用于聯(lián)合抗病毒治療的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01210094391.9、申請(qǐng)日為2004年1月13日、發(fā)明名稱為"用于 聯(lián)合抗病毒治療的組合物和方法"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本非臨時(shí)申請(qǐng)要求2003年1月14日提交的臨時(shí)申請(qǐng)60/440,246和60/440,308的權(quán) 益，它們?cè)诖藢⑵湟胱鳛閰⒖肌?br>技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 總的來說，本發(fā)明設(shè)及包含具有抗病毒活性(更具體地說是具有抗HIV特性）的化 合物的聯(lián)合物。特別地，本發(fā)明設(shè)及含有具不同結(jié)構(gòu)的抗病毒劑的化學(xué)穩(wěn)定聯(lián)合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 人類免疫缺陷病毒化IV)感染W(wǎng)及相關(guān)疾病是全球范圍內(nèi)主要的公共健康問題。 人類免疫缺陷病毒1型化IV-1)編碼至少Ξ種病毒復(fù)制所必需的酶:逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、蛋白酶 (Prt)和整合酶(Int)。盡管祀向逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物已經(jīng)被廣泛使用并且也顯示出具 有療效，特別是當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，但是毒性和耐藥性菌株的出現(xiàn)使其應(yīng)用受到限制(Palel la 等人，N.Engl. J.Med. (1998)338:853-860;Richman，D.D.化Uire(2001 )410:995-1001)。人 類免疫缺陷病毒1型化IV-1)蛋白酶(Pd)對(duì)于病毒的復(fù)制具有重要作用，因而是被認(rèn)可的 抗病毒藥物的有效祀點(diǎn)。HIV ?^裂解病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白質(zhì)得到病毒結(jié)構(gòu)蛋白 (pl7、p24、p7和p6)W及Ξ種病毒酶。已經(jīng)證實(shí)，使用各種R巧Φ制劑進(jìn)行聯(lián)合治療可W在持 續(xù)的時(shí)間內(nèi)將病毒復(fù)制高度有效地抑制在無法量化的水平內(nèi)。另外，使用RT和Prt抑制劑 (PI)進(jìn)行聯(lián)合治療在抑制HIV復(fù)制方面已經(jīng)顯示出協(xié)同效應(yīng)。然而遺憾的是，由于出現(xiàn)耐藥 性、不能依從復(fù)雜化的給藥方案、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的相互作用、毒性反應(yīng)W及缺乏效果導(dǎo)致 目前高百分比(通常為30-50%)的患者不能接受運(yùn)種聯(lián)合治療。因此，需要一類可W有效對(duì) 抗突變型HIV菌株、具有截然不同的耐藥性曲線、副作用更少、給藥方案更簡(jiǎn)單、同時(shí)口服有 效的新HIV-1抑制劑。特別地，需要一種更簡(jiǎn)單化的給藥方案，例如每天口服給藥一次，最好 是服用盡可能少的藥丸。
[0005] 化合物的聯(lián)合應(yīng)用可W在降低毒性反應(yīng)的同時(shí)獲得相當(dāng)?shù)目共《拘Ч?、或者是獲 得增強(qiáng)的藥物療效?？偟慕o藥劑量越低越可W降低HIV耐藥性變異體的出現(xiàn)幾率。很多種不 同方法被用于測(cè)量含有各種化合物的聯(lián)合物在不同測(cè)定系統(tǒng)中的合并作用效果(Furman WO 02/068058)。如果藥丸負(fù)荷降低、給藥方案更加簡(jiǎn)化的話，W及任選如果各種化合物之 間還表現(xiàn)為協(xié)同作用的話，那么劑量越低就意味著患者的依從性越好化〇veday，C." Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance"(2001)JAIDS Journal of Acquired Immune Deficien巧 Syn化omes 26:S10-S24)。據(jù)證實(shí)，AZT(齊多夫定?,3'-疊 氮，3/-脫氧胸巧)與那些作用于HIV-1復(fù)制步驟而不是逆轉(zhuǎn)錄步驟的藥劑聯(lián)合時(shí)具有協(xié)同 的抗病毒活性，運(yùn)類藥劑包括重組可溶性CD4cas化nospermine和重組干擾素-日。然而，需要 注意的是，化合物聯(lián)合物可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)增強(qiáng)。例如，AZT和重組干擾素-切?于正常人的 骨髓原始細(xì)胞具有增強(qiáng)的毒性作用。
[0006] 抗病毒劑聯(lián)合物的化學(xué)穩(wěn)定性是聯(lián)合制劑成功的一個(gè)重要方面，本發(fā)明就提供了 運(yùn)種聯(lián)合物的實(shí)例。
[0007] 為了治療被某些病毒例如HIV感染的患者，需要一類新的口服活性藥物的聯(lián)合物， 運(yùn)類聯(lián)合物可W提供加強(qiáng)的治療安全性和有效性，同時(shí)產(chǎn)生較低的耐藥性，并且預(yù)期具有 較高的患者依從性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明提供了抗病毒化合物的聯(lián)合物，具體地說是用于抑制HIV的組合物和方法。 在示例性方面，本發(fā)明包括一種具有抗HI V活性的含替諾福韋地索普西富馬酸鹽 (tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他濱（emt;rici1:abine)的組合物。含有替諾福韋 DF和恩曲他濱的所述組合物不僅在化學(xué)上是穩(wěn)定的，并且還具有協(xié)同作用和/或可W降低 單獨(dú)的替諾福韋DF和恩曲他濱或者兩者的副作用?？紤]到藥丸負(fù)荷的降低和給藥方案的簡(jiǎn) 化，運(yùn)樣的組合物可能會(huì)增加患者的依從性。
[0010] 本發(fā)明設(shè)及含有[2-(6-氨基-嚷嶺-9-基)-1-甲基-乙氧基甲基]-麟酸二異丙氧基 幾基氧基甲基醋富馬酸醋（替諾福韋地索普西富馬酸鹽，替諾福韋DF，TDF，Vi read⑧）和 (2R，5S，順式)-4-氨基-5-氣-1-(2-?甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊燒-5-基喀晚-2-酬(恩 曲他濱，血triva?，（-)-順式FTC)的治療聯(lián)合物，及其在包括被對(duì)核巧和/或非核巧抑制劑 具有耐藥性的HIV突變株感染在內(nèi)的HIV感染的治療中的應(yīng)用。本發(fā)明還設(shè)及含有所述替諾 福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的聯(lián)合物的藥物組合物和制劑。本發(fā)明另一方面在于含 有替諾福韋地索普西富馬酸鹽的生理學(xué)功能衍生物或恩曲他濱的生理學(xué)功能衍生物的藥 物制劑。
[0011] 本發(fā)明的治療聯(lián)合物和藥物組合物W及制劑含有PMEA或PMPA(替諾福韋）化合物 與恩曲他濱或(2R，5S，順式)-4-氨基-1-(2-?甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊燒-5-基喀晚- 2-酬(3TC，拉米夫定，Epi vir?)的聯(lián)合物，及其在HIV感染的治療中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明一方面在于一種治療或預(yù)防受感染動(dòng)物中HIV感染的癥狀或影響的方法， 它包括向所述動(dòng)物施用（即用于治療)治療有效量的含有[2-(6-氨基-嚷嶺-9-基)-1-甲基- 乙氧基甲基]-麟酸二異丙氧基幾基氧基甲基醋富馬酸鹽（替諾福韋DF，TDF)或其生理學(xué)功 能衍生物、和（2R, 5S,順式)-4-氨基-5-氣-1-(2-?甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊燒-5-基)-(1H)- 喀晚-2-酬(恩曲他濱)或其生理學(xué)功能衍生物的聯(lián)合物。
[0013] 本發(fā)明另一方面在于含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱、或其生理學(xué)功 能衍生物的聯(lián)合物的單位劑型?？蒞配制該單元?jiǎng)┬凸┛诜蚱渌緩浇o藥，并且就運(yùn)類 具有不同結(jié)構(gòu)的組分的特性而言，所述單位劑型具有出人意料的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0014] 本發(fā)明另一方面設(shè)及含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的抗病毒組合 物的化學(xué)穩(wěn)定的聯(lián)合物。在本發(fā)明又一方面，所述含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲 他濱的化學(xué)穩(wěn)定的聯(lián)合物進(jìn)一步含有第Ξ種抗病毒劑。在所述Ξ組分混合物中，為了保證 與第Ξ種抗病毒劑聯(lián)合，利用了替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱所具有的獨(dú)特的化 學(xué)穩(wěn)定性。具體的可使用的第Ξ種藥物示例性而非限制性地包括表A中的藥物。所述第Ξ組 分優(yōu)選為適用于抗病毒用途的藥物，更優(yōu)選為NNRTI或蛋白酶抑制劑(PI)，進(jìn)一步更優(yōu)選為 NNRTI。在一具體優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及含有替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱 W及依法韋侖的化學(xué)穩(wěn)定混合物的聯(lián)合物。
[0015] 本發(fā)明另一方面在于一種患者用藥包，它含有選自替諾福韋地索普西富馬酸鹽和 恩曲他濱中的至少一種、通常為兩種、W及任選Ξ種活性成分和其它抗病毒劑，W及含有關(guān) 于聯(lián)合使用替諾福韋地索普西富馬酸鹽和恩曲他濱的說明的信息插頁(yè)。
[0016] 本發(fā)明另一方面在于一種制備前述聯(lián)合物的方法，它包括將聯(lián)合物中的替諾福韋 DF和恩曲他濱混和成為藥物W獲得抗病毒效果。在本發(fā)明又一方面，提供了本發(fā)明的聯(lián)合 物在制備用于治療任意一種前述病毒感染或病癥的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 盡管是結(jié)合所列舉的權(quán)利要求對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但是應(yīng)該理解運(yùn)并不意味著將 本發(fā)明限制于運(yùn)些權(quán)利要求中。相反，本發(fā)明意在涵蓋落入如權(quán)利要求書定義的本發(fā)明范 圍之內(nèi)的所有變型、修飾、和等同替換。
[0019]
[0020] 除非另有說明，本文所使用的下列術(shù)語和短語具有下面的含義：
[0021] 當(dāng)本文中使用商標(biāo)時(shí)，申請(qǐng)人意在單獨(dú)包括該商標(biāo)產(chǎn)品W及該商標(biāo)產(chǎn)品中的（各 種)活性藥物成分。
[0022] 術(shù)語"化學(xué)穩(wěn)定性"是指聯(lián)合物中的兩種主要抗病毒劑基本上保持穩(wěn)定而不發(fā)生 化學(xué)降解。優(yōu)選它們?cè)谖锢砘旌蜁r(shí)保持足夠穩(wěn)定，從而允許在商業(yè)上可W利用該聯(lián)合產(chǎn)品 所具有的膽存壽命。通常，"化學(xué)穩(wěn)定"是指當(dāng)兩種組分被物理混和形成藥物劑型時(shí)，第一種 組分不會(huì)作用于第二種組分而使其降解。更典型地，"化學(xué)穩(wěn)定"是指第一種組分所具有的 酸性不會(huì)催化或加速第二種組分的酸分解。舉例來說(并非限制），在本發(fā)明一個(gè)方面中， "化學(xué)穩(wěn)定"是指替諾福韋地索普西富馬酸鹽基本上不會(huì)由于恩曲他濱具有酸性而發(fā)生降 解。上下文中的"基本上"是指當(dāng)該產(chǎn)品為藥物劑型時(shí)，替諾福韋地索普西富馬酸鹽在24小 時(shí)內(nèi)發(fā)生的酸降解作用至少大約低于10%，優(yōu)選低于1%，更優(yōu)選低于0.1%，進(jìn)一步更優(yōu)選 低于0.01 %。
[0023] 術(shù)語"協(xié)同"和"協(xié)同作用"是指同時(shí)使用化合物所獲得的效果高于單獨(dú)使用運(yùn)些 化合物所獲得的效果總和，也就是高于根據(jù)單獨(dú)施用運(yùn)兩種活性成分所能預(yù)期的效果。當(dāng) 化合物為下述情形時(shí)可W獲得協(xié)同效應(yīng)：（1)W聯(lián)合制劑的形式聯(lián)合配制并給藥或遞送； (2) W單獨(dú)制劑的形式交替或平行遞送;或者(3)通過某些其它方案進(jìn)行給藥。當(dāng)在交替療 法中遞送時(shí)，如果運(yùn)些化合物被例如W單獨(dú)的片劑、藥丸或膠囊劑、或者容納在分別的注射 器中的不同注射劑的形式連續(xù)進(jìn)行給藥或遞送的話，可W獲得協(xié)同效應(yīng)。一般來說，在交替 療法中，各種活性成分的有效劑量是被連續(xù)也就是依次施用的，而在聯(lián)合療法中，兩種或更 多種活性成分的有效劑量是被同時(shí)施用的。協(xié)同的抗病毒效果是指比由聯(lián)合物中的各個(gè)化 合物效果進(jìn)行單純加和所預(yù)期得到的效果高的抗病毒效果。
[0024] 術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"是指當(dāng)與本發(fā)明聯(lián)合物中的其它藥物活性化合物聯(lián)合 施用時(shí)，具有與替諾福韋DF或恩曲他濱相當(dāng)或者近似相當(dāng)?shù)纳砉δ艿乃幬锘钚曰衔铩?本文所使用的術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"包括任意一種下述形式:生理學(xué)上可接受的鹽、酸、 醋、前藥、溶劑化物、立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)富集或外消旋 混合物、W及經(jīng)患者服用后能夠提供(直接或間接)上述化合物或其抗病毒活性代謝物或殘 余物的任意一種其它化合物。
[0025] "生物利用度"是指將藥劑引入至體內(nèi)后，藥物活性劑被目標(biāo)組織利用的程度。提 高藥物活性劑的生物利用度可W為患者提供更有效率和更有效的治療，運(yùn)是因?yàn)閷?duì)于既定 劑量而言，更多的藥物活性劑在目標(biāo)組織位點(diǎn)上被獲得利用。
[0026] 本發(fā)明聯(lián)合物中的化合物可被稱作"活性成分"或"藥物活性劑"。
[0027] 本文所使用的術(shù)語"前藥"是指當(dāng)向生物學(xué)系統(tǒng)施用時(shí)，由于（各種）自發(fā)化學(xué)反 應(yīng)、（各種)酶催化化學(xué)反應(yīng)、和/或(各種)代謝化學(xué)反應(yīng)而生成藥物物質(zhì)即活性成分的任意 一種化合物。
[0028] "前藥基團(tuán)"是指在全身、或細(xì)胞內(nèi)代謝過程中通過水解、酶裂解、或者通過某些其 它途徑與活性抑制劑化合物分開的不穩(wěn)定官能基團(tuán)（Bundgaard,Hans，"Design and Application of Prodrugs",Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard- Larsen和H.Bundgaard,Eds.化rwood Academic Publishers,第 113-191 頁(yè)）。前藥基團(tuán)可W 起提高溶解性、吸收性和親脂性的作用，從而優(yōu)化藥物的遞送、生活利用度和效能。因此， "前藥"是指治療活性化合物的共價(jià)修飾類似物。
[0029] "烷基"是指除去母系燒控、締控、或烘控中單個(gè)碳原子上的一個(gè)氨原子后得到的 飽和或不飽和、支鏈、直鏈、鏈狀或環(huán)狀控基。常見的烷基由1-18個(gè)飽和和/或不飽和碳組 成，例如正、伯、仲或環(huán)碳原子。其實(shí)例包括但并不僅僅限于：甲基、Me(-C出）、乙基、Et(- C出C出）、乙烘基（-C Ξ CH)、乙締基、乙締基（-CH=C此）、1 -丙基、正-Pr、正丙基（-C出C此C出）、 2-丙基、異-Pr、異丙基（-CH(C曲）2)、締丙基（-C此CH = C此）、烘丙基（-C此C^CH)、環(huán)丙基（- 〔3出）、1-下基、正-811、正下基（-邸2細(xì)2邸2細(xì)3)、2-甲基-1-丙基、異-811、異下基（-畑2畑 (畑3)2)、2-下基、仲-811、仲下基（-畑（畑3)畑2畑3)、2-甲基-2-丙基、叔-811、叔下基（-0 (C曲）3)、1 -戊基、正-戊基（-C出C出C此C出C出）、2-戊基（-CH(C曲）C出C此C出）、3-戊基（-CH (C此C出）2)、2-甲基-2-下基（-C(C出）2C此C曲）、環(huán)戊基（-C5H9)、3-甲基-2-下基（-CH(C曲）CH (C曲）2)、3-甲基-1-下基（-C出C出CH(C出）2)、2-甲基-1-下基（-C出CH(C出）C出C曲）、1-己基（- C出C出C出C此C出C曲）、5-己締基（-C此C出C此C出CH=C出）、1 -己基（-CH(C出）C此C出C此C出）、3- 己基（-CH(C出C出）（C出C此C出））、環(huán)己基（-CsHii)、2-甲基-2-戊基（-C(C曲）2C此C出C曲）、3-甲 基-2-戊基（-CH(C出）CH( C曲）C出C出）、4-甲基-2-戊基（-CH( C曲）C出CH( C出）2)、3-甲基-3-戊 基（-C(C出）（C出C出）2)、2-甲基-3-戊基（-CH(C出C曲）CH( C曲）2)、2，3-二甲基-2-下基（-C (C 出)2CH(C 出）2)、W 及3,3-二甲基-2-下基（-邸(邸3)(：(邸3)3。
[0030] "芳基"是指除去母系芳香環(huán)系中單個(gè)碳原子上的一個(gè)氨原子后得到的具有6-20 個(gè)碳原子的單價(jià)芳族控基。常見的芳基包括但并不僅僅限于由苯、取代苯、糞、蔥、聯(lián)苯等衍 生得到的基團(tuán)。
[0031] "芳烷基"是指其中一個(gè)與碳原子(通常為末端或SP3碳原子)相連的氨原子被芳基 替代的脂肪族烷基。常見的芳烷基包括但并不僅僅限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙締- 1-基、糞甲基、2-糞基乙-1-基、2-糞基乙締-1-基、糞基芐基、2-糞基苯基乙-1-基等。芳烷基 例如具有6-20個(gè)碳原子，該芳烷基中的烷基部分包括燒控基、締控基或烘控基具有1-6個(gè)碳 原子，芳基部分具有5-14個(gè)碳原子。
[0032] "取代的烷基"、"取代的芳基"、和"取代的芳烷基"分別指其中一個(gè)或多個(gè)氨原子 各自獨(dú)立地被取代基取代的烷基、芳基、和芳烷基。常見的取代基包括但并不僅僅限于-X、- R、-ο-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、= NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N = C = ο、-NCS、-NO、-N02、= N2、-^、NC(=0)R、-C(=0)R、-C(=0)NRR-S(=0)20-、-S(=0)20H、-S(=0)2R、-0S(=0) 20R、-S(=0)2NR、-S(=0)R、-0P(=0)02RR、-P(=0)02RR-P(=0)(0)2、-P(=0)(0H)2、-C( = 0)R、-C(=0)X、-C(S)R、-C(0)0R、-C(0)0-、-C(S)0R、-C(0)SR、-C(S)SR、-C(0)NRR、-C(S) NRR、-C(NR)NRR，其中各X獨(dú)立地表示面素:F、C1、化、或I; W及各R獨(dú)立地表示-H、烷基、芳 基、雜環(huán)、或前藥基團(tuán)。
[0033] "雜芳基"和"雜環(huán)"是指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為例如氮、氧、和硫的雜原子的環(huán) 系。雜環(huán)描述在：Kat;ritzky,Alan R. ,Rees,C.W.,和 Sc;riven,E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry(1996)Pergamon Press;Paquette ,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry W.A.Benjamin,New York, (1968),特另U是第1、3、4、6、7、 和9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds ,A series of Monographs(John Wi ley&Sons,New