本發(fā)明涉及一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法。

背景技術(shù)：

格隆溴銨是一種對(duì)胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥，對(duì)平滑肌的作用機(jī)制和其它鈣拮抗劑一樣，但對(duì)結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用。通過(guò)阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過(guò)度收縮而達(dá)到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動(dòng)能力。對(duì)心血管平滑肌細(xì)胞親和力極低，每天單劑口服1200mg，也不會(huì)引起血壓的變化。不會(huì)影響食管下部賁門(mén)括約肌的壓力，也不引起十二指腸反流，但對(duì)奧迪氏括約肌有松弛作用。體外研究表明，本品對(duì)氯化鋇、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、卡巴膽堿和電刺激引起的平滑肌收縮，有劑量依賴的抑制作用。在體內(nèi)的作用是通過(guò)鈣通道的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在胃腸道平滑肌的細(xì)胞膜上有兩種不同種類的鈣通道：(1)受體管理通道，是由特異性膜結(jié)合受體結(jié)構(gòu)上的變化所激活；(2)電壓管理通道，其開(kāi)放和關(guān)閉取決于膜電位。苯甲酰腈作為格隆溴銨藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入1.31—1.33mol氰胺(3)，1.1mol苯甲酰溴(2)，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲烷300ml,控制攪拌速度在130—160rpm,升高溶液溫度至240--245℃,反應(yīng)3—4h,在冷凝器中收集230--240℃的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml亞硫酸鈉溶液洗滌5—6次，鹽溶液洗滌2—3次，再加入到乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用脫水劑脫水，低壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙二胺溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無(wú)水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的低壓蒸餾所處壓力為1.7—1.8kPa。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種格隆溴銨藥物中間體苯甲酰腈的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入1.31mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲烷300ml,控制攪拌速度在130rpm,升高溶液溫度至240℃,反應(yīng)3h,在冷凝器中收集230--240℃的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸鈉溶液洗滌5次，硫酸鈉溶液洗滌2次，再加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用五氧化二磷脫水，1.7kPa低壓蒸餾，收集180℃的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈112.40g,收率78％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入1.32mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲烷300ml,控制攪拌速度在150rpm,升高溶液溫度至243℃,反應(yīng)3h,在冷凝器中收集230--240℃的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％亞硫酸鈉溶液洗滌5次，硝酸鉀溶液洗滌3次，再加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣脫水，1.75kPa低壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈118.16g,收率82％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入1.33mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亞錫，硝基甲烷300ml,控制攪拌速度在150rpm,升高溶液溫度至242℃,反應(yīng)4h,在冷凝器中收集235℃的餾分，冷后固化，將所得固體加入到500ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％亞硫酸鈉溶液洗滌6次，硫酸鈉溶液洗滌3次，再加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙二胺溶液中洗滌，分層，有機(jī)層用五氧化二磷脫水，1.8kPa低壓蒸餾，收集180--185℃的餾分，冷卻后固化，得無(wú)色結(jié)晶苯甲酰腈123.93g,收率86％。