性繼發(fā)性腎上腺功能不全，例如感染后、腫瘤等。證明含有通式I的立體異構體的藥物對以下病癥具有特別效果1.肺病2.風濕性病癥/自身免疫性疾病3.皮膚病4.關節(jié)變性病5.血管炎6.移植物抗宿主病7.嚴重休克狀態(tài)8.與炎癥、過敏和/或增生過程相關的嘔吐9.炎癥相關性疼痛。此外，本發(fā)明的通式(I)的化合物可用于治療和預防以上沒有提及的但現有技術中使用合成糖皮質激素的其它病理病癥(這方面參見Hatz，HJ，Glucocorticoide:ImmunologischeGrundlagen,PharmakologieundTherapierichtlinien,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998)。以上提及的所有適應癥的詳細描述參見Hatz,HJ,Glucocorticoids:ImmunologischeGrundlagen,PharmakologieundTherapierichtlinien,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart,1998。對于上述病理病癥中的治療作用，合適的劑量不同，取決于例如通式(I)的化合物的強度、患者(例如身高、體重、性別等)、給藥方式和要治療病癥的性質和嚴重程度，以及作為預防藥還是治療藥使用。本發(fā)明涉及所要保護的化合物用于制備藥物組合物的應用。此外，本發(fā)明還提供(i)本發(fā)明的通式(I)的化合物之一或它們的混合物用于制備用于治療或預防炎癥過程，特別是用于治療(如上所述的)"疾病"的藥物組合物的應用；(ii)用于治療或預防炎癥過程，特別是治療(如上所述的)"疾病"的方法，所述方法包括給藥藥學有效量的通式(I)的化合物，其中所述量減輕或抑制該疾病或癥狀，且其中將所述化合物給予需要該治療的患者，特別是人；(iii)具有抗炎作用的特別是用于治療(如上所述的)"疾病"的藥物組合物，其中所述組合物包含本發(fā)明的通式(I)的化合物之一或它們的混合物，和任選地包含至少一種藥學賦形劑和/或載體。當日劑量包含1嗎至100000嗎本發(fā)明的化合物/kg體重時，通?？梢灶A期在動物中有令人滿意的結果。對于較大的哺乳動物，例如人，推薦的日劑量為1嗎至100000/kg體重。優(yōu)選的劑量為10至30000pg/kg體重，更優(yōu)選的劑量為10至10000ng/kg體重。例如，該劑量方便地每日給藥多于一次。對于治療急性休克(例如過敏性休克)，可以給予顯著高于上述劑量的單劑量?；谒鲂禄衔锏乃幩幤芬员绢I域技術人員已知的方式通過將所述活性成分與常用于制藥技術中的載體物質、填充劑、影響崩解的物質、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等一起加工，并轉化為期望的給藥形式。對此，參見Remington'sPharmaceuticalScience,15thEdition,MackPublishingCompany,EastPennsylvania(1980)。對于口服給藥，片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑或溶液劑特別合適。用于注射和輸注的制劑可以用于腸胃外給藥。適當制備的晶體混懸劑可以用于動脈內注射。用于注射用的含水或油性溶液劑或混懸劑以及相應的貯存(depot)制劑可以用于肌內注射。所述新化合物可以以栓劑、膠囊劑、溶液劑(如灌腸劑的形式)和軟膏的形式用于直腸給藥，用于全身和局部治療。所述新化合物可以以氣霧劑和吸入劑的形式使用用于其肺部給藥。對于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁竇的局部使用，所述新化合物可以作為于適當藥物制劑中的滴劑、軟膏、醑劑和凝膠劑的形式使用?？梢杂糜诰植渴┯玫闹苿┦悄z劑、軟膏、脂肪軟膏劑、乳膏劑、糊齊IJ、撒粉、混懸劑、乳劑和溶液劑。通式(I)的化合物在這些制劑中的劑量應該為0.01%-20%，以獲得足夠的藥理學作用。本發(fā)明還包括作為治療活性成分的本發(fā)明的通式(I)的化合物。此夕卜，本發(fā)明還包括作為治療活性成分的本發(fā)明的通式(I)的化合物和一種或多種藥學合適的且可接受的賦形劑和載體。任選地，還可以將本發(fā)明的通式(I)的化合物與其它活性成分一起配制和/或給藥。因此，本發(fā)明還涉及組合治療或組合的組合物，其中通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽，或者含有通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的藥物組合物與一種或多種用于治療上述病例病癥之一的藥物同時(任選地在同一組合物中)或依次給藥。例如，對于類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或過敏性鼻炎的治療，可以將本發(fā)明的通式(I)的化合物與一種或多種用于治療該病癥的藥物組合。當通過吸入給予該組合時，則要組合的藥物可以選自以下列出的藥物PDE4抑制劑，包括PDE4D同工型抑制劑；選擇性(32腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素、喘息定、異丙腎上腺素、舒喘靈、沙丁胺醇、福莫特羅、沙莫特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或indacaterol;毒蕈堿性受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，例如選擇性的M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；趨化因子受體功能調節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或p38激酶功能抑制劑。對于本發(fā)明的另一方面，使用這種與通式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的組合用于治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎，其可以經吸入或口服與黃嘌呤(例如氨茶堿或茶堿)組合給藥，黃嘌呤也可以經吸入或口服給藥。實施例以下實施例中使用的順式/反式命名是指四氫萘系統(tǒng)的飽和環(huán)的1位和2位的取代基的位置。這方面，順式是指碳原子1上的(根據順序規(guī)則定義的)最優(yōu)取代基位于軸向位，而碳原子2上的最優(yōu)取代基位于赤道向位；或者碳原子1上的(根據順序規(guī)則定義的)最優(yōu)取代基位于赤道向位，而碳原子2上的最優(yōu)取代基位于軸向位。相應地，反式是指在各情況下碳原子1和碳原子2上的該兩個最優(yōu)取代基都位于軸向位或都位于赤道向位。實施例i:通式(m)的化合物的合成6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l，2，3，4-四氫萘-l，2-二酚(順式和反式異構體)將1.75g(5.67mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4,4-二甲基-2-三氟甲基戊醛溶于201111二氯甲垸中，加入2.6ml三氟乙酸。將反應物在氮氣氛和室溫下攪拌24小時。為處理，將反應溶液與甲苯真空蒸發(fā)三次，然后經色譜純化1.28g順式-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4-四氫萘-1，2-二酚和300mg反式-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1,2,3,4-四氫萘-1,2-二酚(90%)。順式-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4-四氫萘-1，2-二酚！H-NMR(300MHz，CDC13):S/ppm=1.45(s，3H)，1,59(s，3H)，l,81(d，1H),2.08(d，1H)，2.56(d，1H),3.18(d，1H)，3.94(d，3H)，5.03(d,1H)，7.03(dd，1H)，7.31(ddd,1H)。反式-6-氟-5-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3,4-四氫萘-1，2-二酚'H-NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1.52(s，3H),1.55(s,3H),1.83(dd，1H)，1.87-1.90(m，2H)，2.42(d，1H)，3,95(d，3H)，4.68(dd,1H)，6.99-7.06(m,2H)。與上述方法相似，獲得以下化合物6-氟_5_甲氧基-4,4_二甲基-2-三氟甲基-1,2，3,4-四氫萘-l,2-二酚(順式和反式異構體混合物)7-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-l，2，3，4-四氫萘-l,2-二酚(順式和反式異構體混合物)實施例2:通式av)的化合物的合成實施例2A:順式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4隱四氫萘-2-酚a)7-氟-6-甲氧基-5，5-二甲基-2，2-二氧代-3a-三氟甲基-3a，4,5，9b-四氫-3-氧基-2人*6*-硫雜-1-氮雜-環(huán)戊[a捧-1-甲酸芐酯將2.00g(6.48mmol)6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3,4-四氫萘-1,2-二酚和5,12g(16.2mmol)Burgess試劑溶于50mlTHF中，并在氮氣氛和65-70。C下攪拌7小時，然后在室溫下攪拌12小時。將反應溶液真空蒸發(fā)，并將殘余物經色譜純化1.66g(51%)。iH-NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1,54(s,3H),1.59(s，3H),2.01(d，1H)，2.29(d，1H),3.95(d，3H),5.36(d，1H)，5.44(d，1H),5.95(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.19(dd,1H)，7.35-7.42(m，5H)。b)順式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氫萘-2-酚將1.2g(2.38mmol)7-氟-6-甲氧基-5，5-二甲基-2,2-二氧代-3a-三氟甲基-3a，4，5，9b-四氫-3-氧基-2"6、硫雜-l-氮雜-環(huán)戊[a]萘-l-甲酸芐酯溶于12ml二噁烷中，加入8ml4NHC1溶液后，在微波爐中在250瓦特和14(TC下處理20分鐘，兩次。為處理，將溶液真空蒸發(fā)，用4N氫氧化鈉溶液在0。C下將pH調為14，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮41%期望產物?！鯤-NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1.36(s,3H),1.49(s,3H),1.78(s，IH)，1.95(d，1H),3.83(d，3H),4.03(s,IH)，7.12(dd，IH)，7.51(dd，IH)。實施例2B:反式-l-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1,2，3，4-四氫萘-2-酚a)l-疊氮基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l，2，3,4-四氫萘-2-酚在氮氣氛和室溫下，將420mg(1.27mmol)四溴甲烷和454mg(1.14mmol)1，2-雙(二苯基膦)乙垸(DiPhos)加入130mg(0.422mmol)6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l,2,3,4-四氫萘-l，2-順式-二酚在4.5ml二氯甲烷中的溶液中。也可以使用1，2-順式/反式-二酚混合物替代1,2-順式-二酚以相似方式開始該反應。在室溫下攪拌3小時后，加入20ml乙醚，攪拌5分鐘后，濾出所得的沉淀，用乙醚洗滌，并真空蒸發(fā)溶劑。得到200mg粗產物，未經進一步純化用于下一步反應中。將190mg(0.512mmol)粗產物與2ml含有疊氮化鈉的DMSO溶液(在5ml二甲亞砜中的150mg疊氮化鈉在室溫下攪拌24小時)混合。將反應溶液在室溫下攪拌3小時，并在氮氣氛和40-45"C下攪拌3小時。為處理，將5ml水加入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，并經柱色譜純化80mg標題化合物。'H-NMR(300MHz，CDCI3):S/ppm=1.52(s,3H)，1.56(s，3H)，1.84(dd，1H)，1.97(s,1H),2.25(d，1H)，3.98(d，3H),4.48(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.07(dd，1H)。b)反式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1,2,3，4-四氫萘-2-酚將311mg(4.76mmol)鋅粉加入1,22g(3.66mmol)l-疊氮基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3,4-四氫萘-2-酚和450mg(8.42mmol)氯化銨在9.7ml乙醇和3.3ml水中的混合物中，然后將混合物在90。C和氮氣氛下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，加入25ml乙酸乙酯，加入1.221111氮水溶液，將混合物攪拌5分鐘并過濾。用飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗產物經柱柱色譜純化950mg標題化合物。^畫NMR(300MHz,CDC13):S/ppm=1.42(s,3H)，1.46(s，3H),1.61(dd，1H)，1.77(bs，2H)，2.20(d，1H)，3.84(d，3H),3.88(s，1H)，5.63(s，1H)，6.98(dd,1H)，7.10(dd，1H)。實施例3:通式a)的化合物的合成實施例3A:!^(順式-6-氟-2-羥基-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2,3,4-四氫萘-1-基)萘-2-甲酰胺將4-二甲氨基吡啶(73mg，0.60mmol)在DMF(0.4ml)中的溶液和2-萘碳酰氯(84mg,0.44mmol)在DMF(0.8ml)中的溶液依次加入順式-1-氨基-6-氟-5-甲氧基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1,2，3,4-四氫萘-2-酚(IOOmg，0.40mmol)在DMF(0.8ml)中的溶液中，并將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。為處理，加入碳酸氫納溶液(3ml，半飽和水溶液)和乙酸乙酯(6ml)，萃取后，分離有機相并濃縮。將所得粗產物的三分之一經HPLC-MS純化，得到28mg標題化合物。MS(ESI):m/z461。'H-NMR(CDC13,400MHz):5/ppm=1.52(s，3H)，1.67(s，3H)，2.12(m,2H),3.30(broads)，3.97(sbr，3H)，5.67(d，1H)，6.93-7.07(m，3H)，7.57(m,2H),7.91(m，4H)，8.36(s,1H)。實施例3B:N-(順式-6-氟-2,5-二羥基-4,4-二甲基-2-三氟甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)萘-2-甲酰胺將以上實施例3A中合成的剩余的三分之二粗產物溶于二氯甲烷(0.5ml)中并冷卻至-40。C，在該溫度下，加入三溴化硼溶液(lml，1.0M，在二氯甲烷中，l.Ommol)，將混合物在攪拌下暖至室溫，并保持過夜。為處理，在冰浴中加入碳酸鉀溶液(1.5ml，半飽和水溶液)，將所得混合物在冰浴中攪拌15分鐘，稀釋并用乙酸乙酯萃取(3ml)，分離有機相并濃縮。將殘余物經HPLC-MS純化，得到88mg標題化HPLC:3.1min(方法A)。MS(ESI):m/z447。，H-NMR(CDC13，400MHz):S/ppm=1.56(s，3H),1.69(s，3H)，2.13(s，2H)，5.43(d，1H),5.66(d,1H)，6.88-7.03(m，3H),7.57(m,2H),7.92(m，4H)，8.37(s,1H)。與上述實施例3A和3B相似，獲得以下通式(I)的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>將順式-l-氨基-6-氟-5-甲氧基-4，4-二甲基-2-三氟甲基-l，2,3,4-四氫萘_2-酚(62mg，0.20mmol)和吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲醛(30mg(0.20mmol)溶于二甲苯中(5.0ml)中，加入四乙醇酞(0.085ml,0.40mmol)并在15(TC下攪拌3小時。除去溶劑后，用甲醇(1.0ml)和四氫呋喃(1.0ml)吸收殘余物，并加入硼氫化鈉(22mg，0.58mmol)。在室溫下3小時后加入水終止反應。真空除去甲醇和四氫呋喃。水相用二氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，隨后經色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3:7)，得到26mg標題化合物。'H-NMR(300MHz，d6-DMSO):5/ppm=1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，1.85(d，1H)，2.07(d，1H)，3,83(d,3H)，3.94(s，1H)，3.98(d,1H)，4.06(d，1H)，5.92(br，1H)，6.85(td，1H)，7.07-7.23(m,3H),7.63(d，1H),7.98(s,1H)，8.62(d，1H)。HPLC方法描述方法A:WatersAlliance2795，WatersPhotoDiodeArray2996(200-320證)，MicromassZQ;柱MicraNPSODS2(33x4.6mm，1.5|im);梯度，于水中的0-90%乙腈(0.01%甲酸)(0.01%甲酸)(4.5min.),于水中的90%乙腈(0.01%甲酸)(0.01%甲酸)(2min);流速0.8ml/min。方法B:WatersPump515,WatersDualAbsorbanceDetector2487(254nm)，MicromassZQ;柱X-Terra(150x4,6mm,5pm);梯度于水中的54-95。/。乙腈(0.01。/o甲酸)(0.01。/。甲酸)(10min);流速1ml/min。方法C:WatersPump616，HitachiL-4000(254nm);柱ChromasilC8(150x4.6mm,5—;梯度于水中的30-95%乙腈(0.01%甲酸)(0.01%甲酸)(15min.)，于水中的95%乙腈(0.01°/。甲酸)(0.01%甲酸)(15min);流速1ml/min.方法D:Hewlett-Packard1100Pump，HP1100Detector(200-320nm)，MicromassPLCZ;柱MicraNPSODS2(33x4.6mm,1.5(am);梯度于水中的0-90%乙腈(0.01%三氟乙酸)(0.01%三氟乙酸)(4.5min),于水中的90%乙腈(0.01%三氟乙酸)(0.01%三氟乙酸)(2min);流速0.8ml/min。權利要求1.通式(I)的化合物，R'和W彼此獨立地是氫原子、羥基、鹵素原子、任選取代的(CrC,o)-烷基、(d-d())-烷氧基、(d-d。)-垸硫基、(C廣Cs)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR^a基團，或R1和R2—起形成選自基團-0-(CH2VO-、-0-(CH2)n-CH2-、-OCH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C廣C3-烷基)-(CH2)n+廣和-NH-NK:H-的基團，其中n是l或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子與直接相鄰的環(huán)碳原子連接，R"是氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(Q-do)-烷基、(d-C,o)-烷氧基、(d-do)-烷硫基或(CrC5)-全氟烷基，1112是氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、任選取代的(CrCuO-垸基或(C,-CK))-烷氧基，R3是被1-3個羥基、1-3個鹵素原子和/或1-3個(C,-C5)-烷氧基任選取代的CrCK)-烷基，任選取代的(C3-C7)-環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，或單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其被一個或多個彼此獨立地選自以下的基團任選取代本身可被1-3個羥基或1-3個-COOR13基團任選取代的(C廣C5)-烷基，(d-Cs)-烷氧基，鹵素原子、羥基、-1^91193基團，和外亞甲基，且任選含有1-4個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子和/或1-2個酮基，該基團通過任何位置與基團X連接且可以在一個或多個位置任選被氫化，R"是羥基、-0尺1()基團或-0(:€:0)111()基團，RS是任選部分或完全氟化的(Crdo)-烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(d-C8)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)烯基-(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C廣Cs)烷基雜環(huán)基、(CVC8)-烯基雜環(huán)基、芳基、(C,-Q)烷基芳基、(C2-Cs)烯基芳基、(C2-Cs)-炔基芳基，單環(huán)或二環(huán)雜芳基，其被1-2個酮基、1-2個(d-Cs)-垸基、1-2個(d-Cs)-垸氧基、1-3個鹵素原子和/或1-2個外亞甲基任選取代且含有1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或1-2個硫原子，(CrQ)烷基雜芳基、(C2-C8)烯基雜芳基或(C2-C8)炔基雜芳基，該基團通過任何位置與四氫萘系統(tǒng)連接且可以在一個或多個位置任選被氫化，W是氫原子、鹵素原子或任選取代的(CVdo)烷基，R7和R8彼此獨立地是氫原子、鹵素原子、任選取代的(d-Qo)-烷基、氰基，一起是(Crd。)-亞烷基或與四氫萘系統(tǒng)的碳原子一起是任選取代的(C3-C6)-環(huán)垸基環(huán)；或者W和W—起形成稠合的5至8元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其被1-2個酮基、1-2個(d-C5)-烷基、1-2個(d-C5)-烷氧基和/或1-4個鹵素原子任選取代；或者R1和RS—起形成稠合的5至8元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其被1-2個酮基、1-2個(d-Cs)-垸基、1-2個(d-Cs)-垸氧基和/或l-4個卣素原子任選取代；119和R"彼此獨立地是氫原子、(Q-C5)-烷基或-(CO)-(d-C5)-垸基，RW是(Crd。)-烷基或任何羥基保護基，R"是氫原子或(d-Q)-烷基，且X是基團-C(-O)-、-C(=S)-、-C(K))-NH陽、-C(=S)-NH-、-S(0)m(其中m=1或2)、-C(K))-O-、-<:(=8)-0-或基團-(012)|)-(其中P=1、2或3)，其中如果X含有羰基或硫羰基官能團，則該官能團與通式(I)中的基團-NH-連接，條件是如果R3是任選取代的(Crd。)-烷基，則X不能是-(CH2)p-基團，所述通式(I)的化合物為任何立體異構體或立體異構體的混合物的形式或作為藥理學可接受的鹽或衍生物。2.權利要求1的化合物，其中X是基團-C(-O)-、-C(=0)-NH-、-S02|CH2-。3.權利要求1或2的化合物，其中W是羥基或基團-OR1、4.前述權利要求之任一項的化合物,其中R5是任選部分或完全氟化的(Crdo)-烷基。5.前述權利要求之任一項的化合物，其中R7和R8各自是甲基，或與四氫萘系統(tǒng)的碳原子一起形成環(huán)丙基。6.前述權利要求之任一項的化合物，其中R3是任選取代的芳基或雜芳基。7.權利要求6的化合物，其中所述任選取代的芳基或雜芳基選自萘基、苯并呋喃基、吡唑射l，5-a]吡啶基、苯基、酞基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異噴哚基、二氫異喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹諾酮基、異喹諾酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、二氫吲哚酮基、二氫異吲哚酮基、色滿基、異色滿基、苯并咪唑基或B引哚基。8.前述權利要求之任一項的化合物，其用于制備藥物。9.權利要求1至7之任一項的化合物用于制備用于治療或預防炎癥過程的藥物組合物的應用。10.—種用于治療或預防患者中的炎癥過程的方法，其特征是向需要該治療或預防的患者給藥藥學有效量的權利要求1至7之任一項的通式(I)的化合物。11.一種藥品，其含有至少一種權利要求1至7之任一項的化合物和一種或多種藥學可接受的載體和/或賦形劑。12.權利要求1至7之任一項的化合物的制備方法，其特征是a)任選地加入無機或有機酸或路易斯酸使通式(n)的開鏈羰基化合物環(huán)化成通式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化合c)通過與選自通式R3-X-Nu(其中Nu是離核基團)、R3-N=C=0或R、N-C:S的化合物反應，并任選地隨后用硫替代羰基氧原子，使通式(IV)的化合物轉化為通式(I)的化合物，其中取代基R1至R"和X具有權利要求1至7中指出的含意。13.權利要求1至7之任一項的化合物的制備方法，其特征是使權利要求12中所述的通式(IV)的化合物與通式R、CH2)v-CHO(其中v是0、1或2)的化合物反應，并將所得的亞胺氫化，得到通式(I)的化合物，其中X具有權利要求1中指出的-(CH2)p-含意，且取代基R1至RU具有權利要求1至7中指出的含意。14.權利要求1至7之任一項的化合物的制備方法，其特征是使權利要求12中所述的通式(IV)的化合物與光氣或硫光氣反應，隨后使所得的異氰酸酯或異硫氰酸酯與通式R3-OH或R3-NH2的化合物反應，得到通式(I)的化合物，其中X具有權利要求1中指出的-C(=0)-NH-、《(=8)-朋-或-0(=0)-0含意，且取代基W至Ri2具有權利要求1至7中指出的含意。15.權利要求1至7之任一項的化合物的制備方法，其特征是a)使通式(VI)的化合物與通式R5-C(=0)-COOR13的a-酮羧酸或a-酮羧酸酯在任選手性的路易斯酸存在下進行烯反應，得到通式(VII)的化合物，其中117和RS—起具有(d-do)-亞垸基的含意，和c)與權利要求12中指出的方法類似，將醛(IIa)轉化為通式(I)的化合物，其中W和RS—起具有(Crdo)-亞垸基的含意，其中取代基R1至R13具有權利要求1至7中指出的含意。16.通式(IV)的化合物用于制備權利要求1至7之任一項的通式①的化合物的應用，其中RS是(Crdo)-烷基，其中117和RS—起具有(C,-CK))-亞垸基的含意，b)將通式(VII)的化合物還原為通式(IIa)的醛，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中取代基^至1112具有權利要求1至7中指出的含意,17.式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中取代基Ri至R^具有權利要求1至7中指出的含意(全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的多取代四氫萘衍生物、其制備方法及其作為抗炎藥的應用。文檔編號C07C233/74GK101146765SQ200680009201公開日2008年3月19日申請日期2006年4月13日優(yōu)先權日2005年4月14日發(fā)明者C·胡韋,D·阮,H·舍克,W·斯庫巴拉申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司