專利名稱：用于治療耳部病癥的控制釋放皮質(zhì)類固醇組合物和方法
用于治療耳部病癥的控制釋放皮質(zhì)類固醇組合物和方法交叉引用本申請案主張以下的權(quán)利2008年5月14日申請的美國臨時申請案第 61/127,713號、2008年6月10日申請的美國臨時申請案第61/060,425號、2008年6月 20日申請的美國臨時申請案第61/074,583號、2008年9月4日申請的美國臨時申請案第 61/094,384號、2008年9月29日申請的美國臨時申請案第61/101,112號、2008年12月 22日申請的美國臨時申請案第61/140,033號、2008年9月8日申請的美國臨時申請案第 61/095,248號、2008年8月11日申請的美國臨時申請案第61/087,940號、2008年7月 21日申請的美國臨時申請案第61/082,450號、2008年12月22日申請的英國申請案第 0823378.5號，其各自以全文引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
脊椎動物具有一雙耳朵，對稱地位于頭部的相對側(cè)。耳朵用作檢測聲音的 感覺器官與維持平衡和體位的器官。耳朵一般分成三個部分外耳(outer ear)、中耳 (aurismedia/middle ear)禾口內(nèi)耳(auris interna/inner ear)。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述用于將至少一種皮質(zhì)類固醇控制釋放至耳朵的至少一個結(jié)構(gòu)或區(qū)域的 組合物、調(diào)配物、制造方法、治療方法、用途、試劑盒和傳遞裝置。本文公開用于將皮 質(zhì)類固醇傳遞至耳朵的控制釋放調(diào)配物。在一些實施例中，耳朵的目標(biāo)部分是中耳。在 一些實施例中，耳朵的目標(biāo)部分是內(nèi)耳。在其它實施例中，耳朵的目標(biāo)部分是中耳與內(nèi) 耳。在一些實施例中，控制釋放調(diào)配物另外包含用于將皮質(zhì)類固醇傳遞至目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的 迅速釋放或速釋組分。所有調(diào)配物均包含耳可接受的賦形劑。本文還公開通過投予包含皮質(zhì)類固醇的控制釋放調(diào)配物來治療耳部病癥的方 法、組合物和裝置。在一些實施例中，耳部病癥是美尼爾氏病(Meniere' s disease)、 美尼爾氏綜合征(Meniere' s syndrome)或感覺神經(jīng)性聽力下降。在其它實施例中，耳 部病癥是自體免疫性內(nèi)耳病癥(AIED)。本文還公開局部傳遞控制釋放類固醇組合物和 調(diào)配物來抑制或改善由AIED所致的聽覺和前庭損傷，AIED可由其它自體免疫性病狀引 起，所述自體免疫性病狀包括強(qiáng)直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、全身性紅斑狼瘡 (SystemicLupus Erythematosis，SLE)、史格倫綜合征(Sjogren's Syndrome)、寇甘氏病 (Cogan ‘ sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener ‘ s granulomatosis)、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和貝赫切特氏病(Behcet' s disease)(也稱為白塞氏病 (Bechet' sdisease/adamantiades))。在其它實施例中，耳部病癥是中耳炎。在其它實 施例中，耳部病癥是前庭神經(jīng)元炎、體位性眩暈、拉姆齊亨特綜合征(Ramsay Hunt' s Syndrome)(帶狀皰疹感染)、梅毒感染、藥物誘發(fā)型內(nèi)耳損傷、聽神經(jīng)腫瘤、老年性耳 聾、耳硬化癥或顳下頌關(guān)節(jié)病。 本文描述用于治療耳部病癥的控制釋放組合物和裝置，其包含治療有效量的皮質(zhì)類固醇、耳可接受的控制釋放賦形劑和耳可接受的控制釋放媒劑。在一方面，耳可 接受的控制釋放賦形劑選自耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增強(qiáng)劑、耳可接受的凝 膠、耳可接受的水凝膠、耳可接受的熱可逆性凝膠或其組合。在一些實施例中，調(diào)配組合物的pH值和實用重量滲透摩爾濃度和/或容量滲透 摩爾濃度以確保維持目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的內(nèi)穩(wěn)定。外淋巴適合的容量滲透摩爾濃度/重量滲透 摩爾濃度是在投予本文所述的醫(yī)藥調(diào)配物期間維持目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的內(nèi)穩(wěn)定的實用/可傳遞 的容量滲透摩爾濃度/重量滲透摩爾濃度。舉例來說，外淋巴的容量滲透摩爾濃度在約270_300mOsm/L之間，且本文所述 的組合物任選地經(jīng)調(diào)配以提供約150至約I000m0sm/L的實用容量滲透摩爾濃度。在某 些實施例中，本文所述的調(diào)配物在目標(biāo)作用部位(例如內(nèi)耳和/或外淋巴和/或內(nèi)淋巴) 處提供約150至約500mOSm/L以內(nèi)的實用和/或可傳遞的容量滲透摩爾濃度。在某些 實施例中，本文所述的調(diào)配物在目標(biāo)作用部位(例如內(nèi)耳和/或外淋巴和/或內(nèi)淋巴)處 提供約200至約400m()sm/L以內(nèi)的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所 述的調(diào)配物在目標(biāo)作用部位(例如內(nèi)耳和/或外淋巴和/或內(nèi)淋巴)處提供約250至約 320mOSm/L以內(nèi)的實用容量滲透摩爾濃度。在某些實施例中，本文所述的調(diào)配物在目 標(biāo)作用部位(例如內(nèi)耳和/或外淋巴和/或內(nèi)淋巴)處提供約150至約500m()sm/L、約 200至約400m()sm/L或約250至約320m()sm/L以內(nèi)的外淋巴適合的容量滲透摩爾濃度。 在某些實施例中，本文所述的調(diào)配物在目標(biāo)作用部位(例如內(nèi) 耳和/或外淋巴和/或內(nèi)淋 巴)處提供約150至約500m0sm/kg、約200至約400m0sm/kg或約250至約320m0sm/ kg以內(nèi)的外淋巴適合的重量滲透摩爾濃度。類似地，外淋巴的pH值為約7.2-7.4，且本 發(fā)明調(diào)配物的pH值經(jīng)調(diào)配(例如通過使用緩沖劑)以提供約5.5至約9.0、約6.0至約8.0 或約7.0至約7.6的外淋巴適合的pH值。在某些實施例中，調(diào)配物的pH值在約6.0至約 7.6范圍內(nèi)。在某些情況下，內(nèi)淋巴的pH值為約7.2-7.9，且本發(fā)明調(diào)配物的pH值經(jīng)調(diào) 配(例如通過使用緩沖劑)在約5.5至約9.0范圍內(nèi)，在約6.6至約8.0范圍內(nèi)或在約7.0 至約7.6范圍內(nèi)。在一些方面，耳可接受的控制釋放賦形劑是生物可降解的和/或生物可排除的 (例如降解和/或通過尿、糞便或其它排除途徑排除)。在另一方面，控制釋放組合物另 外包含耳可接受的粘膜粘附劑、耳可接受的滲透增強(qiáng)劑或耳可接受的生物粘附劑。在一方面，控制釋放組合物使用藥物傳遞裝置傳遞，所述藥物傳遞裝置是針 和注射器、泵、微注射裝置和原位形成海綿狀材料或其組合。在一些實施例中，控制 釋放組合物的皮質(zhì)類固醇具有有限或非全身性釋放，當(dāng)全身投予時具有毒性，具有不 良pK特征或其組合。在其它方面，皮質(zhì)類固醇是地塞米松(dexamethasone)、倍他米 豐公(betamethasone)、撥尼豐公龍(prednisolone)、甲撥尼龍(methylprednisolone)、脫氧 皮質(zhì)酮(deoxycorticosterone)、11-脫氧皮質(zhì)酮、18-羥基-11-脫氧皮質(zhì)酮、倍氯米松 (beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)或其組合。在另一方面，皮質(zhì)類固醇是類固 醇的磷酸鹽或酯前藥。在另一方面，皮質(zhì)類固醇是類固醇的鹽。本文還公開治療耳部病癥的方法，所述方法包含如下投予本文公開的組合物和 調(diào)配物至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一 次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或一月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次、每六個月一次、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次或每十二個月 一次。在特定實施例中，本文所述的控制釋放調(diào)配物在控制釋放調(diào)配物的后續(xù)劑量之間 向內(nèi)耳提供持續(xù)劑量的皮質(zhì)類固醇。即，僅舉一個實例來說，如果每10天經(jīng)由鼓室內(nèi)注 射向圓窗(roundwindow)膜投予新劑量的皮質(zhì)類固醇控制釋放調(diào)配物，那么在這10天的 時間期間，控制釋放調(diào)配物向內(nèi)耳提供有效劑量的皮質(zhì)類固醇(例如穿過圓窗膜)。在另一方面，投予組合物以使組合物與圓窗膜接觸。在一方面，組合物是通過 鼓室內(nèi)注射投予。本文提供經(jīng)調(diào)配提供治療有效量的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍的用于治療 耳部疾病或病狀的醫(yī)藥組合物或裝置，所述醫(yī)藥組合物或裝置包含實質(zhì)上低的地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解產(chǎn)物，所述醫(yī)藥組合物或裝置另外包含兩個或兩個以上選 自以下的特征(i)約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經(jīng)緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；(ν)約19 °C至約42 V之間的膠凝溫度；(Vi)每克調(diào)配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(Vii)每千克個體體重少于約5個內(nèi)毒素單位(EU)。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置包含⑴約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚 氧丙烯三嵌段共聚物；和(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置包含⑴約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；和(iv)約19 °C至約42 V之間的膠凝溫度。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置提供約150與500m()sm/L之間的實用 容量滲透摩爾濃度。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置提供約200與400m()sm/L 之間的實用容量滲透摩爾濃度。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置提供約250與 320mOsm/L之間的實用容量滲透摩爾濃度。在一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫(yī)藥調(diào)配物或裝置中釋放持續(xù)至少3天的時間。在一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫(yī) 藥調(diào)配物或裝置中釋放持續(xù)至少5天的時間。在一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或 潑尼松龍從上述醫(yī)藥調(diào)配物或裝置中釋放持續(xù)至少10天的時間。在一些實施例中，地塞 米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫(yī)藥調(diào)配物或裝置中釋放持續(xù)至少14天的時間。在一 些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從上述醫(yī)藥調(diào)配物或裝置中釋放持續(xù)至少1 個月的時間。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置包含呈游離酸、游離醇、鹽或前藥形 式的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置包含呈 游離酸、游離醇、鹽或前藥或其組合形式的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置包含呈多顆粒形式的地塞米松、甲潑 尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置包含呈微米尺寸化粒子形式 的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置包含呈微 米尺寸化粉末形式的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置的pH值在約5.5至約8.0之間。在一 些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置的pH值在約6.0至約8.0之間。在一些實施例中， 上述醫(yī)藥組合物或裝置的pH值在約6.0至約7.6之間。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置中每克調(diào)配物含有少于100個菌落形 成單位(Cfu)的微生物劑。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置中每克調(diào)配物含有少 于50個菌落形成單位(Cfo)的微生物劑。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置中每 克調(diào)配物含有少于10個菌落形成單位(cfo)的微生物劑。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置含有每千克個體體重少于5個內(nèi)毒素 單位(EU)。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置含有每千克個體體重少于4個內(nèi)毒 素單位(EU)。 在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置提供約19°C至約42°C之間的膠凝溫 度。在一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置提供約19°C至約37°C之間的膠凝溫度。在 一些實施例中，上述醫(yī)藥組合物或裝置提供約19°C至約30°C之間的膠凝溫度。在一些實施例中，醫(yī)藥組合物或裝置是耳可接受的熱可逆性凝膠。在一些實施 例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或生物可排除的(例如通過 生物降解過程從身體排除共聚物，例如在尿、糞便等中排除)。在一些實施例中，本文所 述的醫(yī)藥組合物或裝置另外包含粘膜粘附劑。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物 或裝置另外包含滲透增強(qiáng)劑。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置另外包含 增稠劑。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置另外包含染料。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置另外包含選自以下的藥物傳遞 裝置針和注射器、泵、微注射裝置、吸液芯、原位形成海綿狀材料或其組合。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置是地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽具有有限的或沒有全身性釋放、全身性毒性、不良PK特征 或其組合的醫(yī)藥組合物或裝置。在本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置的一些實施例中，地塞 米松、甲潑尼龍或潑尼松龍呈自由堿、游離酸、鹽、前藥或其組合形式。在本文所述的 醫(yī)藥組合物或裝置的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍是以磷酸鹽或酯前藥的形式投予。在本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置的一些實施例中，類固醇是磷酸地塞米 松或醋酸地塞米松。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置包含地塞米松、甲 潑尼龍、潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其組合作為速釋劑。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置是地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍包含多顆粒的醫(yī)藥組合物或裝置。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置 是地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍基本上呈微米尺寸化粒子形式的醫(yī)藥組合物或裝置。 在本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置的一些實施例中，地塞米松呈地塞米松微粉末形式。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置另外包含額外治療劑。在一 些實施例中，額外治療劑是Na/KATPase調(diào)節(jié)劑、化學(xué)治療劑、膠原蛋白、Y球蛋白、 干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、耳保護(hù)劑 (otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制劑、抗眩暈劑、血管加壓素(vasopressin)拮抗劑、 抗病毒劑、止吐劑、抗TNF劑、血管加壓素受體調(diào)節(jié)劑、甲氨喋呤(methotrexate)、環(huán)磷 酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、拉坦前列腺素(Iatanoprost)、TNF轉(zhuǎn) 化酶抑制劑、IKK抑制劑、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑、抗細(xì)胞凋亡劑、神經(jīng)保護(hù)劑、沙力度胺 (thalidomide)、c_jun抑制劑化合物、透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase)、抗氧化劑、IL-I β調(diào) 節(jié)劑、ERR-β拮抗劑、IGF-I調(diào)節(jié)劑、鐘樣受體(Toll-like receptor)、KCNQ通道調(diào)節(jié) 齊IJ、神經(jīng)妥樂平(neurotropin)調(diào)節(jié)劑、ATOH調(diào)節(jié)劑或其組合。在一些實施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置是醫(yī)藥組合物或裝置的pH值在 約6.0至約7.6之間的醫(yī)藥組合物或裝置。在本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置的一些實施例中，具有通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率為約40 1至約5 1。在一些實施例 中，增稠劑是羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，耳部疾病或病狀是美尼爾氏病、突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力下 降、噪聲誘發(fā)型聽力下降、年齡相關(guān)性聽力下降、自體免疫性耳部疾病或耳鳴。本文還提供治療耳部疾病或病狀的方法，所述方法包含向有需要的個體投予包 含治療有效量的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍的鼓室內(nèi)組合物或裝置，所述組合物或 裝置包含實質(zhì)上低的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解產(chǎn)物，所述組合物或裝置另外 包含兩個或兩個以上選自以下的特征(i)約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經(jīng)緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；
(ν)約19 °C至約42 V之間的膠凝溫度；(Vi)每克調(diào)配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(Vii)每千克個體體重少于約5個內(nèi)毒素單位(EU)。在本文所述的方法的一些實施例中， 地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從組合物 或裝置中釋放持續(xù)至少3天的時間。在本文所述的方法的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從組合物或裝置中釋放持續(xù)至少5天的時間。在本文所述的方法的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從組合物或裝置中釋放持續(xù)至少10天的時 間。在上述方法的一些實施例中，地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍基本上呈微米尺寸化 粒子的形式。在本文所述的方法的一些實施例中，組合物穿過圓窗投予。在本文所述的方法 的一些實施例中，所述耳部疾病或病狀是美尼爾氏病、突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力下降、噪 聲誘發(fā)型聽力下降、年齡相關(guān)性聽力下降、自體免疫性耳部疾病或耳鳴。


圖1說明地塞米松與不同濃度的泊洛沙姆407 (Poloxamer 407)的活體外釋放曲線。圖2說明調(diào)配物的平均溶解時間(MDT)與P407濃度之間的關(guān)系。圖3說明含17% P407的各種類固醇調(diào)配物的釋放曲線。圖4說明調(diào)配物的平均溶解時間(MDT)與表觀粘度之間的相關(guān)性。圖5說明濃度對巴倫諾斯(Blan0se)精制CMC水溶液的粘度的影響。圖6說明濃度對美多秀(Methocel)水溶液的粘度的影響。圖7說明凝膠在鼓室內(nèi)注射后留在豚鼠耳朵中長達(dá)5天。圖8說明本文所述調(diào)配物的凝膠排除時程。圖9說明本文所述調(diào)配物的釋放曲線。
具體實施例方式本文提供控制釋放皮質(zhì)類固醇組合物和調(diào)配物，其用于治療耳朵的疾病，包括 美尼爾氏病和感覺神經(jīng)性聽力下降。少數(shù)治療產(chǎn)品可用于治療諸如AIED等耳部病癥，然而，目前使用經(jīng)由經(jīng)口、靜 脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑的全身性途徑來傳遞這些治療劑。全身性藥物投予可能會導(dǎo)致藥物濃 度位勢不相等，其中血清中的循環(huán)含量較高而目標(biāo)中耳和內(nèi)耳器官結(jié)構(gòu)中的含量較低。 因而，需要相當(dāng)大量的藥物來克服這一不相等以向內(nèi)耳傳遞足夠的治療有效量。另外， 因為需要高血清量來實現(xiàn)足夠的向目標(biāo)部位的局部傳遞，所以全身性藥物投予可能會增 加全身性毒性和不良副作用的可能性。全身性毒性也可能因治療劑被肝臟分解并加工， 形成有效消除通過所投予的治療劑所獲得的任何益處的毒性代謝物而發(fā)生。為克服全身性傳遞的毒性和伴隨副作用，本文公開用于向目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)局部傳遞 治療劑的方法和組合物和裝置。到達(dá)例如前庭和耳蝸器官將要穿過中耳(包括圓窗膜)、 卵形窗/鐙骨足板、環(huán)狀韌帶和穿過聽囊/顳骨。因此，本文提供控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物和組合物，其用于局部治療目標(biāo)耳 結(jié)構(gòu)，從而避免由全身性投予皮質(zhì)類固醇調(diào)配物和組合物所致的副作用。局部施用的皮 質(zhì)類固醇調(diào)配物和組合物和裝置與目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)相容，并且直接投予至所要目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)， 例如耳蝸區(qū)、鼓室腔或外耳，或投予至與內(nèi)耳區(qū)域直接連通的結(jié)構(gòu)，包括(但不限于) 圓窗膜、蝸窗嵴或卵形窗膜。通過特異性地靶向耳結(jié)構(gòu)，可避免由全身性治療所致的不 良副作用。此外，臨床研究顯示使藥物與耳蝸的外淋巴長期接觸具有益處，例如當(dāng)多次給予治療劑時，對突發(fā)性聽力下降具有改良的臨床功效。因此，通過提供控制釋放皮質(zhì) 類固醇調(diào)配物或組合物來治療耳部病癥，可向罹患耳部病癥的個體或患者提供恒定的、 可變的和/或長期的皮質(zhì)類固醇源，從而降低或消除治療的可變性。因此，本文公開的 一個實施例是提供使得至少一種皮質(zhì)類固醇能夠在可變或恒定速率下以治療有效劑量釋 放，諸如以確保至少一種藥劑連續(xù)釋放的調(diào)配物。在一些實施例中，本文公開的皮質(zhì)類 固醇以速釋調(diào)配物或組合物形式投予。在其它實施例中，類固醇和/或ATPase調(diào)節(jié)劑 以連續(xù)、可變或以脈動方式釋放的持續(xù)釋放調(diào)配物或其變體形式投予。在又其它實施例 中，皮質(zhì)類固醇調(diào)配物是以連續(xù)、可變或以脈動方式釋放的速釋與持續(xù)釋放調(diào)配物或其 變體形式投予。釋放任選地取決于環(huán)境或生理條件，例如外部離子環(huán)境(參看例如Oros : 釋放系統(tǒng)，強(qiáng)生公司(Johnson & Johnson))。另外，目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的局部 治療還能夠經(jīng)受使用先前不適合使用的治療劑，包括 具有不良pK特征、不良攝取、低全身性釋放和/或毒性問題的治療劑。由于皮質(zhì)類固醇 調(diào)配物和組合物和裝置可局部靶向目標(biāo)而且在內(nèi)耳中存在生物血液障壁，所以由利用先 前表征的毒性或無效皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療所致的不良作用的風(fēng)險將降低。因此，本文實 施例的范圍內(nèi)還涵蓋在耳部病癥的治療中使用先前已因皮質(zhì)類固醇的不良作用或無效性 而被專業(yè)人士否決的皮質(zhì)類固醇。本文公開的實施例內(nèi)還包括使用其它耳相容性藥劑與本文公開的皮質(zhì)類固醇調(diào) 配物和組合物和裝置組合。當(dāng)使用時，這些藥劑輔助治療由自體免疫性病癥所致的聽力 或平衡能力下降或功能異常，包括眩暈、耳鳴、聽力下降、平衡障礙、感染或其組合。 因此，還涵蓋使用改善或降低眩暈、耳鳴、聽力下降、平衡障礙、感染、發(fā)炎反應(yīng)或其 組合的影響的藥劑與以下組合皮質(zhì)類固醇，包括抗TNF劑、止吐劑、化學(xué)治療劑，包 括環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、硫唑嘌呤(azathiaprine)或甲氨喋呤；用以下進(jìn)行的治療膠原蛋 白、Y球蛋白、干擾素、考帕松(Copaxone)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑、局部作用麻醉劑、抗生 素、血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制劑和其組合。另外，向有需要的個體的目標(biāo)耳朵區(qū)域(包括內(nèi)耳)提供本文所述的耳可接受的 控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物和治療，且另外投予有需要的個體口服劑量的皮質(zhì)類固醇。 在一些實施例中，在投予耳可接受的控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物之前，投予口服劑量的 皮質(zhì)類固醇，并且隨后口服劑量在提供耳可接受的控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物的時間內(nèi) 逐漸減少。或者，在投予耳可接受的控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物期間，投予口服劑量的 皮質(zhì)類固醇，并且隨后口服劑量在提供耳可接受的控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物的時間內(nèi) 逐漸減少?；蛘?，在已開始投予耳可接受的控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物之后，投予口服 劑量的皮質(zhì)類固醇，并且隨后口服劑量在提供耳可接受的控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物的 時間內(nèi)逐漸減少。另外，本文所包括的皮質(zhì)類固醇醫(yī)藥組合物或調(diào)配物或裝置還包括載劑、佐 齊IJ，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖 齊U。這些載劑、佐劑和其它賦形劑應(yīng)與目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)所在的環(huán)境相容。因此，特別涵蓋無 耳毒性或具有最低限度耳毒性的載劑、佐劑和賦形劑以允許在對目標(biāo)區(qū)或區(qū)域具有最小 副作用下有效治療本文涵蓋的耳部病癥。為防止耳毒性，本文公開的皮質(zhì)類固醇醫(yī)藥組 合物或調(diào)配物或裝置任選靶向目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的獨特區(qū)域，包括(但不限于)鼓室腔、前庭骨迷路和膜迷路、耳蝸骨迷路和膜迷路以及位于內(nèi)耳中的其它解剖學(xué)或生理學(xué)結(jié)構(gòu)。某些定義如本文所使用的術(shù)語“耳可接受”就調(diào)配物、組合物或成分來說包括不對所治療個體的中耳和內(nèi)耳產(chǎn)生持續(xù)的有害影響。如本文所使用的“耳醫(yī)藥學(xué)上可接受”是指 諸如載劑或稀釋劑等物質(zhì)不消除化合物對于中耳和內(nèi)耳的生物活性或性質(zhì)，并且對中耳 和內(nèi)耳的毒性相對較低或低，即物質(zhì)投予個體而不產(chǎn)生不當(dāng)生物作用或以有害方式與組 合物中所含的任何組分發(fā)生相互作用。如本文所使用，通過投予特定化合物或醫(yī)藥組合物來改善或減輕特定耳部疾 病、病癥或病狀的癥狀是指歸因于投予化合物或組合物或由投予化合物或組合物所引起 的嚴(yán)重程度的任何降低、發(fā)作延遲、進(jìn)展減緩或持續(xù)時間縮短，而不論這些作用是永久 性的還是暫時性的，持續(xù)的還是短暫的?！翱寡趸瘎笔嵌t(yī)藥學(xué)上可接受的抗氧化劑，并且包括例如丁基化羥基甲苯 (BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉和生育酚。在某些實施例中，需要時抗 氧化劑增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻€用于抵消某些治療劑的耳毒性作用，包括與本文公 開的皮質(zhì)類固醇組合使用的藥劑?！皟?nèi)耳”是指內(nèi)耳，包括耳蝸和前庭迷路以及連接耳蝸與中耳的圓窗?！岸锢寐省被颉皟?nèi)耳生物利用率”或“中耳生物利用率”或“外耳生物 利用率”是指所投予劑量的本文公開的化合物在所研究的動物或人類的目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)中可 利用的百分比。“中耳”是指中耳，包括鼓室腔、聽小骨和連接中耳與內(nèi)耳的卵形窗。“外耳”是指外耳，包括耳廓、耳道和連接外耳與中耳的鼓膜?！把獫{濃度”是指本文提供的化合物在個體血液的血漿組分中的濃度?！拜d劑物質(zhì)”是與皮質(zhì)類固醇、目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)和耳可接受的醫(yī)藥調(diào)配物的釋放曲 線性質(zhì)相容的賦形劑。這些載劑物質(zhì)包括例如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表 面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑等?！岸t(yī)藥學(xué)上相容的載劑 物質(zhì)”包括(但不限于)阿拉伯膠(acacia)、明膠、膠狀二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸 鈣、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白 酸鈉、大豆卵磷脂、?；悄懰帷⒘字Ｄ憠A、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、纖維素和 纖維素結(jié)合物、糖硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠(carrageenan)、甘油單酯、甘油二酯、預(yù)膠 凝化淀粉等。術(shù)語“稀釋劑”是指用于在傳遞之前稀釋皮質(zhì)類固醇且與目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)相容的化 合物?！胺稚焙?或“粘度調(diào)節(jié)劑”是控制皮質(zhì)類固醇在液體介質(zhì)中的擴(kuò)散和 均一性的物質(zhì)。擴(kuò)散促進(jìn)劑/分散劑的實例包括(但不限于)親水性聚合物、電解質(zhì)、 Tween 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP ；市面上稱為Piasdcme )，和基于碳水化
合物的分散劑，諸如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素 (例如 HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M 和 HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、
甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基 甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA),乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯 酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物(也稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer) (例如泊洛尼克F127、泊洛尼克F68 、F88 和F108 ,其為環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌 段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如特求尼克908 ，也稱為泊洛沙胺908 ,其是 通過向乙二胺依次添加環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷所得到的四官能性嵌段共聚物(巴斯夫公司 (BASFCorporation),新澤西州帕西帕尼(Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚 乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸 乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量為約300至約6000、或約3350 至約4000、或約7000至約5400)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯_80、海藻 酸鈉、膠(諸如黃芪膠和阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原類(xanthans)，包括黃原膠)、糖、纖 維素類(諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、聚山梨醇酯-80、海藻 酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚 維酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、殼聚糖(chitosan)禾口 其組合。還使用諸如纖維素或三乙基纖維素等增塑劑作為分散劑。適用于本文公開的皮 質(zhì)類固醇的脂質(zhì)體分散液和自乳化分散液中的可選分散劑是二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、磷 脂酰膽堿(c8-C18)、磷脂酰乙醇胺(c8-cl8)、磷脂酰甘油(c8_c18)、來自卵或大豆的天 然磷脂酰膽堿、來自卵或大豆的天然磷脂酰甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯?！八幬镂铡被颉拔铡笔侵钙べ|(zhì)類固醇從投藥的局部部位(僅舉例來說，內(nèi) 耳的圓窗膜)和穿過障壁(圓窗膜，如下文所述)進(jìn)入內(nèi)耳或內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的移動過程。如 本文所使用的術(shù)語“共投予”等打算涵蓋投予單個患者皮質(zhì)類固醇，且打算包括通過相 同或不同投藥途徑或在相同或不同時間投予皮質(zhì)類固醇的治療方案。如本文所使用的術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指預(yù)期所投予的皮質(zhì)類固 醇足以在一定程度上減輕所治療的疾病或病狀的一種或一種以上癥狀的量。舉例來說， 投予本文公開的皮質(zhì)類固醇藥劑的結(jié)果是減少和/或減輕AIED的病征、癥狀或病因。舉 例來說，用于治療用途的“有效量”是皮質(zhì)類固醇(包括本文公開的調(diào)配物)提供疾病 癥狀減少或改善而無過度不良副作用所需的量。術(shù)語“治療有效量”包括例如預(yù)防有效 量。本文公開的皮質(zhì)類固醇組合物的“有效量”是有效達(dá)成所要藥理學(xué)效果或治療改善 而無過度不良副作用的量。應(yīng)了解，在一些實施例中，“有效量”或“治療有效量”因 所投予的化合物的代謝、個體的年齡、體重、一般狀況、所治療病狀、所治療病狀的嚴(yán) 重程度和開處方醫(yī)師的判斷的變化而隨個體變化。還應(yīng)了解，基于藥物動力學(xué)和藥效學(xué) 的考慮，延長釋放給藥格式中的“有效量”可與速釋給藥格式中的“有效量”不同。術(shù)語“增強(qiáng)”是指增加或延長皮質(zhì)類固醇的所要效果的效力或持續(xù)時間，或減 弱隨投予治療劑而發(fā)生的諸如局部疼痛等任何不利癥狀。因此，就增強(qiáng)本文公開的皮質(zhì) 類固醇的效果來說，術(shù)語“增強(qiáng)”是指能夠增加或延長與本文公開的皮質(zhì)類固醇組合使 用的其它治療劑的效果的效力或持續(xù)時間。如本文所使用的“增強(qiáng)有效量”是指皮質(zhì)類 固醇或其它治療劑的足以增強(qiáng)另一治療劑或皮質(zhì)類固醇在所要系統(tǒng)中的效果的量。當(dāng)用 于患者中時，對此用途有效的量將取決于疾病、病癥或病狀的嚴(yán)重程度和病程、先前療 法、患者的健康狀態(tài)和對藥物的反應(yīng)以及治療醫(yī)師的判斷。術(shù)語“抑制”包括阻止 、減緩或逆轉(zhuǎn)必需治療的患者的病狀(例如AIED)的發(fā)展或病狀的進(jìn)展。
術(shù)語“試劑盒”和“制品”作為同義詞使用。“藥效學(xué)”是指決定目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)內(nèi)所要部位處相對于藥物濃度所觀察到的生物 反應(yīng)的因素?！八幬飫恿W(xué)”是指決定在目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)內(nèi)所要部位處達(dá)到并維持適當(dāng)藥物濃度 的因素。在預(yù)防性應(yīng)用中，將本文所述的含有皮質(zhì)類固醇的組合物投予易患或另外有風(fēng) 險罹患特定疾病、病癥或病狀(例如美尼爾氏病)的患者，或罹患與AIED相關(guān)的疾病的 患者，僅舉例來說，所述疾病包括強(qiáng)直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、史格倫綜合 征、寇甘氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、韋格納氏肉芽腫病、發(fā)炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬 皮病和貝赫切特氏病。這種量定義為“預(yù)防有效量或劑量”。在此用途中，確切量還取 決于患者的健康狀態(tài)、體重等。如本文所使用的“醫(yī)藥裝置”包括投予耳朵之后提供用于延長釋放本文所述的 活性劑的儲積器的任何本文所述的組合物?！扒八帯笔侵冈诨铙w內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的皮質(zhì)類固醇。在某些實施例中，前 藥經(jīng)一個或一個以上步驟或過程酶促代謝成化合物的生物活性、醫(yī)藥活性或治療活性形 式。為制造前藥，對醫(yī)藥活性化合物進(jìn)行修飾以使活性化合物將在活體內(nèi)投予之后再 生。在一個實施例中，前藥經(jīng)設(shè)計以改變藥物的代謝穩(wěn)定性或傳輸特征，屏蔽副作用或 毒性或改變藥物的其它特征或性質(zhì)。在一些實施例中，本文提供的化合物被衍生成適合 的前藥?！皥A窗膜”是人類中覆蓋耳蝸窗(也稱為圓形窗、正圓窗或圓窗)的膜。在人 類中，圓窗膜的厚度為約70微米。“增溶劑”是指耳可接受的化合物，諸如三乙酰甘油酯、檸檬酸三乙酯、油 酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、癸酸鈉、蔗糖酯、烷基糖苷、多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羥乙基吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固 醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇單乙基醚 (transcutol)、丙二醇和異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)等。“穩(wěn)定劑”是指與目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的環(huán)境相容的化合物，諸如任何抗氧化劑、緩沖 齊U、酸、防腐劑等。穩(wěn)定劑包括(但不限于)會產(chǎn)生任何以下作用的試劑(1)提高賦形 劑與容器或傳遞系統(tǒng)(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)提高組合物組分的穩(wěn)定性， 或(3)提高調(diào)配物穩(wěn)定性。如本文所使用的“穩(wěn)態(tài)”是指當(dāng)投予目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)的藥物的量等于一個給藥時間 間隔內(nèi)消除的藥物的量時，在目標(biāo)結(jié)構(gòu)內(nèi)產(chǎn)生平穩(wěn)或恒定水平的藥物暴露。如本文所使用的術(shù)語“個體”用于指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括人類或非人 類。術(shù)語患者與個體可互換使用?！氨砻婊钚詣笔侵付山邮艿幕衔?，諸如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、 TWeen 60或80、三乙酰甘油酯、維生素ETPGS、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫 水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，例如Pluronic (巴斯夫公司(BASF))等。一些其它表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚 和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10 (octoxynol 10)、辛苯聚醇40 (octoxynol 40)。在一些實 施例中，納入表面活性劑以增強(qiáng)物理穩(wěn)定性或用于其它目的。如本文所使用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和/或治療性減輕、緩解或改善疾病 或病狀癥狀，預(yù)防其它癥狀，改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝病因，抑制疾病或病狀(例如 阻止疾病或病狀發(fā)展)，減輕疾病或病狀，使疾病或病狀消退，減輕由疾病或病狀引起的 病狀，或終止疾病或病狀的癥狀。耳的解剖學(xué)如下圖所示，外耳是器官的外部部分且由耳廓(pinna/auricle)、耳道(外耳道) 和鼓膜的向外部分(也稱為耳鼓)構(gòu)成。耳廓是外耳的肉質(zhì)部分，可見于頭的側(cè)面，其 用于收集聲波且將聲波導(dǎo)向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集聲波并將聲波導(dǎo)向鼓 膜和中耳。中耳是空氣填充的空腔，稱為鼓室腔，在鼓膜后方。鼓膜也稱為耳鼓，是隔開 外耳與中耳的薄膜。中耳位于顳骨內(nèi)，且在這一空間內(nèi)包括三塊耳骨(聽小骨)；錘骨、 砧骨和鐙骨。聽小骨經(jīng)由細(xì)小的韌帶連接在一起，形成橫跨鼓室腔空間的橋。錘骨的一 端附著于鼓膜，其前端連接于砧骨，而砧骨又連接于鐙骨。鐙骨附著于卵形窗，卵形窗 是位于鼓室腔內(nèi)的兩個窗中的一個。稱為環(huán)狀韌帶的纖維組織層連接鐙骨與卵形窗。來 自外耳的聲波首先引起鼓膜振動。振動經(jīng)由聽小骨和卵形窗傳播到達(dá)耳蝸，將運動轉(zhuǎn)移 到內(nèi)耳中的流體。因此，聽小骨的排列提供鼓膜與流體填充內(nèi)耳的卵形窗之間的機(jī)械聯(lián) 動，其中聲音轉(zhuǎn)變并轉(zhuǎn)換到內(nèi)耳以供進(jìn)一步處理。聽小骨、鼓膜或卵形窗的硬度、剛性 或活動性喪失導(dǎo)致聽力下降，例如耳硬化癥或鐙骨剛性。鼓室腔還經(jīng)由咽鼓管連接于咽喉。咽鼓管能夠平衡外部空氣與中耳空腔之間的 壓力。圓窗是內(nèi)耳的一個組件但也可在鼓室腔內(nèi)接近，其通向內(nèi)耳的耳蝸。圓窗被圓窗 膜覆蓋，圓窗膜由三個層組成外層或粘膜層、中間層或纖維層、和內(nèi)膜，內(nèi)膜直接與 耳蝸流體連通。因此，圓窗經(jīng)由內(nèi)膜直接與內(nèi)耳連通。卵形窗和圓窗中的運動是互連的，S卩，當(dāng)鐙骨將鼓膜運動傳播到卵形窗以相對 于內(nèi)耳流體向內(nèi)移動時，圓窗(更準(zhǔn)確地說，圓窗膜)相應(yīng)地推出并遠(yuǎn)離耳蝸流體。圓窗 的這一運動使得耳蝸內(nèi)的流體運動，這又導(dǎo)致耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞運動，從而轉(zhuǎn)換聽力信號。 圓窗膜變硬或僵化因不能使耳蝸流體運動而導(dǎo)致聽力下降。最近的研究已集中于在圓窗 上植入機(jī)械轉(zhuǎn)換器，所述轉(zhuǎn)換器經(jīng)由卵形窗繞過正常傳導(dǎo)路徑并向耳蝸腔室提供放大的 輸入。聽覺信號轉(zhuǎn)換發(fā)生在內(nèi)耳中。流體填充的內(nèi)耳由兩個主要組件組成耳蝸和前 庭器官。內(nèi)耳部分位于骨迷路中，骨迷路是顱顳骨中一系列復(fù)雜的通道。前庭器官是平 衡器官且由三個半規(guī)管和前庭組成。三個半規(guī)管彼此的相對排列使得可通過流體的運動 來檢測頭部沿空間中三個正交平面的運動，并隨后由半規(guī)管的感覺器官(稱為壺腹嵴)對 信號進(jìn)行處理。壺腹嵴含有毛細(xì)胞和支持細(xì)胞，并且被稱為壺腹帽的圓頂狀凝膠物質(zhì)覆 蓋。毛細(xì)胞的毛包埋于壺腹帽中。半規(guī)管檢測動態(tài)平衡，即轉(zhuǎn)動或角度運動的平衡。雖然當(dāng)頭部快速轉(zhuǎn)動時，半規(guī)管隨頭部移動，但位于膜半規(guī)管內(nèi)的內(nèi)淋巴流體傾向于保持不動。內(nèi)淋巴流體推抵壺腹帽，壺腹帽向一側(cè)傾斜。當(dāng)壺腹帽傾斜時，其使 壺腹嵴的毛細(xì)胞上的一些毛彎曲，進(jìn)而觸發(fā)感覺脈沖。因為各半規(guī)管位于不同平面上， 所以各半規(guī)管的相應(yīng)壺腹嵴不同地回應(yīng)于頭部的相同運動。此舉產(chǎn)生嵌合脈沖，這一脈 沖在前庭蝸神經(jīng)的前庭支上傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)解釋這一信息并引發(fā)適 當(dāng)?shù)姆磻?yīng)來維持平衡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的是小腦，小腦介導(dǎo)平衡感和平衡。
前庭是內(nèi)耳的中央部分，且含有具有探知靜態(tài)平衡或頭部相對于重力的位置的 毛細(xì)胞的機(jī)械感受器。靜態(tài)平衡在頭部不動或沿直線移動時發(fā)揮作用。前庭中的膜迷路 分成兩個囊樣結(jié)構(gòu)，即橢圓囊和球囊。各結(jié)構(gòu)又含有稱為囊斑的小結(jié)構(gòu)，這一小結(jié)構(gòu)負(fù) 責(zé)維持靜態(tài)平衡。囊斑由包埋于覆蓋囊斑的凝膠物質(zhì)(類似于壺腹帽)中的感覺毛細(xì)胞 組成。稱為耳石的碳酸鈣粒嵌于凝膠層表面上。
當(dāng)頭部位于豎直位置時，毛沿囊斑豎立。當(dāng)頭部傾斜時，凝膠物質(zhì)和耳石相應(yīng) 傾斜，使囊斑毛細(xì)胞上的一些毛彎曲。這一彎曲作用向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)起信號脈沖，信 號脈沖經(jīng)由前庭蝸神經(jīng)的前庭支行進(jìn)，繼而向適當(dāng)肌肉轉(zhuǎn)播運動脈沖以維持平衡。
耳蝸是內(nèi)耳中與聽力相關(guān)的部分。耳蝸是卷曲成類似蝸牛形狀的錐形管樣結(jié) 構(gòu)。耳蝸內(nèi)部分成三個區(qū)，這三個區(qū)進(jìn)一步由前庭膜和基底膜的位置界定。前庭膜上方 的部分是前庭階，前庭階從卵形窗延伸到耳蝸頂點，且含有外淋巴流體，一種鉀含量低 而鈉含量高的水性液體?；啄そ缍ü碾A區(qū)，鼓階區(qū)從耳蝸頂點延伸到圓窗而且含有外 淋巴?；啄ず袛?shù)以千計的剛性纖維，這些纖維的長度從圓窗到耳蝸頂點逐漸增加。 基底膜纖維在被聲音刺激時振動。前庭階與鼓室階中間是耳蝸管，耳蝸管以耳蝸頂點處 的封閉囊為末端。耳蝸管含有內(nèi)淋巴流體，內(nèi)淋巴流體類似于腦脊髓流體且鉀含量高。
柯替(Corti)器官是用于聽力的感覺器官，位于基底膜上且向上延伸至耳蝸管 中?？绿嫫鞴俸忻?xì)胞，毛細(xì)胞具有從其自由表面延伸并接觸稱為頂蓋膜的凝膠狀表面的毛樣突出物。雖然毛細(xì)胞沒有軸突，但其被形成前耳庭蝸神經(jīng)(腦神經(jīng)VII)的耳蝸 支的感覺神經(jīng)纖維包圍。
如所論述，卵形窗(也稱為橢圓窗)與鐙骨連通以轉(zhuǎn)播從鼓膜振動的聲波。轉(zhuǎn) 移到卵形窗的振動經(jīng)由外淋巴和前庭階/鼓階使流體填充耳蝸內(nèi)部的壓力增加，而這一 壓力增加又引起圓窗膜反應(yīng)而擴(kuò)展。協(xié)調(diào)的卵形窗向內(nèi)擠壓/圓窗向外擴(kuò)展使得耳蝸內(nèi) 的流體運動而不改變耳蝸內(nèi)壓力。然而，當(dāng)振動行進(jìn)穿過前庭階中的外淋巴時，其在前 庭膜中產(chǎn)生相應(yīng)振動。這些相應(yīng)的振動行進(jìn)穿過耳蝸管的內(nèi)淋巴，并且轉(zhuǎn)移到基底膜。 當(dāng)基底膜振動或上下運動時，柯替器官沿著基底膜運動?？绿嫫鞴僦械拿?xì)胞受體隨后 相對頂蓋膜運動，導(dǎo)致頂蓋膜發(fā)生機(jī)械變形。這一機(jī)械變形引發(fā)神經(jīng)脈沖，神經(jīng)脈沖經(jīng) 由前庭耳蝸神經(jīng)行進(jìn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，將所接收的聲波以機(jī)械方式傳播為信號，這些信 號接著由中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理。
疾病
耳部病癥，包括內(nèi)耳、中耳和外耳病癥，產(chǎn)生包括(但不限于)以下的癥狀 聽力下降、眼球震顫、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和充血。這些病癥可具有許多病 因，諸如感染、損傷、炎癥、腫瘤和對藥物或其它化學(xué)劑的不良反應(yīng)。聽力和/或平衡 損傷或炎癥的若干病因可歸因于自體免疫性病癥和/或細(xì)胞因子介導(dǎo)的發(fā)炎反應(yīng)。在一 個實施例中，耳部病癥是美尼爾氏病。在一個實施例中，耳部病癥是感覺神經(jīng)性聽力下 降。在一個實施例中，耳部病癥是自體免疫性內(nèi)耳疾病(AIED)。在一個實施例中， 耳部病癥是美尼爾氏病。在其它實施例中，耳部病癥是美尼爾氏綜合征(Meniere’ s syndrome) >前庭神經(jīng)元炎、體位性眩暈、拉姆齊亨特綜合征(帶狀皰疹感染)、梅毒感 染、藥物誘發(fā)型內(nèi)耳損傷、聽神經(jīng)腫瘤、過度噪音所致的聽力下降、老年性耳聾、耳硬 化癥或顳下頌關(guān)節(jié)病。
本文呈示的疾病，包括下文呈示的疾病，可使用本文所述的類固醇醫(yī)藥組合物 來治療。
美尼爾氏病
美尼爾氏病是特征在于突然發(fā)作眩暈、惡心和嘔吐的特發(fā)性病狀，可持續(xù)3至 M小時且可逐漸消退。所述疾病隨時間伴隨漸進(jìn)性聽力下降、耳鳴和耳朵中的壓力感。 雖然美尼爾氏病的病因尚不明，但可能與內(nèi)耳流體內(nèi)穩(wěn)定的不平衡相關(guān)，包括內(nèi)耳流體 的產(chǎn)生增加或再吸收降低。
已用于減輕癥狀的外科程序包括破壞前庭和/或耳蝸功能以減輕眩暈癥狀。這 些程序的目的在于減小內(nèi)耳中的流體壓力和/或破壞內(nèi)耳平衡功能。可在內(nèi)耳中進(jìn)行 減輕流體壓力的內(nèi)淋巴分流程序以減輕前庭功能失調(diào)的癥狀。其它治療包括慶大霉素 (gentamicin)施用，其在注射到鼓膜中時破壞感覺毛細(xì)胞功能，從而根除內(nèi)耳平衡功能。 還可采用切斷前庭神經(jīng)，其在保留聽力的同時，可控制眩暈。
美尼爾氏病的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)需要個體遵循低鹽飲食。在某些情況下，低鹽飲食補(bǔ)充 有抗生素投藥。在某些情況下，低鹽飲食補(bǔ)充有慶大霉素投藥。在某些情況下，低鹽飲 食補(bǔ)充有口服類固醇投藥。在某些情況下，低鹽飲食補(bǔ)充有口服潑尼松(prednisone)投 藥(25-50mg PO/IM/PR q4_6h)。
在一組實施例中，將正使用上文呈示之護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療美尼爾氏病的患者改為使用本文所述的耳可接受控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物和方法來治療。在另一組實施例中， 將正使用上文呈示之護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療美尼爾氏病但用這種治療難以治愈或?qū)@種治療無反 應(yīng)的患者改為使用本文所述的耳可接受控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物和方法來治療。
在一些實施例中，使用機(jī)械或成像裝置來監(jiān)測或檢查聽力、平衡或其它耳部病 癥。舉例來說，所述實施例的范圍內(nèi)特別涵蓋磁共振成像(MRI)裝置，其中MRI裝置 (例如3特斯拉MRI裝置)能夠評估美尼爾氏病進(jìn)展和本文公開的醫(yī)藥調(diào)配物的后續(xù)治 療。還涵蓋與本文所述的任何耳相容性組合物或裝置和/或本文所述的任何機(jī)械或成像 裝置一起使用釓基染料、碘基染料、鋇基染料等。在某些實施例中，使用釓水合物與 MRI和/或本文所述的任何醫(yī)藥組合物或裝置組合來評估疾病嚴(yán)重程度(例如膜迷路積水 的規(guī)模)、調(diào)配物向內(nèi)耳中的滲透和/或醫(yī)藥調(diào)配物/裝置在本文所述的耳部疾病(例如 美尼爾氏病)中的治療功效。
美尼爾氏綜合征
美尼爾氏綜合征與美尼爾氏病顯示類似癥狀，歸為例如甲狀腺疾病或由梅毒感 染所致的內(nèi)耳炎癥等另一疾病過程的繼發(fā)性病癥。因此，美尼爾氏綜合征是干擾內(nèi)淋巴 的正常產(chǎn)生或再吸收的各種過程的繼發(fā)效應(yīng)，包括內(nèi)分泌異常、電解質(zhì)不平衡、自體免 疫功能失調(diào)、藥物治療、感染(例如寄生蟲感染)或高脂血癥。罹患美尼爾氏綜合征的 患者的治療與美尼爾氏病類似。
感覺神經(jīng)性聽力下降
感覺神經(jīng)性聽力下降在內(nèi)耳組件或伴隨神經(jīng)組件受影響時發(fā)生，且可涉及神經(jīng) (即腦中的聽覺神經(jīng)或聽覺神經(jīng)路徑受影響時)或感覺組件。感覺性聽力下降可能是遺 傳的，或其可能由聲致?lián)p傷(例如極喧鬧的噪音)、病毒感染、藥物誘發(fā)或美尼爾氏病 引起。神經(jīng)性聽力下降的發(fā)生可能會由腦腫瘤、感染或各種腦和神經(jīng)病癥(諸如中風(fēng)) 導(dǎo)致。一些諸如雷弗素姆氏病(Refsum' s disease)(缺乏分支鏈脂肪酸的積聚)等遺傳 病也可能會引起影響聽力下降的神經(jīng)病癥。聽覺神經(jīng)路徑可能會因脫髓鞘疾病而發(fā)生 損傷，例如特發(fā)性發(fā)炎性脫髓鞘疾病(包括多發(fā)性硬化癥)、橫貫性脊髓炎、德維克氏 病(Devic' sdisease)、漸進(jìn)性多灶性白質(zhì)腦病變、古立安-白瑞綜合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性發(fā)炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病變和抗MAG周圍神經(jīng)病變。
突發(fā)性耳聾或感覺神經(jīng)性聽力下降的發(fā)病率為每5000位個體中約1位，且可由 病毒或細(xì)菌感染引起，例如腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨細(xì)胞病毒、梅毒或感染性單 核細(xì)胞增多癥、或內(nèi)耳器官的物理損傷。在一些情況下，無病因可鑒別。耳鳴和眩暈可 能會伴隨突發(fā)性耳聾，這種耳聾會逐漸消退?？砷_具口服皮質(zhì)類固醇處方來治療感覺神 經(jīng)性聽力下降。在一些情況下，可能必需進(jìn)行外科介入。
本文所述的調(diào)配物和方法包括治療感覺神經(jīng)性聽力下降，包括治療突發(fā)性感覺 神經(jīng)性聽力下降，包括特發(fā)性突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力下降。對于SSHL，當(dāng)前的治療 選擇包括高劑量口服類固醇的2周治療天療程+7-10天逐漸減少期)加地塞米松 G-lOmg/ml)或甲潑尼龍(40-62.5mg/ml)。如本文所說明，高劑量的口服類固醇導(dǎo)致不 當(dāng)副作用和不良事件。因此，預(yù)期旨在持續(xù)釋放局部傳遞類固醇至內(nèi)耳中的本文所述的 方法和調(diào)配物產(chǎn)生的副作用顯著少于使用口服/全身性類固醇。在一個實施例中，ISSHL 的特征在于發(fā)作時間少于72小時的單側(cè)感覺神經(jīng)性聽力下降，其中HL定義為在至少3個相鄰測試頻率下大于30dB。
特發(fā)性突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力下降(ISSHL)的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是用高劑量口服類固醇 治療。在某些情況下，用高劑量口服類固醇治療個體持續(xù)約兩周。在某些情況下，用高 劑量口服類固醇治療個體持續(xù)約兩周，接著逐漸減少口服類固醇，持續(xù)約7到約10天。 在某些情況下，口服類固醇是地塞米松G-lOmg/ml)。在某些情況下，口服類固醇是甲 潑尼龍 G0_62.5mg/ml)。
在一組實施例中，將正使用上文呈示之護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療ISSHL的患者改為使用本 文所述的耳可接受控制釋放皮質(zhì)類固醇調(diào)配物和方法來治療。在另一組實施例中，將正 使用上文呈示之護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療ISSHL但用這種治療難以治愈或?qū)@種治療無反應(yīng)的患者 改為使用本文所述的可接受控制釋放皮質(zhì)類固醇耳調(diào)配物和方法來治療。
過度噪音所致的聽力下降
聽力下降還可能因長期暴露于喧鬧的噪音下而發(fā)生，諸如響亮的音樂、重型設(shè) 備或機(jī)器、飛機(jī)、炮火或其它基于人類的噪音。聽力下降是由于內(nèi)耳中的毛細(xì)胞受體受 到破壞而發(fā)生。這種聽力下降通常伴隨耳鳴。通常診斷為永久性聽力下降損傷。
雖然目前尚無用于噪音誘發(fā)型聽力下降的治療，但實驗上已開發(fā)出若干治療方 案，包括用胰島素樣生長因子I(IGF-I)進(jìn)行治療。李(Lee)等人，耳科學(xué)與神經(jīng)耳科學(xué) (Otol.Neurotol.) (2007)28 976-981。
老年性耳聾
老年性耳聾或年齡相關(guān)性聽力下降是自然老化的一部分，而且是內(nèi)耳中柯替 (Corti)螺旋器官中感受細(xì)胞退化的結(jié)果。其它病因還可歸因于前庭耳蝸神經(jīng)中神經(jīng)纖維 的數(shù)目減少以及耳蝸基底膜柔性的喪失。目前尚無對由老年性耳聾或過度噪音造成的永 久性聽力損傷的已知治療。
藥物誘發(fā)型內(nèi)耳損傷
投予包括某些抗生素、利尿劑(例如依他尼酸(ethacrynic acid)和呋喃苯胺酸 (forosemide))、阿司匹林(aspirin)、類阿司匹林物質(zhì)(例如水楊酸鹽)和奎寧(quinine) 等藥物所致的損傷包括導(dǎo)致影響藥物和其代謝物的清除率降低的腎臟功能損傷可能會 加快內(nèi)耳器官的退化。雖然藥物可影響聽力與平衡，但很可能影響聽力的程度更大。
舉例來說，新霉素(neomycin)、卡那霉素(bmamycin)和阿米卡星(amikacin) 對聽力的影響大于對平衡的影響?？股刈厦顾?viomycin)、慶大霉素和妥布拉霉素 (tobramycin)影響聽力與平衡。另一常投予的抗生素鏈霉素Streptomycin)相對于聽力下 降更多地誘發(fā)眩暈，并且可導(dǎo)致丹迪綜合征(Dandy' s syndrome),在這一綜合征中，在 黑暗中行走變得困難并且誘發(fā)每一步都伴隨環(huán)境移動的感覺。阿司匹林當(dāng)以極高劑量服 用時還可能導(dǎo)致暫時性聽力下降和耳鳴，這是一種在無外部聲音存在下感覺到聲音的病 狀。類似地，奎寧、依他尼酸和呋喃苯胺酸可導(dǎo)致暫時性或永久性聽力下降。
自體免疫性內(nèi)耳疾病
自體免疫性內(nèi)耳疾病(AIED)是感覺神經(jīng)性聽力下降的少數(shù)可逆病因之一。其是 出現(xiàn)在成人與兒童中的通常涉及內(nèi)耳的聽覺與前庭功能的雙向障礙的少見病癥。雖然在 許多情況下，AIED在無全身性自體免疫性癥狀的情況下發(fā)生，但多達(dá)三分之一的患者還 罹患全身性自體免疫性疾病，諸如發(fā)炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(穆丁(MurcHn，L.)等人，Q007)，罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中常見聽力困難(Hearing difficulties arecommon in patients with rheumatoid arthritis)，臨床風(fēng)濕病學(xué)(Clin Rheumatol)，27 (5) 637—640)、 強(qiáng)直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡6LE)、史格倫綜合征、寇甘氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、韋 格納氏肉芽腫病和硬皮病。貝赫切特氏病是一種多系統(tǒng)疾病，通常也具有聽覺前庭問 題。雖然有一些證據(jù)表明食物相關(guān)性過敏癥是耳蝸和前庭自體免疫性的病因，但關(guān)于其 在所述疾病的病因?qū)W中的重要性目前尚未達(dá)成一致。已發(fā)展出AIED的一種分類方案(哈 里斯(Harris)和凱思隆(Keithley)，(2002)自體免疫性內(nèi)耳疾病(Autoimmuneinnerear disease)，耳鼻喉頭頸夕卜禾斗(Otorhinolaryngology Head and NeckSurgery) .91, 18—32)。
用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療減輕AIED癥狀。經(jīng)口投予皮質(zhì)類固醇潑尼松(每天 60mg,持續(xù)四(4)周)顯示純音調(diào)和語言聽力測定結(jié)果明顯改善。皮質(zhì)類固醇影響的調(diào) 節(jié)可以通過皮質(zhì)類固醇受體或鹽皮質(zhì)激素受體進(jìn)行。
發(fā)炎性病癥
耳朵的發(fā)炎性病癥包括(但不限于)中耳炎、外耳炎、乳突炎、大皰性鼓膜炎、 咽鼓管粘膜炎或咽鼓管炎、迷路炎等。中耳炎(OM)包括例如急性中耳炎(AOM)、滲出 性中耳炎(OAffi)和慢性中耳炎，其是影響成人與兒童的病狀。OM易感性是多因素的且 復(fù)雜的，包括環(huán)境、微生物和宿主因素。在一些情況下，在罹患OM的個體的滲出介質(zhì) 中已觀察到包括發(fā)炎性細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素和TNF)等細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加。用 消炎類固醇進(jìn)行治療減輕耳朵發(fā)炎性病癥(例如中耳炎、咽鼓管粘膜炎等)的癥狀。在 一些情況下，細(xì)菌感染是發(fā)炎性病癥(例如OM)的原因。在一些情況下，與消炎皮質(zhì)類 固醇組合投予抗生素減輕OM的癥狀。
醫(yī)藥劑
本文提供醫(yī)藥組合物或調(diào)配物或裝置，其包含改善或減輕耳部病癥的類固醇， 所述耳部病癥包括美尼爾氏病、感覺神經(jīng)性聽力下降和/或發(fā)炎性病癥和其伴隨癥狀， 包括(但不限于)聽力下降、眼球震顫、眩暈、耳鳴、炎癥、腫脹、感染和充血。包括 AIED或美尼爾氏病和/或發(fā)炎性病癥在內(nèi)的耳部病癥具有可對本文公開的醫(yī)藥劑或其 它醫(yī)藥劑反應(yīng)的病因和癥狀。在特定實施例中，類固醇是皮質(zhì)類固醇，包括糖皮質(zhì)類固 醇和礦物質(zhì)皮質(zhì)類固醇。本文所述的任何皮質(zhì)類固醇(包括游離酸、自由堿、游離醇、 鹽、前藥或其任何組合)與本文所述的醫(yī)藥組合物或裝置相容。本文未具體公開但適用 于改善或根除耳部病癥的皮質(zhì)類固醇明確地包括于所呈示的實施例范圍內(nèi)并且意欲屬于 所述范圍。
此外，先前已顯示例如因肝加工之后形成的有毒代謝物、藥物在特定器官、組 織或系統(tǒng)中的毒性、達(dá)成功效所需要的高含量、不能經(jīng)由全身性途徑釋放或不良pK特征 而在全身性施用或局部施用于其它器官系統(tǒng)期間有毒性、有害或無效的醫(yī)藥劑適用于本 文的一些實施例。舉例來說，地塞米松的副作用包括鈉潴留、過剩水潴留、在易感患 者中導(dǎo)致充血性心臟衰竭、高血壓、肌肉衰弱、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松癥、肌腱斷裂、消 化性潰瘍、潰瘍性食管炎、皮膚變薄、皮膚反應(yīng)、傷口愈合障礙、抽搐、眩暈、頭痛、 心理病癥、庫欣綜合征(Cushing' s syndrome)、兒童生長遲緩、糖尿病、多毛癥、白內(nèi) 障、青光眼、體重增加、食欲增加和惡心。具有有限的或沒有全身性釋放、全身性毒 性、不良pK特征或其組合的醫(yī)藥劑(例如皮質(zhì)類固醇)明確地涵蓋于本文公開的實施例范圍內(nèi)。
本文公開的皮質(zhì)類固醇調(diào)配物任選直接靶向需要治療的耳結(jié)構(gòu)；例如預(yù)期 的一個實施例是將本文公開的皮質(zhì)類固醇調(diào)配物直接施用于內(nèi)耳的圓窗膜或蝸窗嵴 (cristafenestrae cochlea)上，從而直接到達(dá)和治療內(nèi)耳或內(nèi)耳組件。在其它實施例中，將 本文公開的皮質(zhì)類固醇調(diào)配物直接施用于卵形窗。在又其它實施例中，通過例如利用耳 蝸微灌注術(shù)直接微注射于內(nèi)耳中實現(xiàn)直接到達(dá)。這些實施例還任選包含藥物傳遞裝置， 其中所述藥物傳遞裝置通過使用針和注射器、泵、微注射裝置、原位形成海綿狀材料或 其任何組合來傳遞皮質(zhì)類固醇調(diào)配物。在又其它實施例中，皮質(zhì)類固醇調(diào)配物的施用是 通過刺穿鼓室內(nèi)膜且將皮質(zhì)類固醇調(diào)配物直接施用于包括鼓室腔壁或聽小骨在內(nèi)的受影 響中耳結(jié)構(gòu)來靶向中耳。通過這樣治療，本文公開的皮質(zhì)類固醇調(diào)配物會局限于目標(biāo)中 耳結(jié)構(gòu)，而不會例如通過穿過咽鼓管或刺穿的鼓膜擴(kuò)散或泄漏而損失。
皮質(zhì)類固醇/消炎類固醇
皮質(zhì)類固醇的特征在于鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素作用，取決于所述藥劑的藥理 學(xué)。鹽皮質(zhì)激素的特征在于其與醛固酮具有類似性和其對電解質(zhì)含量和水平衡的影響。 諸如內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素控制代謝且通過阻止細(xì)胞因子釋放來消炎。 許多藥劑具有一定程度的鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素活性。下表顯示若干合成糖皮質(zhì)激素 的相對效力和活性。
權(quán)利要求
1.一種用于治療耳部疾病或病狀的醫(yī)藥組合物或裝置，其經(jīng)調(diào)配以提供治療 有效量的地塞米松(dexamethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)或潑尼松龍 (prednisolone),所述組合物或裝置包含實質(zhì)上低的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解 產(chǎn)物，所述醫(yī)藥組合物或裝置另外包含兩個或兩個以上選自以下的特征ω約0.1重量％至約 ο重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經(jīng)緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；(ν)約19°C至約42°C之間的膠凝溫度；(vi)每克調(diào)配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(vii)每千克個體體重少于約5個內(nèi)毒素單位(EU)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述組合物包含(i)約0.1重量％至約10重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；和(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述組合物包含ω約0.1重量％至約 ο重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；(iii)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；和(iv)約19°C至約42°C之間的膠凝溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述組合物或 裝置提供約200與400m()sm/L之間的實用容量滲透摩爾濃度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述組合物或 裝置提供約250與320m()sm/L之間的實用容量滲透摩爾濃度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述調(diào)配物中釋放持續(xù)至少3天的時間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述調(diào)配物中釋放持續(xù)至少5天的時間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述調(diào)配物中釋放持續(xù)至少10天的時間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述醫(yī)藥調(diào)配 物是耳可接受的熱可逆性凝膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述聚氧乙烯_聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可排除的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其另外包含粘膜 粘附齊Ll (mucoadhesive)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其另外包含滲透 增強(qiáng)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其另外包含增稠劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其另外包含染料。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其另外包含選自 以下的藥物傳遞裝置針和注射器、泵、微注射裝置、吸液芯、原位形成海綿狀材料或 其組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽具有有限的或沒有全身性釋放、全身 性毒性、不良PK特征或其組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍呈游離酸、游離醇、鹽、前藥或其組合的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍是以磷酸鹽或酯前藥形式投予。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述類固醇是磷酸地塞米松或醋 酸地塞米松。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所述的組合物或裝置，其另外包含地塞米 松、甲潑尼龍、潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或其組合作為速釋劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松、甲潑尼龍或潑尼松龍包含多顆粒。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼 松龍基本上呈微米尺寸化粒子形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述地塞米 松呈地塞米松微粉末形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其另外包含額外 治療劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述額外治療劑是Na/KATPase 調(diào)節(jié)劑、化學(xué)治療劑、膠原蛋白、Y球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用 麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、耳保護(hù)劑(otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制劑、抗 眩暈劑、血管加壓素(vasopressin)拮抗劑、抗病毒劑、止吐劑、抗TNF劑、血管加壓素 受體調(diào)節(jié)劑、甲氨喋呤(methotrexate)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制劑、大 環(huán)內(nèi)酯、拉坦前列腺素(latanoprost)、TNF轉(zhuǎn)化酶抑制劑、IKK抑制劑、谷氨酸受體調(diào)節(jié) 劑、抗細(xì)胞凋亡劑、神經(jīng)保護(hù)劑、沙力度胺(thalidomide)、c_jun抑制劑化合物、透明質(zhì) 酸酶(hyaluronidase)、抗氧化劑、IL-I β調(diào)節(jié)劑、ERR-β拮抗劑、IGF-I調(diào)節(jié)劑、鐘樣受體(ToU-like receptor)、KCNQ通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)妥樂平(neurotropin)調(diào)節(jié)劑、ATOH調(diào)節(jié)劑或其組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述組合物 或裝置的pH值在約6.0至約7.6之間。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中具有通 式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與增稠劑的比率為約40 1至約 5 I0
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述增稠劑是羧甲基纖維素、羥 丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物或裝置，其中所述耳部疾病或病狀是美尼爾氏 病(Meniere' s disease) >突發(fā)性感覺神經(jīng)性聽力下降、噪聲誘發(fā)型聽力下降、年齡相關(guān) 性聽力下降、自體免疫性耳部疾病或耳鳴。
30.一種治療耳部疾病或病狀的方法，所述方法包含向有需要的個體投予包含治療有 效量的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍的鼓室內(nèi)組合物或裝置，所述組合物或裝置包含 實質(zhì)上低的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍降解產(chǎn)物，所述組合物或裝置另外包含兩個 或兩個以上選自以下的特征ω約0.1重量％至約 ο重量％之間的地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍或其醫(yī)藥學(xué)上 可接受的前藥或鹽；(ii)約16重量％至約21重量％之間的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；(iii)適量無菌水，經(jīng)緩沖以提供約5.5與約8.0之間的pH值；(iv)多顆粒地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍；(ν)約19°C至約42°C之間的膠凝溫度；(vi)每克調(diào)配物少于約50個菌落形成單位(CfU)的微生物劑，和(vii)每千克個體體重少于約5個內(nèi)毒素單位(EU)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述組 合物中釋放持續(xù)至少3天的時間。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述組 合物中釋放持續(xù)至少5天的時間。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍從所述組 合物中釋放持續(xù)至少10天的時間。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲潑尼龍或潑尼松龍基本上呈 微米尺寸化粒子形式。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述組合物是穿過圓窗(roundwindow)投予。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述耳部疾病或病狀是美尼爾氏病、突發(fā)性感 覺神經(jīng)性聽力下降、噪聲誘發(fā)型聽力下降、年齡相關(guān)性聽力下降、自體免疫性耳部疾病 或耳鳴。
全文摘要
本文公開用于以類固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶(“ATPase”)調(diào)節(jié)劑來治療耳部病癥的組合物和方法。在這些方法中，所述類固醇、NSAID和/或ATPase組合物和調(diào)配物是通過將這些組合物和調(diào)配物直接施用于目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)上或經(jīng)由灌注施用于目標(biāo)耳結(jié)構(gòu)中來局部投予罹患耳部病癥的個體。
文檔編號A61K47/34GK102026623SQ200980116869
公開日2011年4月20日 申請日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者卡爾·勒貝爾, 葉強(qiáng), 塞爾希奧·G·杜龍, 安德魯·M·特拉梅爾, 杰伊·利希特爾, 杰弗里·P·哈里斯, 法布里斯·皮烏, 貝內(nèi)迪克特·福爾拉特, 路易斯·A·德拉瑪麗, 邁克爾·克里斯托弗·斯凱夫 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會, 奧德納米有限公司