專(zhuān)利名稱：含鼻內(nèi)類(lèi)固醇和抗組胺劑的鼻噴霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括安全有效量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺的新穎的鼻噴霧劑組合物。
背景技術(shù)：
過(guò)敏性疾病是全世界急性和慢性疾病的主要病因。這些疾病通常以急性或慢性鼻炎形式存在。過(guò)敏性鼻炎的癥狀是鼻、眼和腭部刺激，打噴嚏和過(guò)度分泌。這些癥狀在暴露于過(guò)敏源后發(fā)作。主要的過(guò)敏源通常是草和/或樹(shù)木花粉，因此，過(guò)敏性鼻炎在春季和夏季很為常見(jiàn)。
據(jù)信，過(guò)敏性鼻炎的癥狀是這樣產(chǎn)生的組胺對(duì)H-1受體的刺激，然后激活副交感神經(jīng)，導(dǎo)致鼻分泌物和鼻塞的增加。組胺最初從致敏的肥大細(xì)胞組織中釋放。當(dāng)空中傳播的過(guò)敏源與和肥大細(xì)胞膜相連的特異性的IgE抗體組合時(shí)就導(dǎo)致了過(guò)敏。
抗組胺和/或減充血?jiǎng)┦侵委熯^(guò)敏性鼻炎傳統(tǒng)的藥物。其它的治療方法包括使用色甘酸鈉(cromolyn sodium)、高滲鹽溶液或免疫療法。
Hagen等在美國(guó)專(zhuān)利4,767,612揭示了將鼻內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇的療法作為治療過(guò)敏性鼻炎的有效手段；在此并入供參考。但是，由于鼻內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇的作用很緩慢(通常在1-3天產(chǎn)生活性)，且偶有“突破性”的癥狀，故這些化合物的效果是有限的。由于相似的理由，這類(lèi)產(chǎn)品也會(huì)使使用者難以順從。
雖然過(guò)敏性鼻炎領(lǐng)域有許多闡述揭示，但人們?nèi)孕枰硗庖恍](méi)有刺激性的粉末或顆粒以及諸如辣椒素刺激性的藥物的制劑，所述的制劑能迅速地改善、減輕癥狀，同時(shí)也讓使用者易于接受。
本發(fā)明者業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使鼻皮質(zhì)類(lèi)固醇與速效抗組胺組合不僅能延遲作用明顯降低的時(shí)間，而且所得的本發(fā)明組合物也能促進(jìn)與季節(jié)有關(guān)或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的癥狀的緩解。另外，將抗組胺與鼻類(lèi)固醇組合使癥狀緩解更為改善(如促進(jìn)鼻和眼睛癥狀減輕)。此外，鼻內(nèi)給予抗組胺需要的劑量低于口服給藥需要的劑量，從而減少了潛在的令人討厭的副作用(如瞌睡)。通過(guò)解決這類(lèi)問(wèn)題，本發(fā)明的組合物也有助于改善全體病人的接受性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在治療與季節(jié)有關(guān)或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的癥狀中有效的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用來(lái)治療與季節(jié)有關(guān)或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的沒(méi)有刺激劑的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供治療季節(jié)性或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的安全有效方法。
這些目的和其它目的將從下列闡述中得以顯然。
發(fā)明綜述本發(fā)明涉及鼻子給藥的藥物組合物，包括a)安全有效量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇，它選自倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德，其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物；b)安全有效量的速效抗組胺，它選自阿伐斯汀、卡比沙明、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、多西拉敏、氯馬斯汀、異丙嗪、阿利馬嗪、甲地嗪、羥嗪、美吡拉敏、rocastine、曲吡拉敏、美克洛嗪、曲普利啶、阿扎他定、賽庚啶、苯茚胺，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物；和c)水性的鼻內(nèi)載體，其中組合物不含辣椒素，優(yōu)選的是沒(méi)有粉末或顆粒。
本發(fā)明也涉及治療與季節(jié)有關(guān)或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎癥狀的方法，包括給予安全有效量的本發(fā)明鼻內(nèi)藥物組合物。
“與季節(jié)有關(guān)或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的癥狀”表示眼和腭部刺激、打噴嚏、粘膜分泌過(guò)度、鼻子充血和發(fā)癢。
本文的“安全有效量”表示有效地減輕和/或治療癥狀的量，其中的活性組分對(duì)人體沒(méi)有副作用，相應(yīng)地具有合理的危險(xiǎn)/得益比。
本文使用的“速效”指給藥后15-30分鐘即發(fā)生作用。
組合物的pH優(yōu)選的是約5-9，最佳為約5.5-7。
除非特別指出，本文的所有百分?jǐn)?shù)和比率是以重量為基。另外，除非特別指出，所有的測(cè)量都在25℃下作出。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物含有如下所述的必不可少的組分及其各種任選的組分。
更具體的是，本發(fā)明組合物供鼻內(nèi)給藥，含治療安全有效量的本文所述藥物。它們優(yōu)選地是等滲水溶液、懸浮液或粘稠的組合物，它們都可被緩沖成選定的pH。必不可少的組分糖皮質(zhì)激素藥該類(lèi)試劑具有有效的糖皮質(zhì)激素活性和弱的鹽皮質(zhì)激素活性。最常用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素包括選自倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德，其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物的物質(zhì)。
當(dāng)糖皮質(zhì)激素用于本發(fā)明組合物時(shí)，其存在濃度宜為約0.001-0.1％，最佳為約0.01-0.1％。
抗組胺藥最常用于本發(fā)明的抗組胺是速效組胺H-1受體拮抗劑。這類(lèi)H-1受體抗組胺選自下組抗組胺藥烷基胺、乙醇胺、亞乙二胺、哌嗪、吩塞秦、哌啶。
速效抗組胺的例子包括阿伐斯汀、卡比沙明、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、多西拉敏、氯馬斯汀、異丙嗪、阿利馬嗪、甲地嗪、羥嗪、美吡拉敏、rocastine、曲吡拉敏、美克洛嗪、曲普利啶、阿扎他定、賽庚啶、苯茚胺，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。沒(méi)有理論的限制，據(jù)信抗組胺另外改善了糖皮質(zhì)激素的釋放，促進(jìn)了糖皮質(zhì)激素的作用。當(dāng)用于本發(fā)明組合物時(shí)，抗組胺組分優(yōu)選的存在濃度為約0.01-3.0％，最好是約0.01-1％。
藥物上可接受的水性鼻內(nèi)載體本發(fā)明的一個(gè)其它必不可少組分是藥學(xué)上可接受的鼻內(nèi)載體。優(yōu)選的是，鼻內(nèi)組合物是等滲的，即，其滲透壓與血液和淚液的相同。本發(fā)明組合物所需的等滲性可用，如已經(jīng)存在的氯化鈉，或諸如右旋糖、硼酸、檸檬酸、酒石酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、丙二醇或其它無(wú)機(jī)或有機(jī)溶質(zhì)待的藥學(xué)上可接受的試劑。氯化鈉對(duì)于含鈉離子的緩沖液特別優(yōu)選，進(jìn)一步的氯化鈉等價(jià)物的例子在Remington’sPharmaceutical Sciences 1491-1497頁(yè)(alfonso Gennaro第18版，1990)得以揭示，在此并入供參考。
最適用的是水性、等滲鹽水溶液載體。這些溶液通常含氯化鈉作為鹽，在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)835頁(yè)中完全揭示，在此并入供參考。溶液中的鹽存在水平為約0.01-2％，優(yōu)選的是約0.5-1.0％，最好是約0.5-0.75％。
任何上述抗組胺和糖皮質(zhì)激素組合通過(guò)與無(wú)毒性的藥學(xué)上可接受的鼻內(nèi)載體配制成制劑，它可常規(guī)地鼻內(nèi)給予溫血?jiǎng)游?，以得到所需的治療反?yīng)。合適的無(wú)毒性藥學(xué)上可接受的鼻內(nèi)載體是本技術(shù)領(lǐng)域公知的，在Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，1985中充分揭示。很明顯，對(duì)合適的載體形式的選擇將根據(jù)所需的特定的鼻劑型的真正性質(zhì)而定，如藥物是否被配制成鼻溶液(用作滴劑或噴霧劑)、鼻懸浮劑、鼻油膏劑、鼻凝膠劑或其它鼻制劑。優(yōu)選的鼻劑型是溶液、懸浮劑和凝膠劑，除了抗組胺和糖皮質(zhì)激素外，它通常在大量水(優(yōu)選的是純水)中還含氯化鈉。也可存在少量其它組分，如pH調(diào)節(jié)劑(如，諸如NaOH的堿)、乳化劑或分散劑、緩沖劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和成膠劑(如甲基纖維素)。
較好的是，組合物通過(guò)對(duì)鼻粘膜局部給予安全有效量組合物來(lái)治療鼻癥狀。施加于鼻粘膜的抗組胺和糖皮質(zhì)激素組合量和給藥頻率根據(jù)個(gè)體需要而改變，但是，推薦的是局部給藥范圍是每天給予一次到三次，優(yōu)選的是每天給予兩次，最好的是每天給予一次。實(shí)踐上，選定的治療組合物通常被制備成單位劑型或使特定治療有效量的選定的抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素的組合發(fā)揮作用。在特定的場(chǎng)合下，使用這些劑型或多劑型單位的部分。典型的劑型單位是每劑(如50-150毫克噴霧組合物)可釋放約0.5-50mcg糖皮質(zhì)激素藥和約5-75毫克抗組胺藥。典型的劑量是含有每個(gè)鼻孔1-3次噴霧。
任選的組分另外的抗組胺可被任選地?fù)饺氡景l(fā)明組合物。這類(lèi)抗組胺藥優(yōu)選地包括持效大于6小時(shí)的藥物。這類(lèi)抗組胺藥的例子包括特非那定、氮斯汀、西替利嗪、阿司咪唑、依巴斯汀、酮替芬、洛度沙胺、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奧沙米特、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。也可使用上述抗組胺的活性代謝物。美國(guó)專(zhuān)利3,878,217和4,254,129(分別于1975,4,15和1981,3,3頒布，授予Carr等)，美國(guó)專(zhuān)利5,375,693(1994,12,27授予Woosley等)和歐洲專(zhuān)利648759揭示了這類(lèi)代謝物的例子。
用于本發(fā)明的任選組分包括減充血?jiǎng)?。用于本發(fā)明的減充血?jiǎng)┛蛇x自擬交感劑；其例子包括偽麻黃堿、去氧麻黃堿(desoxyephedrine)、丙己君、苯丙醇胺、賽洛唑啉、苯福林、四氫唑林、萘甲唑林、羥甲唑啉、曲馬唑啉和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物也可用作減充血?jiǎng)?。也可使用這些減充血?jiǎng)┑幕旌衔铩?br> 當(dāng)擬交感劑用于本發(fā)明組合物時(shí)，它可以較好約0.01-0.5％，最好的是約0.05-0.1％的濃度摻入。
本發(fā)明組合物也可含黃嘌呤衍生物，如咖啡因和甲基黃嘌呤之類(lèi)。黃嘌呤可以約0.01-1％，最好是約0.1-0.5％的濃度摻入組合物。也可混入黃嘌呤衍生物的混合物。
本發(fā)明組合物也可含有抗過(guò)敏藥。合適的抗過(guò)敏劑包括，但不限于，色甘酸鈉、酮替芬、N-烯丙基-(二氯-3,4-芐基)-2-甲基氨基-2-丙醇-1、AP-582(藥物設(shè)計(jì)號(hào)3055,Ariad Pharmaceuticals研究)、安多司特、奧沙米特和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。也可使用這些抗赤敏劑的混合物。
同樣，諸如乙?；腚装彼岬幕祫┖椭T如異丙托溴銨的抗膽堿藥也可用于本發(fā)明的組合物。
非鴉片類(lèi)止痛劑，如噁丙嗪也可任選地用于本發(fā)明組合物。噁丙嗪的鼻內(nèi)使用由Namiki等在Studies on improvement of pharmaceutical preparations prescribedin hospitals.VI.oxaprozin nasal spray，藥物設(shè)計(jì)和釋放(Drug Design and Delivery)1982:311-321頁(yè)闡述，在此并入供參考。優(yōu)選的非鴉片類(lèi)止痛劑的例子還包括，但不限于，撲熱息痛、乙酰水楊酸、布洛芬、依托立林、芬布芬、非諾洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生，它們藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)活性消旋體和混合物。本文優(yōu)選使用的是非鴉片類(lèi)止痛劑的S(+)異構(gòu)體。美國(guó)專(zhuān)利4,522,828(1985,6,11 Sunshine等)揭示了這類(lèi)藥物的其它例子；該專(zhuān)利并入本文供參考。
合成的鴉片止痛劑，如布托菲諾也可摻入本發(fā)明的組合物中。Baumel在Migraine:A pharmacologic review with newer options and delivery modalities，神經(jīng)學(xué)1994；44(增補(bǔ)本)s13-s17頁(yè)中揭示了布托菲諾的鼻內(nèi)用途，在此并入供參考。合成的鴉片止痛劑的優(yōu)選例子包括阿芬他尼、丁丙諾啡、芬它尼、度冷丁、美沙酮、納布啡、natrexone、右丙氧芬、噴它佐辛、舒芬太尼，它們的藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
白三烯受體拮抗劑也可摻入本發(fā)明的組合物。合適的例子包括，但不限于，諸如Zafirlukast(Zccolate,Zeneca)、MK-571(Merck,Sharp和Dohme)、LY171883、Wy-45,911、LY163443、ONO-RS-411和ONO-RS-347和ICI198.615的實(shí)驗(yàn)試劑。歐洲專(zhuān)利318093和Fleisch,J.H.在Development of CysteinylLeukotriene Receptor Antagonists，炎癥研究發(fā)展(Advances in InflammationResearch)12卷173-189(A.Lewis等編輯1988)一文中詳細(xì)地討論了白三烯受體拮抗劑，兩篇文獻(xiàn)都并入本文供參考。
脂肪氧合酶抑制化合物也可摻入本發(fā)明的組合物。合適的例子如美國(guó)專(zhuān)利4,873,259(授予Summers等,1989,10,10頒布)和美國(guó)專(zhuān)利5,037,853(授予Brooks等，1991,8,6頒布)，在此并入兩篇專(zhuān)利全文供參考。
也可使用各種芳香劑組分(如醛和酯)。這些芳香劑類(lèi)包括，如，薄荷醇、樟腦、桉葉油素、苯甲醛(櫻桃、杏仁)；檸檬素(檸檬、酸橙)；橙花醛；癸醛(桔子、檸檬)；C-8醛、C-9醛和C-12醛(柑橘類(lèi)水果)；甲苯醛(櫻桃、杏仁)；2,6-二甲基-辛醛(綠色水果)；和2-十二醛(柑橘、中國(guó)柑桔)。適用于本發(fā)明另外的芳香劑組分包括美國(guó)專(zhuān)利4,136,163(授予Watson等)美國(guó)專(zhuān)利4,459,425(授予Amano等)和美國(guó)專(zhuān)利4,230,688(授予Rowsell等)中揭示的芳香劑；在此并入供參考。也可使用這些芳香劑的混合物。
組合物的粘度可用藥學(xué)上可接受的增稠劑維持在選定的水平。甲基纖維素是優(yōu)選的，因?yàn)樗?jīng)濟(jì)易得且易于加工。其它合適的增稠劑包括，如黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素、脫乙酰殼多糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧基乙烯基聚合物、卡波末等，或它們的藥用鹽。也可使用這類(lèi)增稠劑的混合物。增稠劑的優(yōu)選濃度根據(jù)選定的試劑而定。重要處在于使用達(dá)到選定粘度的用量。粘稠組合物通常從溶液中通過(guò)加入這類(lèi)增稠劑來(lái)制備。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物含有約0.01-5％濕潤(rùn)劑以抑制粘膜干燥并防止刺激?？墒褂酶鞣N藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑，包括，如山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其混合物。對(duì)于增稠劑，其濃度隨選定的試劑而改變，但這些試劑的存在與否或它們的濃度不是本發(fā)明的必要特征。
可用治療上可接受的表面活性劑增加穿過(guò)鼻粘膜的吸附。典型用于這些治療組合物的表面活性劑包括山梨醇的脂肪酸部分酯的聚氧乙烯衍生物，如聚山梨醇酯80、聚氧基40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯和辛氧基醇及其環(huán)氧乙基化的叔辛基苯酚甲醛聚合物(Sterling Organics出售，商品名為tyloxapol)或它們的混合物。一般濃度占總重量的0.5-10％。
藥學(xué)上可接受的防腐劑通常用來(lái)增加本發(fā)明組合物的貨架壽命。芐基醇是合適的，但也可使用各種防腐劑，包括，如對(duì)羥苯甲酸酯類(lèi)，苯乙基醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯銨。本文使用的最佳防腐劑系統(tǒng)包括苯扎氯銨、氯己型葡糖酸酯和EDTA二鈉。防腐劑合適的濃度范圍占總重量的0.001-2％，根據(jù)選定的防腐劑可有合適的改變。這些防腐劑的混合物也可使用。
也可摻入上述任選組分的任何組合。
其它任選組分本發(fā)明乳劑組合中可加入各種另外的組分。這些另外的組分包括能幫助形成成膜性質(zhì)和制劑實(shí)質(zhì)的各種聚合物，保持組合物抗微生物完整性的防腐劑，抗氧劑和適合美觀用的試劑，如芳香劑、色素和著色劑。
組合物也可含少量不溶組分，供肉眼觀看用，如熱致變色液晶材料，諸如微膠囊化的膽甾烯基酯和化學(xué)品為基的手性向列型液晶(nonsterol)，如4-烷基(氧基)苯甲酸(2-甲基丁基)苯基酯，從Hallcrest Glenview，(美國(guó)伊利諾斯60025)購(gòu)得，也可使用這些和上述組分的組合。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步揭示和顯示了本發(fā)明范圍里的技術(shù)方案。給出的實(shí)施例僅供闡述，并非用來(lái)限制本發(fā)明，因?yàn)槟茏鞒鲈S多改變但不背離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1用類(lèi)似于下述的常規(guī)的混合技術(shù)使下列組分結(jié)合來(lái)制備本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥藥物組合物。
組分 重量％倍氯米松二丙酸鹽，單水合物 0.042氯苯那敏 0.500avicel RC-59111.200右旋糖 5.100聚山梨醇酯80 0.050苯扎氯銨 0.020苯乙基醇 0.025蒸餾水 加到100毫升1微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，F(xiàn)MC公司提供。
在適當(dāng)大小的容器里將上列組分一個(gè)一個(gè)地加入水中混合，加入下一個(gè)前應(yīng)先溶解。加完所用組分后，將純水加到合適的重量。
給藥時(shí)將約0.5克組合物局部用于鼻子以減輕過(guò)敏或過(guò)敏樣癥狀。
實(shí)施例2用類(lèi)似于實(shí)施例1所述的常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分來(lái)制備本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥藥物組合物。
組分重量％氟尼縮松0.025氯苯那敏0.350左卡巴斯汀 0.0125丙二醇 2.000聚乙二醇1.000乙二胺四乙酸0.050苯扎氯銨0.010蒸餾水 加到100毫升混合上述組分。
將約0.5克組合物局部給藥予鼻子，以減輕過(guò)敏或過(guò)敏樣癥狀。
實(shí)施例3用類(lèi)似于實(shí)施例1所述的常規(guī)混合技術(shù)混合下列組分來(lái)制備本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥藥物組合物。
組分重量％曲安奈德0.050鹽酸阿伐斯汀0.100聚山梨醇酯800.050甘油2.000羥丙基甲基纖維素1.000乙二胺四乙酸0.050苯扎氯銨0.020蒸餾水 加到100毫升將約0.5克組合物局部給藥予鼻子，以減輕過(guò)敏或過(guò)敏樣癥狀。
實(shí)施例4用類(lèi)似于實(shí)施例1所述的常規(guī)混和技術(shù)混合下列組分來(lái)制備本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥藥物組合物。
組分 重量％倍氯米松二丙酸酯，單水合物 0.042氯苯那敏 0.500羥甲唑啉 0.050avicel RC-59111.200右旋糖 5.100聚山梨醇酯80 0.050苯扎氯銨 0.020苯乙基醇 0.025蒸餾水 加到100毫升1微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，F(xiàn)MC公司提供。
混合上述組分。
將約0.5克組合物局部給藥予鼻子，以減輕過(guò)敏或過(guò)敏樣癥狀。另外，用全部或部分等當(dāng)量的其它糖皮質(zhì)激素，如氟替卡松、莫米松、布地奈德，其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物，或使用全部或部分的等當(dāng)量的其它速效抗組胺藥，如卡比沙明、苯海拉明、溴苯那敏、右氯苯那敏、多西拉敏、氯馬斯汀、異丙嗪、rocastine、阿利馬嗪、甲地嗪、羥嗪、美吡拉敏、曲吡拉敏、美克洛嗪、曲普利啶、阿扎他定、賽庚啶、苯茚胺，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物，可得到基本相似的結(jié)果。此外，上述組合物也可含有擬交感胺類(lèi)，如偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯福林、四氫唑林、萘甲唑林、羥甲唑啉、曲馬唑啉、5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。本技術(shù)領(lǐng)域人員可以很快地了解到其它合適的組分、稀釋劑和劑型(或用常規(guī)實(shí)驗(yàn)途徑很容易確定)，它們可進(jìn)一步摻入上述組合物而不背離本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物，包括a)安全有效量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇，它選自倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德，其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物；b)安全有效量的速效抗組胺，它選自阿伐斯汀、卡比沙明、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、多西拉敏、氯馬斯汀、異丙嗪、阿利馬嗪、甲地嗪、羥嗪、美吡拉敏、rocastine、曲吡拉敏、美克洛嗪、曲普利啶、阿扎他定、賽庚啶、苯茚胺，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物；和c)水性的鼻內(nèi)載體，其中組合物不含辣椒素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，它為等滲水溶液形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中糖皮質(zhì)激素為倍氯米松。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述組合物，它進(jìn)一步包括選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯福林、四氫唑林、萘甲唑林、羥甲唑啉、曲馬唑啉，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物的擬交感胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，它進(jìn)一步包括另外的抗組胺藥，所述的抗組胺藥選自特非那定、氮斯汀、西替利嗪、阿司咪唑、依巴斯汀、酮替芬、洛度沙胺、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奧沙米特、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，它進(jìn)一步包括非類(lèi)固醇抗炎藥。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的藥物組合物，它進(jìn)一步包括脂肪氧合酶抑制劑或拮抗劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，它進(jìn)一步包括非鴉片類(lèi)止痛劑。
9．一種治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的方法或前述權(quán)利要求任一所述的安全有效量組合物的使用方法。
10．一種用安全有效量的前述權(quán)利要求任一所述的組合物來(lái)治療四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及鼻子給藥的藥物組合物,包括a)安全有效量的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇,它選自倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德,其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物;b)安全有效量的速效抗組胺,它選自阿伐斯汀、卡比沙明、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、多西拉敏、氯馬斯汀、異丙嗪、阿利馬嗪、甲地嗪、羥嗪、美吡拉敏、rocastine、曲吡拉敏、美克洛嗪、曲普利啶、阿扎他定、賽庚啶、苯茚胺,它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物;和c)水性的鼻內(nèi)載體,其中組合物不含辣椒素,優(yōu)選的是沒(méi)有粉末或顆粒。本發(fā)明也涉及治療與季節(jié)有關(guān)或四季不斷的過(guò)敏性鼻炎的方法,包括給予安全有效量的本發(fā)明鼻內(nèi)藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1222852SQ97195225
公開(kāi)日1999年7月14日 申請(qǐng)日期1997年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月3日
發(fā)明者P·E·庫(kù)查基 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司