專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于人醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是病毒感染的治療。更具體地講，本發(fā)明涉及鼻病毒、腸病毒和黃病毒感染的治療。
病毒性上呼吸道疾病即感冒的發(fā)病率是很高的。據(jù)估計僅在美國每年約有十億人發(fā)病。鼻病毒為細小核糖核酸病毒科的一員，它是引起人感冒的主要原因。因為已鑒定了110多株鼻病毒，因此鼻病毒疫苗的開發(fā)是不可行的，化療似乎為更理想的途徑。細小核糖核酸病毒科的另一成員為腸病毒，該病毒包括約80種人病原體。許多此類腸病毒引起感冒樣癥狀，其它的此類病毒可以引起更為嚴(yán)重的疾病例如脊髓灰質(zhì)炎、結(jié)膜炎、無菌性腦膜炎和心肌炎。
與鼻病毒感染有關(guān)的疾病可以由鼻的排出物和阻塞物證明。而且，它還與中耳炎有關(guān)、誘使支氣管炎發(fā)病、惡化竇炎并與哮喘性altoclis的沉積有關(guān)。盡管許多人認(rèn)為僅僅讓人有點損害，但是由于它在健康個體中的頻繁發(fā)病并從雇員的缺勤和醫(yī)師的訪問導(dǎo)致的經(jīng)濟方面的重大損失方面考慮使其成為廣泛的研究課題。
可以用病毒血小板抑制試驗(virus plaque suppression test)或致細胞病變作用試驗(cytopathic effect test)(CPE)(Cf Siminoff,AppliedMicrobiology,9(1),66(1961))可以很容易地證明化學(xué)性化合物體外抑制病毒生長的能力。盡管已經(jīng)鑒定了許多抑制細小核糖核酸病毒例如鼻病毒的化學(xué)性化合物，但是許多是不能令人接受的，因為1)活性譜的限制，2)不需要的副作用或3)不能預(yù)防動物或人的感染或疾病(見Textbook of Human Virology,由Robert B.Belshe編輯，第16章，“鼻病毒”，由Roland A.Levandowski編寫，391-405(1985))。因此，盡管已經(jīng)認(rèn)識到使用鼻病毒抑制劑的治療潛力并且已經(jīng)擴大了該方面的研究努力，然而到目前為止還沒有出現(xiàn)可行的治療藥物。例如美國專利系列號4008243、4018790、4118573、4118742、4174454和4492708公開了抗病毒苯并咪唑化合物。
一般而言，上述專利公開的化合物并不具有用于治療鼻病毒感染的所需的藥理模式。這些化合物尤其不具有令人滿意的口服生物利用度或者具有足夠高的抑制活性以彌補它們的相對低的口服生物利用度，以使它們得到廣泛應(yīng)用。此外，本領(lǐng)域普遍認(rèn)為從毒理學(xué)的觀點而言，用于治療鼻病毒感染的化合物應(yīng)該非常安全。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供新的苯并咪唑化合物，它們可以抑制細小核糖核酸病毒例如鼻病毒、腸病毒如脊髓灰質(zhì)炎病毒、A和B組科薩奇病毒或埃可病毒的生長，并具有所需的藥理模式。
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中a為0、1、2或3；每個R獨立為氫、鹵素、氰基、氨基、鹵代(C1-C6)烷基、二(C1-C4)烷基氨基、疊氮基、C1-C6烷基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、氨基甲酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、吡咯烷并、哌啶子基或嗎啉代；R0為氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1為鹵素、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；R2為氫、氨基或-NHC(O)(C1-C6烷基)；
R3為二甲基氨基、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基，苯基、取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻唑烷基、吡咯烷并、哌啶子基、嗎啉代或下式的基團
R4和R5獨立為氫、C1-C4烷基。
本發(fā)明也提供含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的藥用制劑。
本發(fā)明也提供抑制細小核糖核酸病毒的方法，該方法包括給予需要的宿主有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a、R、R0、R1、R2、R3、R4和R5與上述定義相同。
本發(fā)明也提供抑制黃病毒的方法，該方法包括給予需要的宿主有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a、R、R0、R1、R2、R3、R4和R5與上述定義相同。
在此所用的溫度為攝氏溫度(℃)。在此使用的測量單位為重量單位(除液體用體積單位外)。
如在此所用，術(shù)語“C1-C10烷基”代表具有一至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。一般C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基己基、庚基等。術(shù)語“C1-C10烷基”在其定義中包括術(shù)語“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。
“鹵素”代表氯、氟、溴或碘。
“鹵代(C1-C6)烷基”代表具有一至六個碳原子并連接有1、2或3個鹵原子的直鏈或支鏈烷基鏈。一般鹵代(C1-C6)烷基包括氯代甲基、2-溴代乙基、1-氯代異丙基、3-氟代丙基、3-溴代丁基、3-氯代異丁基、碘代叔丁基、三氯甲基、三氟甲基、2,2-氯代-碘代乙基、2,3-二溴代丙基等。
“C1-C4烷硫基”代表具有一至四個碳原子連接于硫原子的直鏈或支鏈烷基鏈。一般C1-C4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基等。
“C1-C6烷氧基”代表具有一至六個碳原子連接于氧原子的直鏈或支鏈烷基鏈。一般C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。術(shù)語“C1-C6烷基”在其定義中包括術(shù)語“C1-C4烷基”。
“二(C1-C4)烷基氨基”代表具有一至四個碳原子連接于共有的氨基的兩條直鏈或支鏈烷基鏈。一般二(C1-C4)烷基氨基包括二甲基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基異丙基氨基、丁基甲基氨基、仲丁基乙基氨基等。
“C1-C4烷基亞磺?；贝砭哂幸恢了膫€碳原子連接于亞磺酰基部分的直鏈或支鏈烷基鏈。一般C1-C4烷基亞磺?；谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、丁基亞磺?；取?br> “C1-C4烷基磺?；贝砭哂幸恢了膫€碳原子連接于磺?；糠值闹辨溁蛑ф溚榛?。一般C1-C4烷基磺酰基包括甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺?；惐酋；⒍』酋；取?br> “取代的苯基”代表具有1-3個選自下列取代基取代的苯環(huán)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基或鹵代(C1-C4)烷基。
“取代的C3-C7環(huán)烷基”代表用1-3個選自下列的取代基取代的環(huán)烷基環(huán)鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基或鹵代(C1-C4)烷基。
權(quán)利要求的化合物可以以順式或反式形式存在。在本說明書中，順式指這樣一些化合物，即甲酰胺部分相對于苯并咪唑環(huán)為順式，反式指這樣一些化合物，即甲酰胺部分相對于苯并咪唑環(huán)為反式。此兩種異構(gòu)體都屬于權(quán)利要求的化合物的范圍。
如上所述，本發(fā)明包括式Ⅰ所定義的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明的化合物可以具有充分的酸性、堿性或兩種官能團，并因此可以與任何的無機堿和無機酸和有機酸反應(yīng)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
在此所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指上式的化合物的鹽，它們對于生物體基本無毒性。一般藥學(xué)上可接受的鹽包括那些通過使本發(fā)明的化合物與無機酸或有機酸或無機堿反應(yīng)制備的鹽。已知此類鹽為酸加成鹽和堿加成鹽。
通常使用的形成酸加成鹽的酸為無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、對溴代苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
此類藥學(xué)上可接受的鹽的實例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽和扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽為與礦物酸例如鹽酸和硫酸形成的酸加成鹽，以及與有機酸例如馬來酸和甲磺酸形成的酸加成鹽。
堿加成鹽包括由無機堿例如銨或堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等衍生的鹽。因此用于制備本發(fā)明的鹽的此類堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。特別優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽形式。
應(yīng)該理解形成本發(fā)明任何鹽部分的特定的相反離子不是關(guān)鍵因素，只要作為整體的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽并且只要相反離子不引起作為整體的鹽的不需要的性質(zhì)即可。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中a為0、1或2；每個R獨立為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二(C1-C4)烷氨基；R0為氫；R2為氨基；R3為二甲基氨基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、C2-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、噻吩基、噻唑烷基、吡咯烷并、哌啶子基或嗎啉代；R4為氫、甲基或乙基；R5為氫、甲基或乙基。
在優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選的為這樣一些式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為0或1；每個R獨立氫、氟代、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基；R3為C1-C4烷基、苯基、取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基或取代的C3-C7環(huán)烷基。
在這些化合物中，最優(yōu)選的為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
可以通過使適當(dāng)取代的乙酰胺與堿反應(yīng)得到相應(yīng)的陰離子，然后使其與適當(dāng)取代的式ⅠA的酮反應(yīng)得到醇的中間體制備式Ⅰ化合物。所述反應(yīng)一般在有機溶劑中，在約-90℃至室溫下，用相對于所述酮反應(yīng)物過量的堿和乙酰胺反應(yīng)物進行1至12小時。優(yōu)選在用于該反應(yīng)前，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團保護乙酰胺。一般堿包括氫化鈉、二異丙基酰氨鋰(LDA)和正丁基鋰。優(yōu)選的堿為正丁基鋰。溶劑的選擇不是關(guān)鍵，只要該溶劑對于所進行的反應(yīng)而言是惰性的，并且所述反應(yīng)物被加溶至足以進行所需的反應(yīng)。盡管乙酰胺反應(yīng)物也可以用作溶劑，但是適合該反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃。當(dāng)于-78℃開始該反應(yīng)并使其緩慢升至室溫時，一般反應(yīng)1-18小時制備醇中間體。可以用HPLC監(jiān)測該反應(yīng)，當(dāng)其基本完成時通過加入酸終止反應(yīng)。一般酸包括鹽酸、氫溴酸、甲酸等。優(yōu)選的酸為濃鹽酸。優(yōu)選使產(chǎn)生的醇中間體脫水，但不必在分離或純化前進行。
特別是，在約室溫至該混合物的回流溫度之間，使所述醇中間體與酸反應(yīng)30分鐘至12小時，得到所需的式Ⅰ化合物。一般酸包括鹽酸、氫溴酸、甲酸、乙酸和酸的組合。優(yōu)選的酸組合為含有濃鹽酸的甲酸。當(dāng)該反應(yīng)在該混合物的回流溫度下進行時，一般反應(yīng)約30分鐘至7小時制備所需化合物。該反應(yīng)優(yōu)選用例如HPLC監(jiān)測以保證該反應(yīng)完全。
優(yōu)選用本領(lǐng)域已知的方法分離式Ⅰ化合物和產(chǎn)生的順式/反式異構(gòu)體。例如，用柱層析像反相HPLC可以分離得到的順式和反式異構(gòu)體。用適當(dāng)?shù)囊译婧退蚣状己退谋壤梢杂芍舷疵撍龌衔铩Ｍㄟ^暴露于hν輻射可以將該化合物的順式形式轉(zhuǎn)化為順式/反式混合物并通過上述純化步驟循環(huán)。
根據(jù)本領(lǐng)域的詳細的方法，可以制備式ⅠA化合物的酮中間體。例如，根據(jù)下列反應(yīng)流程Ⅰ可以制備酮中間體。
反應(yīng)流程Ⅰ
其中X為氰基或-COOR’，其中R’為C1-C4烷基；X’為鹵素；a、R、R0、R1、R2和R3與上述定義相同。
通過進行反應(yīng)1-4完成上述反應(yīng)流程Ⅰ。一旦反應(yīng)完成，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法可以分離中間體化合物(如果需要)。例如，可以使所述化合物結(jié)晶，然后通過過濾收集，或通過萃取、蒸發(fā)或傾出去除反應(yīng)溶劑。(如果需要)可以用普通的技術(shù)例如結(jié)晶或用固體支持物例如硅膠或氧化鋁層析進行所述中間體化合物的進一步純化，然后進行反應(yīng)流程的下一步驟。
通過在有機溶劑中，于約-10℃至約40℃溫度下，首先使適當(dāng)取代的鹵代-硝基苯胺和適當(dāng)取代的苯基乙腈或苯甲酸鹽暴露于堿中1至24小時得到酮前體完成反應(yīng)Ⅰ.1。該反應(yīng)一般在兩個當(dāng)量的堿存在下，用等摩爾比例的反應(yīng)物進行。一般堿包括氫化鈉、叔丁醇鉀、二異丙基酰氨鋰(LDA)。優(yōu)選的堿為叔丁醇鉀。適合用于該反應(yīng)的溶劑的實例為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。溶劑的選擇不是關(guān)鍵，只要所用的溶劑對所進行的反應(yīng)而言是惰性的，并且所述反應(yīng)物具有足夠的可加溶性以進行所需的反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)在約0℃開始并使其進行至約室溫時，一般用約1至15小時制備所述酮前體。優(yōu)選用同樣的反應(yīng)混合物氧化所述酮前體，而不必在分離或純化前進行。
特別是，在約0℃至約30℃溫度之間，使所述酮前體與氧化劑反應(yīng)30分鐘至15小時得到相應(yīng)酮化合物。一般氧化劑包括過氧化氫、氧和空氣。一般向所述反應(yīng)混合物中通入氧和空氣。優(yōu)選的氧化劑為過氧化氫，優(yōu)選為30％的溶液。當(dāng)所述反應(yīng)在約0℃至室溫之間進行時，一般反應(yīng)約30至5小時制備該酮。用例如TLC監(jiān)測該反應(yīng)，以保證該反應(yīng)完全。
在反應(yīng)Ⅰ.2中，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法還原所述酮上的硝基取代基得到相應(yīng)的二氨基二苯酮化合物。例如，用催化氫化例如通過將由反應(yīng)Ⅰ.1分離的酮與氫氣以及催化劑合并于乙醇或四氫呋喃中，可以使硝基取代基還原。優(yōu)選的催化劑為鈀炭或阮內(nèi)鎳。溶劑的選擇不是關(guān)鍵，只要所用的溶劑對所進行的反應(yīng)而言是惰性的，并且硝基反應(yīng)物具有足夠的可加溶性以進行所需的反應(yīng)。氫氣一般于高達60psi壓力下使用，優(yōu)選為或約30psi。當(dāng)在約0℃至約40℃溫度范圍內(nèi)進行時，該反應(yīng)一般在約1至24小時后基本完成。所述反應(yīng)優(yōu)選在約20℃至約30℃溫度范圍內(nèi)進行約2至5小時。
在反應(yīng)Ⅰ.3中，通過在醇性溶劑例如異丙醇中，使二苯酮化合物與溴化氰反應(yīng)得到腈中間體然后使由反應(yīng)Ⅰ.3分離的化合物環(huán)化。該反應(yīng)一般在約0℃至約30℃溫度下進行。當(dāng)二苯酮完全溶解時，將產(chǎn)生的溶液與溴化氰合并。一般以溶液(例如3-7M的乙腈溶液)的形式加入溴化氰。當(dāng)于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物時，該反應(yīng)一般在1至18小時后完成。然而，在一定的情況下，腈中間體會從該反應(yīng)混合物中沉淀出來。為形成所需的酮，分離該沉淀，然后于醇性溶劑例如異丙醇中回流1至4小時得到所需的式Ⅰ酮化合物。
具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
其中X’、R0和R3與上述定義相同；可以通過在有機溶劑中，用式NH2R3(其中R3與上述定義相同)的伯胺取代下式化合物上的氯或氟取代基制備
其中Y為氯或氟，其前提為當(dāng)X’為氟時，Y不能為氯。該反應(yīng)一般在酸清除劑例如碳酸鉀或大量過量的伯胺存在下進行。一般溶劑包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。當(dāng)在約20℃至約80℃進行時，該反應(yīng)一般在1至20小時完成。然后根據(jù)上述反應(yīng)流程Ⅰ所述使產(chǎn)生的烷基化的鹵代硝基苯胺反應(yīng)。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過使所述酮中間體或式Ⅰ相應(yīng)的化合物(其中R2為氨基)酰化可以制備式Ⅰ化合物(其中R2為-NHC(O)(C1-C6)烷基)。例如，在酸清除劑像叔胺，優(yōu)選三乙胺存在下，用適當(dāng)?shù)孽｛u、異氰酸酯或氯代甲酸酯使所述胺化合物酰化。優(yōu)選的?；瘎橐宜狒?。該反應(yīng)一般在約-20℃至約25℃溫度下進行。該反應(yīng)的溶劑一般包括醚和氯代烴，優(yōu)選乙醚、氯仿或二氯甲烷。一般使用相對于?；瘎┓磻?yīng)物等摩爾比例的胺反應(yīng)物，優(yōu)選在等摩爾量酸清除劑例如叔胺存在下。該反應(yīng)的優(yōu)選的酸清除劑為N-甲基嗎啉(NMM)。
在本發(fā)明的化合物的合成中用作原料的化合物是本領(lǐng)域已知的，在不能由商業(yè)購得時可以用本領(lǐng)域常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)方法很容易地合成。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在執(zhí)行上述方法時，可以需要向反應(yīng)物中引入化學(xué)的保護基團以預(yù)防二級反應(yīng)的發(fā)生。存在于反應(yīng)物中的胺、醇、烷基胺或羧基可用任何標(biāo)準(zhǔn)的氨基-、醇基-或羧基-保護基團進行保護，只有這些基團不對分子其余部分以所需的方式反應(yīng)的能力產(chǎn)生不利影響即可。任何用本領(lǐng)域已知的方法同時或隨后去除各種保護基團。
一般通過使式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸或堿反應(yīng)形成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。一般將反應(yīng)物與共有的溶劑結(jié)合，對于酸加成鹽例如乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、苯等，或?qū)τ趬A加成鹽如水、醇或氯代溶劑像二氯甲烷。所述鹽正常在約1小時至約10天沉淀出來，可以用過濾或其它常規(guī)方法分離。
下列制備和實施例進一步說明本發(fā)明的特殊的方面。然而，可以理解包括這些實施例僅僅是為了說明而不在任何方面用于限制本發(fā)明的范圍。
在下列制備和實施例中，術(shù)語熔點、核磁共振譜、電子沖擊質(zhì)譜、磁場吸收質(zhì)譜、快速原子轟擊質(zhì)譜、紅外光譜、紫外光譜、元素分析、高效液相層析和薄層層析分別縮寫為“m.p.”、“NMR”、“ElMS”、“MS(FD)”、“MS(FAB)”、“IR”、“UV”、“分析”、“HPLC”和“TLC”。除特別指明外，MS(FD)數(shù)據(jù)用質(zhì)譜數(shù)字表示。此外，IR光譜列出的最大吸收僅僅是重要的，而不是觀察到的最大的。
結(jié)合NMR光譜，使用下列縮寫“s”為單峰，“d”為雙峰，“dd”為雙峰的雙峰，“t”為三峰，“q”為四峰，“m”為多峰，“dm”為多峰的雙峰且“br.s”、“br.d”、“br.t”和“br.m”分別為寬單峰、寬雙峰、寬三峰和寬多峰?！癑”代表赫茲(Hz)的偶合常數(shù)。除特別指明外，NMR數(shù)據(jù)指本發(fā)明化合物的游離堿。
在Bruker Corp.250 MHz設(shè)備上或在General Electric QE-300300MHz設(shè)備上獲得NMR光譜數(shù)據(jù)?；瘜W(xué)位移用delta即δ值表示(由四甲基硅烷向低場移動的百萬分之幾)。用碳樹枝晶發(fā)射體在Varion-MAT 73l光譜儀上獲得MS(FD)光譜。從由ConsolidatedElectrodynamics Corporation CEC 21-110儀器上獲得EIMS光譜。用Perkin-Elmer 281設(shè)備獲得IR光譜。用Cary 118設(shè)備獲得UV光譜。在E.Merck硅膠板上進行TLC。熔點未校正。
實施例1A．2-異丙氨基-4-氟代-硝基苯向43.35ml(400mmol)的2,4-二氟代硝基苯和55g(約400ml)碳酸鉀的400ml四氫呋喃的冷卻(0℃)的混合液中加入約34.4ml異丙胺(400mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫，反應(yīng)60小時，然后過濾。用乙酸乙酯洗滌碳酸鉀，然后真空濃縮有機物，得到所需化合物的結(jié)晶，然后通過過濾分離并用小體積的己烷洗滌。
產(chǎn)量66.37g，黃色結(jié)晶(84％)。
B．3-異丙氨基-4-硝基-2’,3’-二氟代二苯酮向7.65g(50mmol)2,3-二氟代苯基乙腈和9.9g(50mmol)的實施例lA化合物的80ml二甲基甲酰胺的冷卻(0℃)混合液中加入11.22g(100mmol)叔丁醇鉀。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫并反應(yīng)約l小時。當(dāng)該反應(yīng)基本完成后(用TLC監(jiān)測)，冷卻該混合物至0℃，接著加入15ml30％的過氧化氫溶液。將該混合物加熱至室溫，攪拌過夜，然后傾至1升1N鹽酸中，形成橙色固體16g，將其不經(jīng)純化用于下一步驟。
C．3-異丙氨基-4-氨基-2’,3’-二氟代二苯酮在60psi氫(氣體)下，用2.1g Raney鎳催化劑將實施例1B化合物在250ml四氫呋喃中氫化6小時。過濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液得到14g固體，將其不經(jīng)純化用于下一步驟。
向14g實施例1C的125ml異丙醇的冷卻(0℃)的混合液中加入一當(dāng)量的溴化氰(9.6ml的5M乙腈溶液)。將產(chǎn)生的混合物加熱至室溫，攪拌2天，然后真空濃縮得到殘留物。將該殘留物再溶于乙酸乙酯中，然后超聲形成13.0g結(jié)晶。
元素分析C17H16N3OBrF2計算值C,51.53；H,4.07；N,10.61；Br,20.17；實測值C,51.64；H,4.17；N,10.51；Br,20.41.MS(FD): 315(M+).1H NMR(300 MHz；d6-DMSO):δ1.56(d,6H)；4.85(septet,1H)；7.41(m,2H)；7.33(d,1H)；7.67(d,1H)；7.74(m,1H)；8.01(s,1H)和8.87(s,2H).IR(CHCl3):ν3088,2984,1663,1626,1481,1304和1276cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=318nm(E=11480)；223nm(E=24524).
通過向?qū)嵤├?D的乙酸乙酯中加入1N氫氧化鈉獲得所需化合物。分離各層，真空濃縮有機相。
元素分析C17H15N3OF2計算值C,64.76；H,4.80；N,13.33；實測值C,64.97；H,4.78；N,13.40.MS(FD):315(M+).1H NMR(300MHz；d6-DMSO):δ1.38(d,6H)；3.67(septet,1H)；7.01(s,2H)；7.18(d,1H)；7.35(m,3H)；7.66(s,1H)和7.77(s,1H).IR(CHCl3):ν3380,2910,1652,1608,1522,1307,1276和1264cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=341nm(E=21011)；220.5nm
向18.8ml(76mmol)雙(三甲基甲硅烷基)乙酰氨的200ml四氫呋喃冷卻(-78℃)溶液中緩慢加入30.4ml 2.5M正丁基鋰的己烷(76mmol)溶液，接著加入3.0g(9.5mmol)實施例1E。于-78℃將該反應(yīng)混合物攪拌8小時，然后加熱至室溫。當(dāng)反應(yīng)基本完成后(HPLC表明)，通過加入6.4ml(76mmol)的濃鹽酸終止該反應(yīng)，然后真空濃縮得到油狀物，然后將其再溶于含有1％濃鹽酸的甲酸中。使該混合物于95℃反應(yīng)4小時。當(dāng)反應(yīng)基本完成后(HPLC表明)，真空濃縮該混合物得到油狀物。用反相HPLC(用乙腈的水溶液洗脫)分離該油狀物得到小標(biāo)題化合物的順式和反式異構(gòu)體。
順式未鑒定反式元素分析C19H21N4O2F2Cl:
計算值C,55.55；H,5.15；N,13.64；實測值C,54.21；H,4.93；N,12.98.MS(FD):356(M+).1H NMR(300MHz；d6-DMSO):δ1.48(d,6H)；4.73(septet,1H)；6.71(s,1H)；7.93(m,3H)；7.18(m,2H)；7.25(d,1H)；7.35(m,1H)；7.42(s,1H)；7.52(s,1H)；7.79(s,2H).IR(KBr):ν3152,2982,1662,1596,1483,1474和1269cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=310nm(E=9665)；223nm(E=24308).實施例2
根據(jù)實施例1F所述基本相同的方法，用N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺制備該化合物。
順式未鑒定反式元素分析C20H23N4O2F2Cl計算值C,56.54；H,5.46；N,13.19；實測值C,56.32；H,5.10；N,13.06.MS(FD):370.3(M+).1H NMR(300MHz；d6-DMSO):δ2.52(d,6H)；2.59(d,3H)；4.81(septet,1H)；6.78(s,1H)；6.94(m,2H)；7.2(m,
1H)；7.4(m,2H)；7.6(s,1H)；8.19(m,1H)；8.75(m,1H)； 8.79(s,1H).IR(KBr):ν3068,1669,1627,1589,1482和1474cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=305nm(E=13688)；223nm(E=30904).
實施例3
根據(jù)基本與實施例1E所述相同的方法，但是緩慢向按下列制備的溶液中加入正丁基鋰(15.85mmol)制備該化合物將冷卻(-78℃)的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(1當(dāng)量)和N-乙基乙酰胺(1當(dāng)量)的四氫呋喃溶液攪拌1小時，然后加入氯代三甲基甲硅烷基(1當(dāng)量)。攪拌生成的溶液，然后緩慢加熱至室溫。
注意在加入正丁基鋰之前將所述溶液再冷卻至-78℃。
順式未鑒定反式元素分析C21H22N4OF2·HCl·H2O計算值C,57.47；H,5.74；N,12.76；實測值C,57.25；H,5.65；N,12.74.MS(FD):384.2(M+).1H NMR(300MHz；d6-DMSO):δ0.96(t,3H)；1.49(d,6H)；3.0(p,2H)；4.80(septet,1H)；6.74(s,1H)；6.88(t,1H)；6.94(d,1H)；7.16(q,1H)；7.30-7.44(m,2H)；7.55(s,1H)；8.17(t,1H)；8.75(s,2H)；和12.8(s,1H).IR(CHCl3):ν2986,1664,1602,1514和1482cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=304.00 nm(E=13407.11)；224.00nm(E=31891.73).
根據(jù)與實施例1A-F基本相同的方法制備下列化合物。
實施例4
順式MS(FD):338(M+).
元素分析C19H19N4OF·HCl:
計算值:C,60.88；H,5.38；N,14.95；實測值C,60.62；H,5.66；N,14.78.反式MS(FD):338(M+).
元素分析C19H19N4OF·HCl·1.2H2O:
計算值C,57.56；H,5.70；N,14.13；實測值C,57.26；H,5.28；N,13.75.
實施例5
順式元素分析C23H18N4O2F2計算值C,65.71；H,4.32；N,13.33；實測值C,65.44；H,4.30；N,13.05.
MS(FD):420(M+).1H NMR(250MHz；d6-DMSO):δ3.83(s,3H)；6.08(s,1H)；6.29(s,2H)；6.78(m,2H)；7.13(m,6H)；7.33(m,4H).IR(CHCl3):ν3390,3013,1664,1514和1254cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=217nm(E=40891).反式元素分析C23H18N4O2F2:
計算值C,65.71；H,4.32；N,13.33；實測值C,63.22；H,4.63；N,12.63.MS(FD):420(M+).1H NMR(250MHz；d6-DMSO):δ3.86(s,3H)；6.40(s,2H)；6.49(s,1H)；6.71(d,1H)；6.84(m,3H)；7.13(m,4H)；7.32(m,3H)和7.36(d,1H).IR(KBr):ν3416,3314,3201,1664,1582,1543,1513和1271cm-1.UV/VIS(95％EtOH):λmax=330nm(E=16300)；226nm(E=33818).
實施例6
順式未鑒定反式MS(FD):382(M+).
元素分析C21H20N4OF2·HCl·1.2H2O:
計算值C,57.26；H,5.2；N,12.72；實測值C,57.21；H,5.08；N,12.47.
實施例7
順式MS(FD):364(M+).
元素分析C21H21N4OF·1.2HCl:
計算值C,61.79；H,5.48；N,13.73；實測值C,61.68；H,5.60；N,13.56.反式MS(FD):364(M+).
元素分析C21H21N4OF·HCl:
計算值C,62.92；H,5.53；N,13.98；實測值C,62.78；H,5.55；N,13.68.用與實施例2基本相同的方法制備下列化合物。
實施例8
順式MS(FD):378(M+).
元素分析C22H23N4OF·HCl·0.5H2O:
計算值C,62.33；H,5.94；N,13.22；實測值C,62.33；H,5.74；N,12.98.反式MS(FD):378(M+).
元素分析C22H23N4OF·HCl.0.2H2O:
計算值C,63.14；H,5.88；N,13.39；實測值C,63.00；H,5.92；N,13.33.
實施例9
順式MS(FD):350(M+).
元素分析C20H19N4OF·1.5HCl·1.5H2O:
計算值C,55.59；H,5.48；N,12.97；實測值C,55.92；H,5.24；N,12.80.反式MS(FD):350(M+).
元素分析C20H19N4OF·1.6HCl:
計算值C,58.77；H,5.08；N,13.71；實測值C,58.89；H,5.42；N,12.55.
實施例10
順式未鑒定反式MS(FD):366(M+).
元素分析C21H23N4OF·1.4HCl:
計算值C,60.42；H,5.89；N,13.42；實測值C,60.28；H,6.15；N,13.24.用與實施例1A-F基本相同的方法制備下列化合物。
實施例11
實施例12
本發(fā)明的化合物似乎通過干擾所述病毒復(fù)制復(fù)合物(病毒和細胞蛋白膜結(jié)合復(fù)合物)的結(jié)構(gòu)和/或功能從而抑制正鏈病毒RNA的復(fù)制。已經(jīng)分離了突變鼻病毒和腸病毒，它們具有非常低水平的藥物耐受性。這些突變體在所述蛋白上含有單一的氨基酸取代基，所述蛋白由已知為“3A”的病毒基因表達。因此，本發(fā)明的化合物可以通過抑制3A功能而抑制鼻病毒和腸病毒。3A基因編碼疏水蛋白，所述疏水蛋白為連接復(fù)制復(fù)合物和細胞內(nèi)膜蛋白的骨架蛋白。
黃病毒例如肝炎C病毒(HCV)和牛腹瀉病毒(BVDV)的復(fù)制方法與上述討論的鼻病毒和腸病毒的復(fù)制方法相似。特別是，兩種病毒家族均含有單鏈信息RNS，它可以通過負(fù)鏈RNA中間體在胞質(zhì)復(fù)合物中復(fù)制。此外，兩種病毒家族可以將它們的基因組轉(zhuǎn)譯為多蛋白，并隨后裂解。而且，兩種病毒的復(fù)制復(fù)合物與細胞內(nèi)膜是緊密相關(guān)的。最后，兩種病毒家族具有相似的基因組結(jié)構(gòu)，包括存在病毒復(fù)制所需的5’和3’非轉(zhuǎn)譯區(qū)。在該細胞內(nèi)結(jié)合中與兩種HCV蛋白有關(guān)NS2和NS4。人們假定或者NS2或者NS4與細小核糖核酸病毒3A蛋白相似。
因此，本發(fā)明的另外的實施方案為治療或預(yù)防黃病毒感染的方法，包括給予需要的宿主治療有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選抑制肝炎C。
如上所述，本發(fā)明的化合物用作抗病毒藥物。已經(jīng)表明它們對各種腸病毒和鼻病毒具有抑制活性。本發(fā)明的實施方案為治療或預(yù)防細小核糖核酸病毒感染的方法，包括給予需要的宿主治療有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在此所用術(shù)語“有效量”指能夠抑制病毒復(fù)制的式Ⅰ化合物的量。認(rèn)為本發(fā)明方法對細小核糖核酸病毒的抑制包括(如果適當(dāng))治療或預(yù)防處理。當(dāng)然，為獲得治療或預(yù)防效果，根據(jù)本發(fā)明給予的化合物的特定的劑量將由病例的特定的情況決定，包括例如給予的所述化合物、給藥的途徑、治療的疾病和所治療的個體。本發(fā)明化合物的一般日劑量為約0.01mg/kg至約50mg/kg體重。一般優(yōu)選的日劑量為約0.05mg/kg至約20mg/kg體重，理想的日劑量為約0.1mg/kg至約10mg/kg體重。
本發(fā)明的化合物可以通過多種途徑給藥，包括經(jīng)口、直腸、透皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)和鼻內(nèi)。優(yōu)選本發(fā)明的化合物在給藥前制成制劑。因此，本發(fā)明的另外的實施方案為含有有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用制劑。
在此類制劑中活性組分的含量為所述制劑的0.1％至99.9％(重量)?！八帉W(xué)上可接受的”的意思為所述載體、稀釋劑或賦形劑與該制劑的其它成分是相容的并且不對患者有害。
可以用熟知并且容易獲得的成分，根據(jù)已知的方法制備本發(fā)明的藥用制劑。在制備本發(fā)明的組合物時，通常將活性組分與載體混合或用載體稀釋，或者用膠囊、小藥囊、紙或其它的容器包裝。當(dāng)該載體用作稀釋劑時，它可以為固體、半固體或液體物質(zhì)，可以作為活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，本發(fā)明的組合物可以為含有例如多至10％(重量)活性組分的片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(為固體或在液體介質(zhì)中)、膏劑，軟和硬膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液、無菌包裝粉劑等形式。
下列制劑實施例僅僅為了說明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。術(shù)語“活性組分”指根據(jù)式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊用量(mg/膠囊)活性組分250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 460mg制劑2
用下列成分制備片劑用量(mg/膠囊)活性組分250微晶纖維素 400二氧化硅，熏制的10硬酯酸 5總量665mg將所述組分混合并壓制成片劑，每片重665mg。
制劑3制備含有下列成分的氣溶膠重量活性組分0.25甲醇 25.75拋射劑22(氯代二氟甲烷)70總量 100.00將所述活性組分與乙醇混合，并將該混合物加至部分拋射劑22中，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移至裝填裝置中。然后將所需的量送入不銹鋼容器內(nèi)并用其余的拋射劑稀釋。然后給該容器配備閥。
制劑4根據(jù)下述制備每片含有60mg活性組分的片劑用量(mg/片)活性組分60淀粉45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)4羧甲基淀粉鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉 1總量150使所述活性組分、淀粉和纖維素通過U.S.篩第45目篩并徹底混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與產(chǎn)生的粉末混合，然后使該混合物通過U.S.篩第14目篩。將如此產(chǎn)生的顆粒于50℃干燥并通過U.S.篩第18目篩。預(yù)先使羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉通過U.S.篩第60目篩，然后混合后加至上述顆粒中并于壓片機上壓制成每片重為150mg的片劑。
制劑5根據(jù)下述制備每膠囊含有80mg活性組分的膠囊用量(mg/膠囊)活性組分 80淀粉 59微晶纖維素 59硬脂酸鎂 2總量 200將所述活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合通過U.S.篩第45目篩并以200mg的量裝填入硬明膠膠囊中。
制劑6根據(jù)下述制備每栓劑含有225mg活性組分的栓劑活性組分 225mg飽和的脂肪酸甘油酯2000mg總量 2225mg將所述活性組分通過U.S.篩第60目篩并懸浮于預(yù)先用必須的最小的熱量融化的飽和的硬脂酸甘油酯中。將該混合物傾至2g(公稱)容量的栓劑模子中并使其冷卻。
制劑7根據(jù)下述制備每5ml劑量含有50mg活性組分的懸浮液活性組分50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量著色劑適量純凈水加至總量5ml使所述活性組分通過U.S.篩第45目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊。用部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑并在攪拌下加入。加入足量的水以得到所需體積。
制劑8如下述可以制備靜脈制劑活性組分100mg等滲生理鹽水1000ml一般以每分鐘1ml的速率靜脈給予患者上述組分的溶液。
進行下列實驗以證明式Ⅰ化合物抑制某些病毒的能力。
抗細小核糖核酸病毒測定的實驗方法使非洲綠猴腎臟細胞(BSC-1)或Hela細胞(5-3)于37℃生長于25ccFalcon燒瓶中的含有5％滅活胎牛血清(FBS)、青霉素(150單位/ml)和鏈霉素(150微克/毫升(μg/ml))的培養(yǎng)基199中。當(dāng)形成融合的單層后，取出上清液生長培養(yǎng)基并向每個燒瓶中力入0.3ml適當(dāng)?shù)牟《?埃可、門哥、科薩奇、骨髓灰質(zhì)炎或鼻病毒)的稀釋液。于室溫下吸收1小時后，用含有下列物質(zhì)的培養(yǎng)基覆蓋病毒感染的細胞層一部分1％的Ionagar 2號和一部分用FBS、青霉素和鏈霉素加強的雙倍強度(double strength)的培養(yǎng)基199，所述培養(yǎng)基含有藥物濃度為100、50、25、12、6、3和0μg/ml。用不含藥物的燒瓶作對照實驗。用二甲基亞砜將乙烯基乙炔苯并咪唑化合物的儲備液稀釋至濃度為104μg/ml。然后將燒瓶孵育骨髓灰質(zhì)炎、科賽奇、艾柯和門哥于37℃孵育72小時，鼻病毒于32℃孵育120小時。在病毒感染和細胞繁殖的區(qū)域觀察到病毒斑。向每個燒瓶中加入10％福爾馬林和2％乙酸鈉溶液使所述病毒滅活并將細胞層固定于燒瓶的表面上。用結(jié)晶紫對周圍細胞區(qū)域染色后對病毒斑計數(shù)(不管體積大小)。將在每一藥物濃度下的斑計數(shù)與對照的計數(shù)相比。用斑減少的百分比或抑制的百分比表示試驗藥物的活性?；蛘?，可以用抑制斑形成50％的藥物濃度作為活性的測量。50％抑制用符號IC50代表。
體外CPE/XTT抗-BVDV測定將MDBK細胞以每孔10000細胞分散于96孔微效價板上，所述孔內(nèi)含有Earl氏平衡鹽水溶液(EBSS)、2％馬血清、青霉素(100單位/ml)和鏈霉素(100μg/ml)的最低基本培養(yǎng)基。將該板的內(nèi)容物于37℃在二氧化碳培養(yǎng)箱中生長。然后用約0.02 moi(感染多重性)的牛病毒性腹瀉病毒(BVDV、ATCC VR-534)感染MDBK細胞。使所述病毒吸收細胞1-2小時后，將含有系列稀釋藥物的培養(yǎng)基或單獨的培養(yǎng)基加至所述孔中。再進一步孵育3-4天(當(dāng)在單獨的培養(yǎng)基孔中出現(xiàn)明顯的多cpe時)，根據(jù)下述進行XTT測定評價受試藥物的抗病毒作用。
用溫?zé)岬牟缓現(xiàn)BS的培養(yǎng)基新鮮配制濃度為1mg/ml XTT[2,3-雙(甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑鎓-5-羧基苯胺、內(nèi)鹽、鈉鹽]并立即使用。每5ml XTT溶液，加入25μl 5mM PMS(吩嗪N-甲硫酸鹽)的磷酸鹽緩沖液。然后向每個微效價孔中加入50μl新鮮制備的XTT/PMS混合液。于37℃孵育(二氧化碳)3-4小時或至顏色變化顯著。在分光光度計上于450nm/ref.650nm處讀出吸收值。將引起50％細胞毒性作用所需的藥物的濃度與無藥物無病毒對照(TC50)進行比較，然后由每劑量反應(yīng)曲線的線性部分測定產(chǎn)生病毒細胞毒性作用(cpe)的50％抑制(IC50)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中a為0、1、2或3；每個R獨立為氫、鹵素、氰基、氨基、鹵代(C1-C6)烷基、二(C1-C4)烷基氨基、疊氮基、C1-C6烷基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、氨基甲酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、吡咯烷并、哌啶子基或嗎啉代；R0為氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1為鹵素、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；R2為氫、氨基或-NHC(O)(C1-C6烷基)；R3為二甲基氨基、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噻唑烷基、吡咯烷并、哌啶子基、嗎啉代或下式的基團
R4和R5獨立為氫或C1-C4烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中a為0、1或2；每個R獨立為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二(C1-C4)烷氨基；R0為氫；R2為氨基；R3為二甲基氨基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、噻吩基、噻唑烷基、吡咯烷并、哌啶子基或嗎啉代；R4為氫、甲基或乙基；R5為氫、甲基或乙基。
3．權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a為0或1；每個R獨立氫、氟代、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基；R3為C1-C4烷基、苯基、取代的苯基、C3-C7環(huán)烷基或取代的C2-C7環(huán)烷基。
4．權(quán)利要求3的化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
5．含有權(quán)利要求1-4任何一項的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的藥用制劑。
6．用作藥物的權(quán)利要求1-4任何一項的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7．用作抗病毒劑的權(quán)利要求1-4任何一項的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本申請?zhí)峁┮幌盗斜讲⑦溥蚧衔?它們可以抑制細小核糖核酸病毒例如鼻病毒、腸病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、A和B組科薩奇病毒、埃可病毒和門哥病毒以及黃病毒如肝炎C和牛腹瀉病毒的生長。
文檔編號A61K31/4184GK1220601SQ97195098
公開日1999年6月23日 申請日期1997年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月5日
發(fā)明者L·N·瓊黑姆, T·A·舍菲爾德, W·A·斯皮策爾, M·J·特貝 申請人:伊萊利利公司