本發(fā)明涉及藥物有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法。

背景技術(shù)：
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普侖司特是由日本小野公司開發(fā)，僅選擇性抑制白三烯受體，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時對乙酰膽堿、5-羥色胺等也無拮抗作用，在臨床應(yīng)用上對特應(yīng)型哮喘和其他類型的支氣管哮喘均有良好的治療效果。

目前國內(nèi)外普遍采用的商業(yè)化生產(chǎn)普侖司特的方法主要有兩種：第一種方法是以3′-(4-(4-苯丁氧基)苯甲酸胺)-2′-羥基苯乙酮(PBHA)為原料，在極性溶劑中，強堿存在下與四氯唑甲酸乙酯發(fā)生酯酮縮合反應(yīng)，再在酸性條件下閉環(huán)生成普侖司特；第二種方法是以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽起始，縛酸劑存在下與對苯丁氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)，從而制得普侖司特。

第一種方法需要用大量且難回收套用的極性溶劑和大量的強堿，生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量廢液、廢渣和廢水，且由于物料一直處于強堿，強堿閉環(huán)條件下導(dǎo)致得到的普侖司特粗品含量很低，需要多次提純才能達(dá)到99.5％以上；第二種方法具有上述方法的同樣問題，由于AOTH中含有鹽酸，反應(yīng)過程中需要首先用縛酸劑中和鹽酸，使氨基游離出來，才能與酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷生產(chǎn)的氯化氫仍然需要縛酸劑及時去除才能使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，粗品純度僅80-85％，不僅需要多次提純，操作繁瑣，且成本很高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種操作簡單、三廢產(chǎn)生量少的制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種制備高純度哮喘藥普侖司特的新方法，以8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽為反應(yīng)原料，先與堿性物質(zhì)經(jīng)中和和成鹽反應(yīng)生成中間體，所得中間體在非極性溶劑中與對苯丁氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)，即制得普侖司特。

所述堿性物質(zhì)為無機堿或有機堿。

所述無機堿選自氫氧化鈉、氨水中的一種。

所述有機堿選自吡啶、三乙胺中的一種。

所述非極性溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種。

以三乙胺為例，反應(yīng)路線如下：

反應(yīng)原理：8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽與三乙胺反應(yīng)的目的，一方面是利用三乙胺中和反應(yīng)原料結(jié)構(gòu)中的氨基鹽酸鹽，將氨基游離出來；另一方面是通過三乙胺使反應(yīng)原料結(jié)構(gòu)中四氮唑轉(zhuǎn)化為三乙胺鹽。這樣所得中間體在與對苯丁氧基苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)時，反應(yīng)生成的氯化氨能及時與三乙胺中和生成三乙胺鹽酸鹽，以起到縛酸劑的作用。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明利用8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(AOTH)中四唑基的弱酸性，不同于其它發(fā)明中有機酸與氨基成鹽，用三乙胺與之成鹽，使氨基游離出來，在AOTH的三乙胺鹽與酰氯反應(yīng)制備普侖司特過程中，反應(yīng)生成的氯化氨及時與三乙胺中和生成三乙胺鹽酸鹽，分子內(nèi)的三乙胺起到縛酸劑的作用，整個過程簡單，潔凈，易于控制，使得到的粗品純度即達(dá)99％以上，且經(jīng)一次提純后即可達(dá)到99.9％以上。

具體實施方式：

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。

實施例1

將8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽80g溶于500ml二氯甲烷中，滴加65g三乙胺，滴完后回流反應(yīng)2h，回收二氯甲烷，剩余物于0℃下攪拌30min，抽濾，即得中間體8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單三乙胺鹽93g。

8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單三乙胺鹽67g、對苯丁氧基苯甲酰氯60g投入裝有700ml二氯甲烷的1000ml反應(yīng)瓶中，攪拌升溫回流6h后，回收二氯甲烷，向剩余物中加入5％堿水1200ml，攪拌，加少許活性炭脫色，冷凍析晶得到普侖司特鈉鹽，然后將所得普侖司特鈉鹽投入500ml乙醇中，加入500ml水，攪拌下用鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.8-7.2，復(fù)測不變后，過濾，純水洗滌數(shù)次，得到白色固體濕品，烘干得到99g產(chǎn)物，HPLC檢測純度為99.92％。

實施例2

將8-氨基-4-氧代-2-四唑-5-基-4H-1苯并吡喃鹽酸鹽80g溶于500ml二氯甲烷中，滴加50g吡啶，滴完后回流反應(yīng)2h，回收二氯甲烷，剩余物于0℃下攪拌30min，抽濾，即得中間體8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單吡啶鹽86g。

8-氨基-4-氧代-2-回唑-5-基-4H-1-苯并吡喃單吡啶鹽62g、對苯丁氧基苯甲酰氯60g投入裝有700ml二氯甲烷的1000ml反應(yīng)瓶中，攪拌升溫回流6h后，回收二氯甲烷，向剩余物中加入5％堿水1200ml，攪拌，加少許活性炭脫色，冷凍析晶得到普侖司特鈉鹽，然后將所得普侖司特鈉鹽投入500ml乙醇中，加入500ml水，攪拌下用鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.8-7.2，復(fù)測不變后，過濾，純水洗滌數(shù)次，得到白色固體濕品，烘干得到97g產(chǎn)物，HPLC檢測純度為99.93％。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。