本發(fā)明涉及一種地奧司明生產(chǎn)方法，具體涉及基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)：

地奧司明(diosmin)，又名香葉木甙，分子式c28h32o15，cas：520-27-4。它用于治療急性和慢性痔發(fā)作，也可用于慢性靜脈功能不全，如靜脈曲張，下肢水腫，下肢慢性潰瘍等。地奧司明在植物中含量較少，很難滿足市場的巨大需求。因此地奧司明的生產(chǎn)主要是通過合成的方法得到。橙皮甙在枳實中含量非常大，根據(jù)產(chǎn)地和收摘季節(jié)不同，橙皮甙的含量在15-40％之間，而橙皮甙與地奧明結(jié)構(gòu)很相似，地奧明可通過橙皮甙的脫氫反應(yīng)而得到：

在已有生產(chǎn)工藝中，最早是使用氫氧化鈉/碘化鉀/碘、乙酸酐/吡啶/氧化硒、二甲亞砜/吡啶/碘、二甲亞砜/四位聚乙烯基樹脂/碘、甲醇/乙酸鈉/碘和乙酸酐/吡啶/溴等脫氫試劑生產(chǎn)地奧明，最近使用較為先進的，主流的生產(chǎn)工藝時采用吡啶/碘為脫氫試劑，然而該工藝具有如下的缺點：1)生產(chǎn)1噸地奧司明不考慮回收，需要消耗0.3噸的碘，原子經(jīng)濟性非常差；2)碘和吡啶都具有揮發(fā)性和腐蝕性，吡啶還具有強烈的惡臭味和毒性，很容易造成工人的身體損失和環(huán)境污染，3)碘和吡啶的價格隨市場變化很大，目前碘的價格在23萬每噸，吡啶的價格在5萬每噸，使吡啶和碘為脫氫試劑的地奧明生產(chǎn)工藝成本越來越無技術(shù)優(yōu)勢。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是傳統(tǒng)地奧司明生產(chǎn)方法環(huán)境污染大，目的在于提供基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法，解決傳統(tǒng)地奧司明生產(chǎn)方法環(huán)境污染大的問題。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法，包括以下步驟：

s1：將橙皮苷和碘化鉀用二甲基亞砜溶解后裝入第一容器內(nèi)中，所述碘化鉀與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為：0.05-0.1:1.0，所述橙皮苷和與二甲基亞砜的質(zhì)量之比為：1.0-2.0:1.0；

s2：在第二容器內(nèi)加入二甲基亞砜和濃硫酸，所述二甲基亞砜與橙皮苷的質(zhì)量比為：0.5：1.0，濃硫酸與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為0.1:1.0；

s3：將步驟s1中第一容器內(nèi)部的溶液與步驟s2中第二容器內(nèi)部的溶液按照進料比為2:1的體積比向反應(yīng)器內(nèi)加料混合進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90-98℃，反應(yīng)完全后降溫收集反應(yīng)液；

s4：將步驟s3中收集的反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，在攪拌下控溫0-10℃，然后滴加甲醇析出固體，固體析出后進行抽濾，用去離子水洗滌，抽干得到地奧司明濕品；

s5：將步驟s4中的地奧司明濕品80℃鼓風干燥12h得到地奧司明。

橙皮甙和地奧明只相差一個雙鍵，橙皮苷上的兩個氫原子消除后得到的雙鍵與苯環(huán)和羰基共軛，最終形成能壘更低的地奧司明，現(xiàn)有技術(shù)中，出現(xiàn)了用催化量碘/催化量濃硫酸/二甲基亞砜(dmso)體系脫去二氫黃酮上的氫原子得到黃酮，如：

因此，經(jīng)過多次研究本發(fā)明將催化量碘化鉀/催化量濃硫酸/二甲基亞砜(dmso)體系應(yīng)用于橙皮苷脫氫合成地奧司明，能夠成功合成奧司明并解決了傳統(tǒng)方法環(huán)境污染大的問題。

所述步驟s3中的反應(yīng)器為微反應(yīng)器，反應(yīng)器內(nèi)加料混合進行反應(yīng)的反應(yīng)位置為微反應(yīng)器的反應(yīng)通道，步驟s1中的第一容器為微反應(yīng)器的a泵，步驟s2中的第二容器為微反應(yīng)器的b泵。對于橙皮苷來說，它的7位上含有多羥基的糖基，使用本發(fā)明碘化鉀/濃硫酸/二甲基亞砜(dmso)體系在正常的反應(yīng)條件下會發(fā)生羥基被氧化，糖基脫去的副反應(yīng)，以致于地奧司明純度低、產(chǎn)率低；因此，本發(fā)明通過采用微反應(yīng)器作為制備地奧司明的反應(yīng)容器解決了地奧司明純度低、產(chǎn)率低的問題，微反應(yīng)器具有應(yīng)時間短、無放大效應(yīng)、溶劑用量小、收率高、操作方便等優(yōu)點。

步驟s3中反應(yīng)器內(nèi)加料混合進行反應(yīng)時，預先將微反應(yīng)器的反應(yīng)通道加熱至90-98℃的反應(yīng)溫度，反應(yīng)通道末端降溫至0-10℃收集反應(yīng)液。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)在反應(yīng)溫度上并無明顯差異。

步驟s1中碘化鉀與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為：0.05:1.0，橙皮苷和與二甲基亞砜的質(zhì)量之比為：1.0:1.0。本發(fā)明通過多次實驗優(yōu)選了參與制備的各物質(zhì)的量。

步驟s1中碘化鉀與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為：0.1:1.0，橙皮苷和與二甲基亞砜的質(zhì)量之比為：2.0:1.0。本發(fā)明通過多次實驗優(yōu)選了參與制備的各物質(zhì)的量。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：

1、本發(fā)明基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法不需要使用碘和吡啶等高毒性的試劑，工人生產(chǎn)時操作非常容易，無安全隱患；

2、本發(fā)明基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法所用試劑(碘化鉀和硫酸)為常規(guī)普通試劑，試劑價格隨市場波動??；

3、本發(fā)明基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法生產(chǎn)周期短大大縮短(微反應(yīng)器反應(yīng)停留時間僅6-10秒)，生產(chǎn)配套設(shè)施少，投資規(guī)模大大縮小、生產(chǎn)成本低。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。

實施例1

本發(fā)明基于二甲亞砜體系的地奧司明生產(chǎn)方法，包括以下步驟：

s1：將橙皮苷和碘化鉀用二甲基亞砜溶解后裝入第一容器內(nèi)中，所述碘化鉀與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為：0.05-0.1:1.0，所述橙皮苷和與二甲基亞砜的質(zhì)量之比為：1.0-2.0:1.0；

s2：在第二容器內(nèi)加入二甲基亞砜和濃硫酸，所述二甲基亞砜與橙皮苷的質(zhì)量比為：0.5：1.0，濃硫酸與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為0.1:1.0；

s3：將步驟s1中第一容器內(nèi)部的溶液與步驟s2中第二容器內(nèi)部的溶液按照進料比為2:1的體積比向反應(yīng)器內(nèi)加料混合進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90-98℃，反應(yīng)完全后降溫收集反應(yīng)液；

s4：將步驟s3中收集的反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，在攪拌下控溫0-10℃，然后滴加甲醇析出固體，固體析出后進行抽濾，用去離子水洗滌，抽干得到地奧司明濕品；

s5：將步驟s4中的地奧司明濕品80℃鼓風干燥12h得到地奧司明。所述步驟s3中的反應(yīng)器為微反應(yīng)器，反應(yīng)器內(nèi)加料混合進行反應(yīng)的反應(yīng)位置為微反應(yīng)器的反應(yīng)通道，步驟s1中的第一容器為微反應(yīng)器的a泵，步驟s2中的第二容器為微反應(yīng)器的b泵。步驟s3中反應(yīng)器內(nèi)加料混合進行反應(yīng)時，預先將微反應(yīng)器的反應(yīng)通道加熱至90-98℃的反應(yīng)溫度，反應(yīng)通道末端降溫至0-10℃收集反應(yīng)液。

本發(fā)明將微反應(yīng)器與新的脫氫體系(碘化鉀/硫酸/二甲基亞砜)結(jié)合開發(fā)了新的地奧司明生產(chǎn)工藝，安全性好不會污染環(huán)境，生產(chǎn)出來的地奧司明純度高、產(chǎn)率高。

實施例2

基于實施例1，步驟s1中碘化鉀與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為：0.05:1.0，橙皮苷和與二甲基亞砜的質(zhì)量之比為：1.0:1.0。具體包括以下生產(chǎn)步驟：

(1)將12.5kg橙皮苷和0.17kg碘化鉀用12.5kg二甲基亞砜溶解后裝入微反應(yīng)器的a泵中；(2)在微反應(yīng)器的b泵中加入6.25kg二甲基亞砜和0.2kg濃硫酸；(3)將微反應(yīng)器的反應(yīng)通道溫度加熱至90-98℃；(4)調(diào)節(jié)a泵和b泵的進料比(體積：v/v)為2：1，同時開啟a泵和b泵進料混合進行反應(yīng)，同時控制反應(yīng)停留時間為6-10秒，反應(yīng)通道末端控溫0-10℃收集反應(yīng)液；(5)反應(yīng)完后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，攪拌下控溫0-10℃，滴加甲醇析出固體，抽濾，用12.5kg去離子水洗滌，抽干得地奧司明濕品；(6)80℃鼓風干燥12h得到地奧司明9.88kg，收率95％，純度96％

實施例3

基于實施例1，步驟s1中碘化鉀與橙皮苷的物質(zhì)的量之比為：0.1:1.0，橙皮苷和與二甲基亞砜的質(zhì)量之比為：2.0:1.0。具體步驟如下：(1)將12.5kg橙皮苷和0.34kg碘化鉀用6.25kg二甲基亞砜溶解后裝入微反應(yīng)器的a泵中；(2)在微反應(yīng)器的b泵中加入6.25kg二甲基亞砜和0.2kg濃硫酸；(3)將微反應(yīng)器的反應(yīng)通道溫度加熱至90-98℃；(4)調(diào)節(jié)a泵和b泵的進料比(體積：v/v)為1/1，同時開啟a泵和b泵進料混合進行反應(yīng)，同時控制反應(yīng)停留時間為6-10秒，反應(yīng)通道末端控溫0-10℃收集反應(yīng)液；(5)反應(yīng)完后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，攪拌下控溫0-10℃，滴加甲醇析出固體，抽濾，用12.5kg去離子水洗滌，抽干得地奧司明濕品；(6)80℃鼓風干燥12h得到地奧司明9.35kg，收率89.9％，純度95％

以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進行了進一步詳細說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。