專利名稱：地奧司明的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與地奧司明(Diosmin也稱地奧明)的生產(chǎn)方法有關(guān)。
背景技術(shù)：
地奧司明是天然黃酮類靜脈親和性藥物，該藥在急性痔瘡發(fā)作時(shí)癥狀能迅速緩解，對于慢性痔瘡患者能減輕癥狀，同時(shí)可預(yù)防急性痔瘡的復(fù)發(fā)，并顯著減少痔瘡切除術(shù)后的出血。也可用于慢性靜脈功能不全，如靜脈曲張，下肢潰瘍等。
由于天然植物中地奧司明含量非常低，現(xiàn)在藥用的地奧司明都是有天然提取藥物橙皮苷經(jīng)過化學(xué)合成而來。
目前一般合成地奧司明方法方法一橙皮苷——乙?；Ｗo(hù)的橙皮苷——溴水氧化反應(yīng)——水解——地奧司明。
方法二橙皮苷——固體堿除水——碘取代反應(yīng)——嗎啉脫碘反應(yīng)——地奧司明。
方法一工藝路線長，而且反應(yīng)復(fù)雜，相關(guān)雜質(zhì)難于控制，收率及工藝效率不高，難以工業(yè)化。
方法二中，反應(yīng)體系中加入固體堿碳酸鈉，這嚴(yán)重影響了反應(yīng)速度，同時(shí)影響了反應(yīng)純度，使得產(chǎn)品的相關(guān)雜質(zhì)難于控制。用嗎啉脫碘，成本高，而且污染環(huán)境。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服以上不足，提供一種能極大降低成本，產(chǎn)品純度高，利于環(huán)保的地奧司明的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明地奧司明的生產(chǎn)方法是在橙皮苷中加入高沸點(diǎn)溶劑，減壓自蒸餾以帶去橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入重量為3-20倍橙皮苷重量的反應(yīng)溶媒，重量為0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之間反應(yīng)8-20個(gè)小時(shí)，減壓濃縮，再加入堿水溶液，在30-80℃之間水解1-8個(gè)小時(shí)，用稀酸調(diào)節(jié)pH值為酸性，過濾得到的固體產(chǎn)品，水洗滌到中性，干燥制得地奧司明，稀酸可采用稀鹽酸或稀硫酸或稀醋酸等，pH值為3-6效果更佳。
上述的高沸點(diǎn)溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、嗎啉、派啶中的一種，反應(yīng)溶媒為吡啶或二甲基甲酰胺，堿水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀溶液中的一種。
化學(xué)合成式
地奧司明第一步碘取代反應(yīng)需要無水的環(huán)境下反應(yīng)，否則反應(yīng)比較復(fù)雜，有很多的不可以控制的副反應(yīng)，得到的產(chǎn)品不純。為了除去反應(yīng)體系中的水分，文獻(xiàn)報(bào)道都是加入固體堿去吸水，如加入無水碳酸鈉或者碳酸鉀，這影響了反應(yīng)速度，同時(shí)反應(yīng)中還會(huì)產(chǎn)生一個(gè)不名雜質(zhì)，使得產(chǎn)品不純；第二不水解反應(yīng)，也就是把碘脫除，得到產(chǎn)品地奧司明，傳統(tǒng)的方法都是用有機(jī)堿，如嗎啉，這樣及污染了環(huán)境，也極大的增加了成本。
本發(fā)明方法是在公知方法的基礎(chǔ)上，革除了固體堿除水，改用自蒸餾除水。工藝操作簡單，反應(yīng)單一進(jìn)行，產(chǎn)品純度高，同時(shí)革除了嗎啉脫碘這一步，改用堿水溶液水解方法，這樣減少了有機(jī)溶劑的使用，更加環(huán)保，極大的降低了成本。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本實(shí)施例1方法是100克橙皮苷，加入200毫升二甲基甲酰胺，然后減壓蒸餾干，這樣除去了橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入500毫升吡啶，4克碘，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，減壓濃縮干，然后加入100毫升5％的氫氧化鈉水溶液，在30度下攪拌8個(gè)小時(shí)，過濾，用稀鹽酸調(diào)pH到4，過濾得到的固體，水洗滌到中性，干燥得到90克淡黃色固體粉末-地奧司明，產(chǎn)品熔點(diǎn)，碘殘余，溶劑殘余，相關(guān)雜質(zhì)及含量都達(dá)標(biāo)。
實(shí)施例2本實(shí)施例2方法是100克橙皮苷，加入100毫升二甲基甲酰胺，然后減壓蒸餾干，這樣除去了橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入800毫升吡啶，5克碘，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)，減壓濃縮干，然后加入200毫升2.5％的氫氧化鈉，在80度下攪拌2個(gè)小時(shí)，過濾，用稀鹽酸調(diào)pH到4.5，過濾得到的固體，水洗滌到中性，干燥得到93克淡黃色固體粉末-地奧司明，產(chǎn)品熔點(diǎn)，碘殘余，溶劑殘余，相關(guān)雜質(zhì)及含量都達(dá)標(biāo)。
實(shí)施例3本實(shí)施例3方法是100克橙皮苷，加入300毫升二甲基甲酰胺，然后減壓蒸餾干，這樣除去了橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入300毫升吡啶，4.5克碘，加熱回流反應(yīng)16小時(shí)，減壓濃縮干，然后加入100毫升5％的氫氧化鈉，在50度下攪拌6個(gè)小時(shí)，過濾，用稀鹽酸調(diào)pH到4.5，過濾得到的固體，水洗滌到中性，干燥得到85克淡黃色固體粉末-地奧司明，產(chǎn)品熔點(diǎn)，碘殘余，溶劑殘余，相關(guān)雜質(zhì)及含量都達(dá)標(biāo)。
實(shí)施例4本實(shí)施例4方法是100克橙皮苷，加入100毫升二甲基甲酰胺，然后減壓蒸餾干，這樣除去了橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入300毫升吡啶，4.5克碘，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，減壓濃縮干，然后加入100毫升5％的氫氧化鈉，在80度下攪拌1個(gè)小時(shí)，過濾，用稀鹽酸調(diào)pH到4.5，過濾得到的固體，水洗滌到中性，干燥得到89克淡黃色固體粉末-地奧司明，產(chǎn)品熔點(diǎn)，碘殘余，溶劑殘余，相關(guān)雜質(zhì)及含量都達(dá)標(biāo)。
實(shí)施例5本實(shí)施例5方法是100克橙皮苷，加入200毫升二甲基甲酰胺，然后減壓蒸餾干，這樣除去了橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入500毫升二甲基甲酰胺，4.5克碘，100度下反應(yīng)20小時(shí)，減壓濃縮干，然后加入100毫升5％的氫氧化鈉，在80度下攪拌1個(gè)小時(shí)，過濾，用稀鹽酸調(diào)pH到4.5，過濾得到的固體，水洗滌到中性，干燥得到91克淡黃色固體粉末-地奧司明，產(chǎn)品熔點(diǎn)，碘殘余，溶劑殘余，相關(guān)雜質(zhì)及含量都達(dá)標(biāo)。
實(shí)施例6本實(shí)施例6方法是100克橙皮苷，加入600毫升二甲基甲酰胺，然后減壓蒸餾出100毫升二甲基甲酰胺，這樣除去了橙皮苷中的結(jié)晶水，4.5克碘，加熱到120度下反應(yīng)12小時(shí)，減壓濃縮干，然后加入100毫升5％的氫氧化鈉，在80度下攪拌1個(gè)小時(shí)，過濾，用稀鹽酸調(diào)pH到4.5，過濾得到的固體，水洗滌到中性，干燥得到88克淡黃色固體粉末-地奧司明，產(chǎn)品熔點(diǎn)，碘殘余，溶劑殘余，相關(guān)雜質(zhì)及含量都達(dá)標(biāo)。
上述各實(shí)施例是對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于上述實(shí)施例。凡基于上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.地奧司明的生產(chǎn)方法，該方法是在橙皮苷中加入高沸點(diǎn)溶劑，減壓自蒸餾以帶去橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入重量為3-20倍橙皮苷重量的反應(yīng)溶媒，重量為0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之間反應(yīng)8-20個(gè)小時(shí)，減壓濃縮，再加入堿水溶液，在30-80℃之間水解1-8個(gè)小時(shí)，用稀酸調(diào)節(jié)pH值為酸性，過濾得到的固體產(chǎn)品，水洗滌到中性，干燥制得地奧司明。
2.如權(quán)利要求1所述的地奧司明的生產(chǎn)方法，其特征在于高沸點(diǎn)溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、嗎啉、派啶中的一種，反應(yīng)溶媒為吡啶或二甲基甲酰胺，堿水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀溶液中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種地奧司明的生產(chǎn)方法。該方法是在橙皮苷中加入高沸點(diǎn)溶劑，減壓自蒸餾以帶去橙皮苷中的結(jié)晶水，然后加入重量為3－20倍橙皮苷重量的反應(yīng)溶媒、重量為0.3－0.6倍橙皮苷重量的碘，在80－120℃之間反應(yīng)8－20個(gè)小時(shí)，減壓濃縮，再加入堿水溶液，在30－80℃之間水解1－8個(gè)小時(shí)，用稀酸調(diào)節(jié)pH值為酸性，過濾得到固體產(chǎn)品，水洗滌到中性，干燥制得地奧司明。本發(fā)明方法能極大降低成本，產(chǎn)品純度高，利于環(huán)保。
文檔編號(hào)C07H17/07GK101089009SQ20061002118
公開日2007年12月19日 申請日期2006年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者張光躍, 張強(qiáng) 申請人:四川協(xié)力制藥有限公司