本發(fā)明涉及一種重要新型化合物合成方法的工藝改進(jìn)，具體涉及一種(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

化合物(5)化學(xué)名為(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸，其結(jié)構(gòu)式如下：

化合物(5)作為多種抗癌化合物和抗菌化合物(如：肽脫甲酰基酶抑制劑)的重要中間體，在抗菌抗癌抗代謝病的化合物研究中扮演著重要的角色。例如在抗菌化合物的研究中，它是新型肽脫甲?；敢种苿┑闹匾崞?，在抗癌化合物中也是重要的中間體，也是組織蛋白酶抑制劑中的重要組成部分。已有專利(wo2005/34848a2,2005)對其合成進(jìn)行過報(bào)導(dǎo)，專利(wo2011/151434a1,2011)也公開了該化合物在工藝水平上的合成方法。報(bào)道的方法具有一定的合成優(yōu)勢，能夠?qū)崿F(xiàn)百克級的合成，但是也存在了一定的缺點(diǎn)，具體表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：(1)需要在超低溫下使用正丁基鋰反應(yīng)，增加了反應(yīng)成本，大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)具有一定的安全隱患；(2)最后一步分離純化需要使用強(qiáng)堿成鹽操作，帶來了副產(chǎn)物的生成，降低了產(chǎn)物的光學(xué)純度；(3)在最終化合物的獲取時(shí)需要使用柱層析純化，增加了工藝化生產(chǎn)的成本，且不利于工藝化操作。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種式(5)化合物(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，本發(fā)明通過調(diào)整手性輔基誘導(dǎo)、烷基化反應(yīng)和水解反應(yīng)的溫度以及使用的催化劑等，高收率地合成所述式(5)化合物，簡化了分離操作過程，原料可回收利用，節(jié)約了成本，易于批量生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成方法，包括以下步驟：

以3-環(huán)戊基丙酰氯為原料出發(fā)，經(jīng)過手性輔基誘導(dǎo)、烷基化和水解三步反應(yīng)，制備得到所述(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸，反應(yīng)過程如路線(i)所示：

路線(i)

具體包括以下步驟：

(1)原料式(1)3-環(huán)戊基丙酰氯與式(2)手性輔基(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮，在4-二甲氨基吡啶dmap和三乙胺tea的存在下，在有機(jī)溶劑中，發(fā)生酰化反應(yīng)進(jìn)行手性輔基誘導(dǎo)，得到式(3)(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙酰基)-2-惡唑烷酮。

(2)式(3)(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮在堿、溴代乙酸叔丁酯brch2cootbu的存在下，在有機(jī)溶劑中，發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到式(4)(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯。

(3)式(4)(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯在氫氧化鋰和過氧化氫h2o2的存在下，在有機(jī)溶劑中，發(fā)生水解反應(yīng)，制備得到所述式(5)(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸。

本發(fā)明步驟(1)中，所述3-環(huán)戊基丙酰氯、(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮、4-二甲氨基吡啶：三乙胺的摩爾比為：1.00-1.10：1.00：1.00-2.00：1.00-2.00；優(yōu)選地，為1.00-1.10：1.00：1.50-2.00：1.50-2.00；進(jìn)一步優(yōu)選地，為1.05：1.00：1.50：1.50。

本發(fā)明步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一種或多種；優(yōu)選地，為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。

本發(fā)明步驟(1)中，所述?；磻?yīng)的溫度為-20～20℃；優(yōu)選地，為0～5℃；進(jìn)一步優(yōu)選地，為0℃。

本發(fā)明步驟(1)中，所述?；磻?yīng)的時(shí)間為3-6小時(shí)；優(yōu)選地為，4小時(shí)。

本發(fā)明步驟(1)中，所述4-二甲氨基吡啶胺是一種超強(qiáng)親核?；呋瘎軌虼呋；磻?yīng)，提高收率、縮短反應(yīng)時(shí)間。

本發(fā)明步驟(1)中，所述三乙胺的作用為將式(2)手性輔基(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮的手性輔基中的氨基氫進(jìn)行質(zhì)子化，中和反應(yīng)后的鹽酸成鹽，利于反應(yīng)進(jìn)行。

本發(fā)明步驟(2)中，所述式(3)(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮、二(三甲基硅基)氨基鋰、溴代乙酸叔丁酯的摩爾比為：1.0：1.0-2.0：1.0-2.0；優(yōu)選地，為1.0：1.0-1.5：1.0-1.5；進(jìn)一步優(yōu)選地，為1.0：1.3：1.3。

本發(fā)明步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、無水四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲苯中的一種或多種；優(yōu)選地，為無水四氫呋喃。

本發(fā)明步驟(2)中，所述烷基化反應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行，所述低溫為-70℃～0℃；優(yōu)選地，為-20℃～-10℃。

本發(fā)明步驟(2)中，所述烷基化反應(yīng)的時(shí)間為12-20小時(shí)；優(yōu)選地，為16小時(shí)。

本發(fā)明步驟(2)中，所述堿的作用為將(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮中的羰基α位的碳上的氫質(zhì)子化，利于發(fā)生親核取代反應(yīng)；所述堿選自二(三甲基硅基)氨基鋰lihmds、二(三甲基硅基)氨基鈉nahmds、二(三甲基硅基)氨基鉀等中的一種或多種；優(yōu)選地，為二(三甲基硅基)氨基鋰。

本發(fā)明步驟(2)中，所述溴代乙酸叔丁酯是親核取代時(shí)的反應(yīng)底物。

本發(fā)明步驟(2)中，優(yōu)選地，所述烷基化反應(yīng)在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下進(jìn)行。

本發(fā)明步驟(3)中，所述式(4)(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯、氫氧化鋰、過氧化氫的摩爾比為：1.0：1.0-4.0：1.5-10.0；優(yōu)選地，為1.0：1.0-2.0：1.5-6.0；進(jìn)一步優(yōu)選地，為1：2：4。

本發(fā)明步驟(3)中，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、無水甲醇、無水乙醇；優(yōu)選地，為四氫呋喃。

本發(fā)明步驟(3)中，所述水解反應(yīng)的溫度為-10℃～10℃；優(yōu)選地，為0℃～5℃；進(jìn)一步優(yōu)選地，為0℃。

本發(fā)明步驟(3)中，所述水解反應(yīng)的時(shí)間為2.0-6.0小時(shí)；優(yōu)選地為4.0小時(shí)。

本發(fā)明步驟(3)中，所述氫氧化鋰的作用為水解手性輔基；所述氫氧化鋰為一水合氫氧化鋰。

本發(fā)明步驟(3)中，所述過氧化氫的作用為可以選擇性地水解手性輔基，而其他部位的酰胺鍵和酯鍵不受影響；所述過氧化氫的水溶液濃度為30％。

本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例方式中，所述方法包括：

(1)式(1)3-環(huán)戊基丙酰氯：式(2)(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮：4-二甲氨基吡啶：三乙胺的摩爾比為1.05：1.00：1.50：1.50，將(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮、4-二甲氨基吡啶與三乙胺溶于二氯甲烷中，冰水浴至0℃-5℃，向其中滴加3-環(huán)戊基丙酰氯，控制溫度不超過5℃，反應(yīng)4h后得到式(3)(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮。上述反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，濃縮后用正庚烷重結(jié)晶，可得到固體式(3)(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮。

(2)式(3)(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮：二(三甲基硅基)氨基鋰：溴代乙酸叔丁酯的摩爾比為1.00：1.30：1.30，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮溶于無水的四氫呋喃中，降溫至-20℃--15℃，用蠕動(dòng)泵滴加二(三甲基硅基)氨基鋰，控制溫度不超過-15℃，滴加完畢后，反應(yīng)1.5h，控制反應(yīng)溫度不超過0℃，再次降溫至-20℃-15℃，滴加溴乙酸叔丁酯，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，緩慢升至室溫，攪拌過夜(約16h)，降溫至0℃-5℃，用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，分出上層四氫呋喃層，減壓濃縮得到微黃色固體，重新溶解在乙酸乙酯中，加水洗滌，分液，干燥有機(jī)相濃縮后得到固體，用正庚烷進(jìn)行重結(jié)晶得到白色固體式(4)(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯。

(3)式(4)(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯：一水合氫氧化鋰：30％過氧化氫水溶液＝1.00：2.00：4.00倍摩爾量，將(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯溶解于四氫呋喃中，冰水浴降溫至0℃-5℃，滴加過氧化氫水溶液，滴加完畢后，繼續(xù)滴加氫氧化鋰水溶液，滴加完畢后，自然升至室溫反應(yīng)4.0h后，再次降溫至0℃-5℃，滴加10％的亞硫酸氫鈉，室溫?cái)嚢柽^夜，減壓濃縮除去四氫呋喃溶劑，剩余水相在冰水浴下攪拌2-3h，析出大量白色固體(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮，抽濾，濾餅用少量的水進(jìn)行洗滌后，進(jìn)行回收，濾液加入二氯甲烷溶液洗滌萃取后，分液，收集水相，再次降溫至0℃-10℃，用20％的亞硫酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph至4-5，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，濃縮有機(jī)相得微黃色油狀物式(5)(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸。

所述亞硫酸氫鈉的作用為中和反應(yīng)液中多余的堿，調(diào)節(jié)ph并且不會(huì)影響產(chǎn)物的手性。

本發(fā)明的反應(yīng)主要涉及到的反應(yīng)機(jī)理為手性輔基的誘導(dǎo)與手性輔基的脫除，如圖1所示：首先，3-環(huán)戊基丙酰氯和催化劑4-二甲氨基吡啶dmap結(jié)合后再與質(zhì)子化的手性輔基(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮發(fā)生作用，接著脫去dmap，形成(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮；形成的(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮在堿二(三甲基硅基)氨基鋰lihmds的作用下形成烯醇式中間體，與溴代乙酸叔丁酯brch2cootbu發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到化合物(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯；由于有過氧化氫的存在，過氧負(fù)離子進(jìn)攻羰基碳使其與輔基連接形成的酰胺鍵發(fā)生斷裂，脫去輔基形成最終目標(biāo)化合物(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸。

本發(fā)明還提出了一種(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的純化方法，即：(1)將上述方法制備的反應(yīng)液淬滅濃縮后，(2)用二氯甲烷萃取洗去手性輔基(手性輔基可以通過結(jié)晶回收)，(3)然后將水相用亞硫酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至弱酸性(4～5)，用乙酸乙酯萃取分液濃縮有機(jī)相，得到純化的(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸。

其中，步驟(1)淬滅過程具體包括：

0℃條件下慢慢向反應(yīng)液中滴加10％亞硫酸鈉溶液，攪拌大約16h。

其中，步驟(2)洗去手性輔基的過程具體包括：

將上述淬滅后的反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮后，加入二氯甲烷萃取分液三次，有機(jī)相重結(jié)晶后回收原料手性輔基。

其中，步驟(3)獲得(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的過程具體包括：

步驟(2)分液后的水相保留，用20％的亞硫酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至弱酸性(4～5)，加入乙酸乙酯萃取分液三次，保留有機(jī)相，減壓濃縮后，得到純化的(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸。

本發(fā)明提供的(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的純化方法，其優(yōu)點(diǎn)在于：(1)利用二氯甲烷萃取洗去手性輔基可以做到原料回收；(2)使用ph為4-5的亞硫酸氫鈉水溶液來調(diào)節(jié)ph，簡單高效的獲得了所需產(chǎn)物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，使用本發(fā)明提供的純化方法，不需要使用大量的有機(jī)溶劑洗去手性輔基，也避免了使用氫氧化鈉成鹽操作帶來的光學(xué)純度的降低；在調(diào)節(jié)ph方面，使用ph相近的無機(jī)鹽的水溶液，避免了使用強(qiáng)酸造成的副產(chǎn)物的生成，因而也避免了柱層析提純。因此，使用本發(fā)明的純化操作技術(shù)可以快速、高效，大規(guī)模的獲得高純度的(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：(1)本發(fā)明步驟(1)在0℃-5℃條件下進(jìn)行，提高了3-環(huán)戊甲基丙酰氯與手性輔基發(fā)生酰化反應(yīng)的溫度，避免了超低溫條件，節(jié)約了反應(yīng)所需要的成本，利于操作。(2)本發(fā)明步驟(1)中利用4-二甲氨基吡啶與三乙胺替代正丁基鋰反應(yīng)，避免了現(xiàn)有技術(shù)中大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)正丁基鋰所帶來的安全隱患。(3)本發(fā)明提高了步驟(2)烷基化反應(yīng)的溫度，較大程度提高了反應(yīng)的產(chǎn)率；(4)本發(fā)明步驟(3)中后處理操作可以回收大部分手性輔基，節(jié)約了生產(chǎn)成本。(5)本發(fā)明步驟(3)的純化過程不需要用到強(qiáng)堿，避免了手性中心可能發(fā)生的消旋問題；(6)本發(fā)明步驟(3)的純化過程不需要使用強(qiáng)酸操作，避免了強(qiáng)酸帶來的副產(chǎn)物的生成，因而避免了柱層析操作，簡化了提純的流程，同時(shí)提高了反應(yīng)的收率。(7)本發(fā)明具有較高的收率50％-65％，最高達(dá)65％，光學(xué)純度可以達(dá)到95％以上。

附圖說明

圖1為本發(fā)明方法的反應(yīng)機(jī)理圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的式(5)化合物的hplc檢測圖，從中可以看出該發(fā)明所得產(chǎn)物的ee值為96.66％。

具體實(shí)施方式

結(jié)合以下具體實(shí)施例和附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實(shí)施本發(fā)明的過程、條件、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。

實(shí)施例1

第一步：式(3)化合物(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮的合成

向3000ml三口反應(yīng)瓶中加入化合物(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮(2)(150.0g，0.85mol)，4-二甲氨基吡啶(155.1g，1.27mol)，三乙胺(128.60g，1.27mol)，二氯甲烷(1500ml)，冰水浴降溫至0～5℃，滴加化合物3-環(huán)戊基丙酰氯(1)(145.80g，0.89mol)，控制溫度低于10℃，滴加完畢，反應(yīng)繼續(xù)反應(yīng)4.0小時(shí)，tlc跟蹤反應(yīng)完畢(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，過濾除去產(chǎn)生的固體，濾液依次加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)，10％檸檬酸水溶液(2*500ml)，飽和食鹽水(500ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得粗品，加入正庚烷(300ml)打漿攪拌，過濾干燥固體得產(chǎn)品(s)-4-芐基-3-(3-環(huán)戊基丙?；?-2-惡唑烷酮(3)226.17g，產(chǎn)率88.61％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.29–7.23(m,2h),7.23–7.20(m,1h),7.16–7.12(m,2h),4.60(m,j＝10.6,6.9,3.2hz,1h),4.18–4.04(m,1h),3.23(dd,j＝13.4,3.2hz,1h),2.98–2.79(m,1h),2.70(m,j＝13.4,9.6hz,2h),1.83–1.55(m,7h),1.48–1.40(m,4h),1.12–1.01(m,2h)。

第二步：式(4)化合物(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯的合成

向3000ml三口瓶中加入第一步得到的化合物(3)(150.00g，0.50mol)，加入無水四氫呋喃(1500ml)，降溫至-20～-15℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用蠕動(dòng)泵滴加二(三甲基硅基)氨基鋰(1m，650ml)，溫度控制-20～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，控制溫度低于0℃，再次降溫至-20～-15℃，滴加溴乙酸叔丁酯(126.8g/thf50ml)，滴加完繼續(xù)攪拌反應(yīng)，緩慢升至室溫?cái)嚢柽^夜(大約16小時(shí))，tlc跟蹤原料反應(yīng)完畢(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，冰水浴降溫至0～5℃，滴加飽和的氯化銨水溶液(600ml),滴加完畢，分液分出上層四氫呋喃層，減壓濃縮得到微黃色的固體，加入乙酸乙酯1500ml溶解，然后加入水500ml洗滌，分液出上層有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到固體，加入正庚烷300ml打漿洗滌，抽濾烘干得到白色固體(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4)135.50g，產(chǎn)率65.50％，又將母液濃縮至100ml左右，又析出固體(r)-4-((s)-4-芐基-2-氧代惡唑烷-3-基)-3-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4)大約20.14g。產(chǎn)率9.74％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.25–7.17(m,5h),4.58(m,j＝6.2,3.6hz,1h),4.20–4.11(m,1h),4.11–4.05(m,2h),3.28(dd,j＝13.5,3.2hz,1h),2.77–2.61(m,2h),2.45(dd,j＝16.6,4.5hz,1h),1.75–1.66(m,3h),1.64–1.39(m,6h),1.36(s,9h),1.07–0.95(m,1h),0.83–0.72(m,1h).

第三步：式(5)化合物(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸的合成

向2000ml三口瓶中加入第二步得到的化合物(4)(50.00g)，加入四氫呋喃(800ml),加入水(200ml)，冰水浴降溫至0～5℃，開始滴加30％雙氧水(55ml)，大約15分鐘加完，繼續(xù)滴加氫氧化鋰的水溶液(10.11g/150ml水)，大約30分鐘加完，繼續(xù)冰水浴升溫至室溫反應(yīng)4.0小時(shí)，tlc跟蹤原料反應(yīng)完畢(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝3:1，高錳酸鉀顯色劑顯色)，再次降溫到0～10℃，滴加10％的亞硫酸鈉(250ml)，室溫?cái)嚢柽^夜(大約16小時(shí))，減壓濃縮除去溶劑四氫呋喃，剩余水相在冰水浴下攪拌2～3小時(shí)，析出大量白色固體(s)-4-芐基-2-惡唑烷酮(2)，抽濾除去白色固體，濾餅加入少量的水洗滌，濾液水相加入二氯甲烷(3*100ml)洗滌三次，分出水相，降溫至0～10℃，用20％的亞硫酸氫鈉水溶液(250ml)調(diào)節(jié)ph至4～5，加入乙酸乙酯(500ml)萃取產(chǎn)品，減壓濃縮除去溶劑得到微黃色油狀物(r)-4-(叔丁氧基)-2-(環(huán)戊基甲基)-4-氧代丁酸(5)28.80g，產(chǎn)率94.40％，ee％＝96.66％；結(jié)果如圖2所示。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.80–2.69(m,1h),2.54(dd,j＝16.4,9.3hz,1h),2.33(dd,j＝16.4,5.2hz,1h),1.77–1.49(m,4h),1.49–1.38(m,5h),1.36(s,9h),1.09–0.95(m,2h)。

實(shí)施例2

在保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境，實(shí)驗(yàn)操作基本相同的條件下，對實(shí)施例1第一步反應(yīng)中使用到的溶劑，反應(yīng)溫度，堿及催化劑進(jìn)行了一系列的篩選，其操作同實(shí)施例1中第一步的操作，所篩選的結(jié)果如下表1所示：

表1

實(shí)施例3

在保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境，實(shí)驗(yàn)操作基本相同的條件下，對實(shí)施例1第二步反應(yīng)中使用到的溶劑，反應(yīng)溫度，堿及催化劑進(jìn)行了一系列的篩選，其操作同實(shí)施例1中第二步的操作，其結(jié)果如下表2所示：

表2

實(shí)施例4

在保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境，實(shí)驗(yàn)操作基本相同的條件下，對實(shí)施例1第三步反應(yīng)中使用到的溶劑，反應(yīng)溫度，堿及催化劑進(jìn)行了一系列的篩選，其操作同實(shí)施例1中第三步的操作，其結(jié)果件如下表3所示：

表3

本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以上實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。